Disponibilitatea preparatelor pentru tratamentul bronhopneumopatiei obstructive cronice în Republica Moldova

Introducere

Bronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC) este o maladie nontransmisibilă şi reprezintă o cauză majoră de morbiditate şi mortalitate la nivel mondial, cu un impact economic şi social considerabil. S-a estimat o prevalenţă globală a BPOC de circa 12% din populaţia generală, constituind a treia cauză de mortalitate în lume, fiind responsabilă de trei milioane de decese. Se consideră că incidenţa BPOC va creşte în următorii 40 de ani, cu decesul anual a circa 5,4 milioane de persoane până în 2060. Morbiditatea şi mortalitatea BPOC induc o povară economică semnificativă. Astfel, în Uniunea Europeană, costurile directe anuale totale ale BPOC sunt estimate la aproximativ 38,6 miliarde de euro. În Republica Moldova, în 2017 au fost înregistrate 138,9 cazuri la 10000 de persoane (populaţie adultă)^{(1,3,11,14,25)}.

Iniţiativa globală pentru boala pulmonară obstructivă cronică (GOLD), în raportul anual din 2023, a definit BPOC ca „afecţiune pulmonară eterogenă caracterizată prin simptome respiratorii cronice (dispnee, tuse, expectoraţie, exacerbări) datorate unor anomalii ale căilor respiratorii (bronşită, bronşiolită) şi/sau alveole (emfizem), care cauzează obstrucţia persistentă, adesea progresivă, a fluxului de aer”^(1,14).

Bronhopneumopatia obstructivă cronică este considerată o boală poligenică. S-a raportat că prevalenţa BPOC tinde să crească în continuare din cauza îmbătrânirii populaţiei şi a expunerii continue la factorii de risc, precum fumul de tutun, praful şi noxele chimice profesionale, combustibilul din biomasă şi poluarea mediului. La pacienţii cu BPOC se înregistrează multiple comorbidităţi pulmonare şi sistemice (astm, bronşectazie, insuficienţă cardiacă, boli cardiovasculare, insuficienţă musculoscheletală, apnee în somn, malnutriţie, fragilitate), acestea fiind cauze de deces. Creşterea morbidităţii şi mortalităţii asociate cu BPOC a fost determinată în special de intensificarea fumatului. Totuşi, la nivel global se consideră că circa 20-40% dintre pacienţii cu BPOC nu sunt fumători. În ultimii ani, se acordă atenţie anomaliilor genetice care pot predispune la BPOC, inclusiv deficitul alfa-1-antitripsinei (incidenţă de 0,12%). Actualmente s-au raportat circa 100 de polimorfisme mononucleotidice asociate cu un risc crescut de BPOC. Cercetările recente au arătat că una din cauzele BPOC se consideră a fi dezvoltarea anormală a plămânilor înainte şi după naştere, determinată de fumatul matern, de prematuritate, de greutatea mică la naştere, de infecţiile repetate în copilărie şi/sau de alimentaţia deficitară. S-a constatat că dezvoltarea anormală a plămânilor contribuie la instalarea precoce a BPOC la persoanele tinere, determinând o incidenţă mai timpurie a comorbidităţilor şi deces prematur^(1,14).

Tratamentul medicamentos al BPOC este necesar să fie individualizat şi efectuat în funcţie de gradul de manifestare a simptomelor, de riscul exacerbărilor, de prezenţa maladiilor concomitente, de disponibilitatea medicamentelor, de efectele adverse şi costul lor, precum şi de răspunsul pacientului, preferinţa şi capacitatea de a utiliza dispozitivele pentru administrarea medicamentelor. În conformitate cu conceptul GOLD 2023, pentru a ghida tratamentul medicamentos iniţial al BPOC, sunt esenţiale bronhodilatatoarele şi preparatele cu acţiune antiinflamatoare şi antialergică. Bronhodilatatoarele sunt reprezentate de beta-2-adrenomimetice (BAM), M-colinoblocante (MCB) şi metilxantine. Beta-2-adrenomimeticele includ preparatele cu acţiune scurtă (SABA – salbutamol, fenoterol, terbutalină), lungă (LABA – formoterol, salmeterol, clenbuterol) şi ultralungă (ULABA – indacaterol, olodaterol, vilanterol). MCB sunt reprezentate de antagoniştii muscarinici de durată scurtă (SAMA – ipratropiu, oxitropiu), lungă (LAMA – aclidiniu) şi ultralungă (ULAMA – umeclidiniu, tiotropium, glicopironiu), iar metilxantinele sunt reprezentate de preparatele neselective (aminofilină, teofilină) şi selective (roflimulast). Preparatele cu acţiune antiinflamatoare şi antialergică sunt reprezentate de glucocorticoizii sistemici (GCS-prednisolon, metilprednisolon, dexametazonă) şi inhalatori (GCI-budesonidă, beclometazonă, fluticazonă) şi blocantele receptorilor leucotrienici (antileucotriene-montelucast)^(1,14).

Scopul studiului

Revizuirea preparatelor pentru tratamentul şi controlul bronhopneumopatiei obstructive cronice disponibile pentru medicii practicieni din Republica Moldova.

Materiale şi metodă

În baza revizuirii Nomenclatorului de Stat al Medicamentelor, s-a determinat disponibilitatea gamei necesare de preparate pentru tratamentul şi controlul bronhopneumopatiei obstructive cronice şi formele medicamentoase înregistrate.

Rezultate şi discuţie

În prezent, reducerea sau prevenirea exacerbărilor reprezintă principalul obiectiv clinic urmărit în evaluarea eficacităţii medicamentelor cu efecte bronhodilatatoare şi antiinflamatoare. Analiza Nomenclatorului de Stat al Medicamentelor (actualizat la 29.12.2023) a arătat că în prezent sunt înregistrate 21 de monopreparate şi şase combinaţii (tabelul 1).

Concomitent, am constatat că sunt înregistrate patru grupe de bronhodilatatoare (alfa, beta-adrenomimetice, beta-2-adrenomimetice, metilxantine, M-colinoblocante) şi trei grupe de preparate cu acţiune antiinflamatoare, antialergică şi bronhodilatatoare (glucocorticoizii sistemici şi inhalatori, inhibitorii degranulării mastocitelor, antileucotrienele).

Beta-2-adrenomimeticele sunt reprezentate de preparate cu durată scurtă de acţiune (salbutamol, fenoterol) şi durată medie (formoterol, salmeterol, clenbuterol). Astfel, medicii practicieni dispun de preparate de scurtă durată (4-6 ore) şi cu latenţă de acţiune mică (2-10 minute), necesare pentru tratarea acceselor de bronhospasm, precum şi beta-2-adrenomimetice cu durată medie (10-12 ore), destinate tratamentului sistematic al maladiilor bronhoobstructive şi pentru controlul exacerbărilor.

Medicii practicieni au la dispoziţie şi MCB neselective (atropină) şi selective (ipratropiu, aclidiniu). M-colinoblocantele neselective sunt destinate preponderent utilizării în cazul exacerbărilor în staţionar, iar cele selective, pentru tratamentul de fond al BPOC.

Metilxantinele, ca bronhodilatatoare cu efecte antiinflamatoare, sunt reprezentate în sistemul de sănătate prin aminofilină, diprofilină şi doxofilină, un derivat xantinic cu mecanisme diferite de acţiune, comparativ cu al metilxantinelor clasice. Prezenţa metilxantinelor pe piaţa farmaceutică este explicabilă prin accesibilitate, costul mic şi comoditate prin administrarea internă, dar prezintă dezavantaje din punctul de vedere al diapazonului terapeutic mic şi inofensivităţii (reacţii adverse frecvente, chiar la concentraţii terapeutice). Concomitent, aminofilina, pentru administrarea intravenoasă, este un medicament folosit pe scară largă în stările de urgenţă, inclusiv în staţionar şi de către echipele de urgenţă medicală.

Glucocorticoizii sistemici (hidrocortizon, prednisolon, metilprednisolon, dexamtazonă) sunt extrem de necesari pentru tratamentul stărilor de urgenţă, inclusiv majore. În acelaşi timp, pe piaţa farmaceutică sunt prezenţi şi glucocorticoizii inhalatori (fluticazonă, budesonidă), necesari şi utili în controlul maladiilor pulmonare obstructive, cu efecte terapeutice la nivelul plămânilor, dar lipsiţi de efectele adverse caracteristice glucocorticoizilor sistemici, îndeosebi la utilizarea de lungă durată.

Inhibitorii degranulării mastocitelor (cromoglicat disodic, ketotifen), considerate ca preparate de rezervă în tratamentul maladiilor bronhoobstructive cronice, precum şi ca medicamente destinate profilaxiei acceselor de bronhospasm şi tratamentului de fond, deschid noi posibilităţi pentru medicii specialişti de a selecta pacienţii responsivi la acest grup de antiastmatice. Este necesar de menţionat că cromoglicatul disodic, deşi este prezent sub formă inhalatoare, nu este destinat suprimării acceselor de bronhospasm.

Pe piaţa farmaceutică este prezent şi blocantul receptorilor leucotrienici montelucast şi asocierea lui cu levocetirizină (H1-antihistaminic), care se bucură de popularitate în rândul medicilor. Totuşi, este necesar de reţinut că această grupă de medicamente este considerată de rezervă în cazurile cu rezistenţă sau contraindicaţii la BAM, GCI şi MCB sau asocierile acestora.

Am constatat, de asemenea, că medicii practicieni dispun şi de şase combinaţii de preparate, trei asocieri BAM + MCB (salbutamol + ipratropiu; formoterol + aclidiniu; fenoterol + ipratropiu), două de BAM + GCI (salmeterol + fluticazonă, formoterol + budesonidă) şi una de antileucotriene + H1-antihistaminice (montelucast + levocetirizină).

Un alt aspect la analiza preparatelor înregistrate a constituit forma farmaceutică disponibilă. Astfel, s-a constatat că la moment erau înregistrate trei forme (soluţie şi suspensie) pentru nebulizator, cinci de pulbere şi opt suspensii presurizate dozate pentru inhalaţie (tabelul 2).

Pentru cazurile de urgenţă au fost înregistrate adrenalina, atropina şi aminofilina ca soluţii în fiole. Preparatele diprofilină, doxofilină, montelucast şi asocierea montelucast + levocetirizină sunt disponibile în formă de comprimate filmate sau masticabile, destinate administrării orale la persoanele care nu pot folosi inhalatoarele.

Pentru tratamentul şi controlul BPOC, pe piaţa farmaceutică sunt prezente trei tipuri de dispozitive inhalatoare: nebulizatoarele, inhalatoarele presurizate cu doză măsurată şi inhalatoarele cu pulbere uscată. Inhalatoarele presurizate, prin energia propulsorului comprimat, generează aerosoli într-o doză măsurată precisă, fie direct (pentru majoritatea pacienţilor), fie prin intermediul camerelor suplimentare (pentru persoanele care nu pot sincroniza eliberarea dozei, inspiraţia şi reţinerea respiraţiei). Inhalatoarele cu pulbere uscată pot conţine pulberea în dispozitivul propriu-zis sau pot utiliza pulberea în capsule care se implantează în inhalator. Utilizarea unuia sau altui dispozitiv inhalator va depinde de particularităţile pacientului. Astfel, la persoanele care nu pot genera un flux inspirator suficient, se poate recomanda un inhalator presurizat cu cameră suplimentară. Pentru a asigura eficienţa tratamentului, este important a se respecta tehnologia inhalaţiei, care prevede: o expiraţie profundă pentru eliminarea gazelor din plămâni; o inspiraţie profundă şi continuă (în cazul dispozitivelor presurizate); o reţinere a respiraţiei pentru câteva secunde (depunerea corectă a preparatului în plămâni). Tehnica de inhalare trebuie exersată iniţial şi verificată periodic de medicul curant sau de asistenta instruită în acest aspect⁽¹⁾.

Un interes aparte îl prezintă forma de livrare a acestor preparate, administrarea inhalatoare fiind mult mai avantajoasă privind debutul acţiunii. În ultimii ani s-a urmărit o evoluţie substanţială a dispozitivelor de medicamente inhalate, precum şi a tehnologiei aerosolilor farmaceutici. Actualmente, există numeroase inovaţii tehnice în curs de dezvoltare, iar îmbunătăţirea dispozitivelor inhalatoare şi a formulărilor medicamentoase dezvoltă o abordare mai personalizată a terapiei inhalatoare. Utilizarea nanotehnologiilor, care încorporează lipozomi, niozomi, nanoparticule, nanoemulsii, nanosuspensii şi exozomi în inhalatoare, tinde să inducă efecte ţintite. Aceasta permite ca doza maximă a medicamentului să ajungă la plămâni cu solubilitate şi distribuţie îmbunătăţite, prevenind primul pasaj al metabolismului hepatic, cu îmbunătăţirea complianţei pacientului şi reducerea efectelor adverse ale medicamentului. Cu toate acestea, o parte din medicament poate fi încă depistată în circulaţia sistemică, deoarece se absoarbe din tubul digestiv. Acest lucru poate genera apariţia efectelor secundare ale medicamentelor inhalatoare, îndeosebi la pacienţii cu BPOC şi comorbidităţi^(6,11,15).

Conform raportului GOLD din 2023 cu privire la „Strategia globală pentru prevenirea, diagnosticul şi managementul BPOC”, s-au putut selecta medicamentele din cadrul fiecărei clase de compuşi indicate în remedierea şi gestionarea exacerbărilor BPOC.

Urmărind acest scop, s-au luat în calcul disponibilitatea, costul şi răspunsul clinic la preparate în raport cu toleranţa şi efectele adverse. Fiecare regim de tratament trebuie individualizat, deoarece relaţia dintre severitatea simptomelor, obstrucţia fluxului de aer şi severitatea exacerbărilor poate varia de la un pacient la altul. Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) a definit un set minim de intervenţii pentru gestionarea BPOC stabile în asistenţa primară. Simptomele uşoare ale BPOC pot fi gestionate cu un BAM de scurtă durată (SABA) inhalat fie la nevoie, fie pentru ameliorarea dificultăţii respiratorii la efort. În caz de inhalaţii săptămânale frecvente, se recurge la un BAM LABA sau la adăugarea unui MCB LAMA. Asocierea acestor bronhodilatatoare într-o combinaţie duală ajută la îmbunătăţirea funcţiei pulmonare, capacităţii la efort şi la reducerea dispneei, fiind mult mai eficiente decât bronhodilatatoarele LABA sau LAMA în monoterapie, reducând mult mai pronunţat exacerbările. În gestionarea BPOC stabile, s-a recomandat terapia combinată LABA cu GCI^(1,14).

Bronhodilatatoarele din grupul BAM sunt considerate medicamente de elecţie în tratamentul BPOC. Beta-adrenomimeticele interacţionează preferenţial cu β2-receptorii la nivelul musculaturii netede a căilor respiratorii, cu activarea adenilatciclazei şi formarea de AMPc cu bronhodilataţie. În funcţie de durata terapeutică de acţiune, BAM sunt clasificate ca fiind cu acţiune scurtă (SABA), cu acţiune lungă (LABA) şi ultralungă (ULABA). Beta-agoniştii ULABA prezintă un interes deosebit datorită modelelor de dozare mai convenabile, apariţiei unui număr tot mai mare de medicamente nebulizate şi capacităţii de a utiliza aceşti agenţi în terapia medicamentoasă combinată. Mai mult decât atât, se permite utilizarea în fiecare zi a acestor agenţi pentru orice pacient cu simptome zilnice active de BPOC şi/sau antecedente de exacerbări acute ale BPOC. Un obiectiv strategic constă în dezvoltarea terapiilor specifice fenotipurilor clinice ale BPOC prin utilizarea ULABA în combinaţie cu alte tipuri de medicamente cu tropism respirator, inclusiv MCB şi GCI^{(5,8,9,18,26,27)}.

Bronhodilatatoarele sunt medicamente capabile să crească volumul expirat forţat într-o secundă (VEMS) şi/sau să modifice variabilele spirometrice. În acest sens, BAM LABA, formoterolul şi salmeterolul îmbunătăţesc semnificativ VEMS şi volumele pulmonare, ameliorează dispneea, îmbunătăţesc starea de sănătate, reduc rata exacerbărilor şi numărul de spitalizări, dar nu au niciun efect asupra mortalităţii sau a ratei de declin a funcţiei pulmonare. Indacaterolul, un BAM ULABA, ameliorează dificultăţile de respiraţie, starea de sănătate şi rata de exacerbare, iar ca reacţie adversă, la unii pacienţi apare tusea imediat după inhalare. Oladaterolul şi vilanterolul, alte BAM ULABA, îmbunătăţesc simptomele şi funcţia pulmonară. Astfel, BAM sunt avantajoase deoarece că nu s-a determinat nici o asociere între utilizarea acestora şi pierderea funcţiei pulmonare sau mortalitatea crescută în BPOC^(1,14).

Beta-adrenomimeticele ULABA sunt considerate medicamente zilnice cu acţiune prelungită utile în cazul pacienţilor simptomatici şi/sau al celor predispuşi la exacerbările BPOC, fără distingerea proprietăţilor ULABA de LABA. De aceea, asocierea BAM cu acţiune prelungită (LABA şi ULABA) poate fi efectuată fie cu MCB, fie cu GCI în dispozitive cu combinaţie dublă sau cu MCB şi GCI în combinaţie triplă. Utilizarea fie a LABA, fie a ULABA nu ar trebui să împiedice utilizarea BAN SABA pentru controlul simptomatic. Terapia LABA (formoterol, salmeterol) şi ULABA (indacaterol) în BPOC îmbunătăţeşte parametrii calităţii vieţii şi reduce spitalizările, dar fără efecte asupra exacerbărilor şi mortalităţii⁽⁵⁾.

Asocierea dintre BAM şi MCB cu acţiune lungă (LABA, LAMA) sau ultralungă (ULABA, ULAMA) în concentraţii reduse şi izoeficiente a fost asociată cu o relaxare mai amplă a musculaturii netede bronşice, în comparaţie cu monoterapia, determinate de efectele sinergice. Au fost sugerate mai multe mecanisme, precum: stimularea canalelor de K cu diminuarea concentraţiei Ca şi hiperpolarizarea membrane celulare care determină inhibarea eliberării acetilcolinei; blocarea M1-receptorilor ganglionari; potenţarea relaxării musculaturii bronşice prin blocarea receptorilor M3; inhibarea eliberării acetilcolinei din celulele epiteliale bronşice ale căilor respiratorii inferioare⁽²⁰⁾.

S-a raportat iniţial că asocierea dintre BAM LABA şi GCI determină răspunsuri independente şi produce efecte clinice aditive, iar actualmente s-au sugerat interacţiuni de potenţare a efectelor farmacologice. Combinaţiile LABA + GCI asigură proprietăţi bronhodilatatoare şi antiinflamatoare concomitente la nivelul căilor respiratorii de calibru mic sau mediu, îndeosebi la cele hiperresponsive. S-a demonstrat un sinergism referitor la inhibarea expresiei factorului nuclear-kB şi TNF, precum şi expresia unor gene transactivate de glucocorticoizi. Asocierile dintre LABA şi GCI prezintă unele particularităţi. Astfel, formoterolul, spre deosebire de salmeterol, este un BAM cu un debut rapid al acţiunii, care determină prioritatea utilizării atât în caz de necesitate urgentă, cât şi pentru tratamentul de întreţinere, capabil să inverseze insensibilitatea la glucocorticoizi cauzată de stresul oxidativ, care poate creşte sensibilitatea la glucocorticoizi fără activarea receptorului⁽²⁰⁾.

Suplimentarea LAMA la un GCI a determinat atenuarea inflamaţiei şi remodelării căilor respiratorii, relaxarea musculaturii netede bronşice şi la nivelul căilor respiratorii inferioare, acţiune sinergică în căile respiratorii sensibilizate şi inhibarea eliberării acetilcolinei indusă de IgE prin M3-receptori. Terapia triplă cu LABA/LAMA/GCI normalizează funcţia pulmonară şi reduce exacerbările, în comparaţie cu fluxul de aer şi antecedente de exacerbări care au urmat tripla terapie inhalabilă; totodată, se observă o tendinţă nesemnificativă de reducere a mortalităţii, în comparaţie cu tratamentul fără CSI^(14,20).

În patofiziologia BPOC este implicată atât inflamaţia sistemică, dar şi cea locală, iar utilizarea GCS şi a GCI a fost considerată critică pentru tratamentul BPOC. Glucocorticoizii sistemici şi inhalatori au un rol aparte în tratamentul BPOC severe, atunci când starea de sănătate este stabilă şi în timpul exacerbărilor acute. Odată cu utilizarea glucocorticoizilor, se observă diminuarea citokinelor inflamatorii, a proteinei C reactive şi a celulelor inflamatoare, fapt ce sugerează o strategie benefică în terapia BPOC⁽¹³⁾.

Beneficii crescute de supravieţuire se înregistrează atunci când GCI sunt asociaţi cu LABA. Astfel, activitatea combinaţiei LABA/GCI se manifestă prin îmbunătăţirea tabloului simptomatic, reducerea riscului exacerbărilor grave, îmbunătăţirea funcţiei pulmonare şi a stării generale de sănătate. La administrarea separată sau în combinaţie cu LABA, vor fi indicaţi pentru pacienţii cu BPOC, în special la cei cu boală moderată până la severă^(13,14,16).

Asocierea LABA/GCI cu LAMA la pacienţii cu BPOC moderată până la severă demonstrează o reducere a exacerbărilor, dar fără a atinge o semnificaţie clinică promiţătoare. Există multe dezbateri despre rolul GCI în raport cu bronhodilatatoarele inhalatorii LAMA şi LABA, care, în combinaţie, reprezintă principalul tratament în BPOC. Beneficiul clinic major rămâne reducerea cu circa 25% a exacerbărilor frecvente sau severe, fără beneficii semnificative în ceea ce priveşte funcţia pulmonară sau mortalitatea. Regimurile de tratament care conţin GCI sunt asociate cu un risc mai mare de pneumonie, comparativ cu terapia bronhodilatatoare simplă sau duală cu acţiune prelungită, precum şi cu un risc mai mare de candidoză orofaringiană, infecţii micobacteriene şi infecţii ale tractului respirator superior. Există dovezi care sugerează că utilizarea pe termen lung a GCI este asociată cu efecte adverse sistemice, precum ar fi reducerea densităţii minerale osoase (osteopenie), osteoporoză, fracturi, diabet zaharat, atrofia pielii şi echimoze sau reacţii adverse oculare, cu dezvoltarea cataractei şi glaucomului^{(2,17,21,24,27)}.

Beneficiile LAMA/LABA au dus la înregistrarea unei rate anuale reduse a exacerbărilor moderate sau severe şi la o incidenţă mai mică a pneumoniei faţă de LABA/GCI. Aşadar, superioritatea LAMA/LABA asupra LABA/GCI se evidenţiază prin adăugarea LAMA şi retragerea CSI în scopul îmbunătăţirii fiziopatologiei provocate de BPOC. Odată cu aprobarea terapiei triple inhalatoare, s-au raportat beneficiile utilizării LAMA/LABA/CSI faţă de LAMA/LABA la pacienţii cu BPOC în ceea ce priveşte reducerea exacerbărilor şi a mortalităţii, deşi cu o mai mare incidenţă a riscului de pneumonie. Iniţierea sau schimbarea combinaţiei LAMA/LABA/GCI cu LAMA/LABA în terapia de întreţinere a BPOC, conduce la o proporţie mai mică de pacienţi care se confruntă cu exacerbarea bolii, comparativ cu tripla terapie^(2,17,24,30).

Metilxantinele (aminofilină, teofilină), cunoscute şi ca inhibitori neselectivi ai fosfodiesterazei (PDE), constituie un grup de bronhodilatatoare cu acţiune antiinflamatorie care ameliorează funcţia musculaturii expiratorii, în primul rând a diafragmei. Un interes deosebit îl prezintă PDE4, o enzimă localizată predominant în celulele implicate în inflamaţie. Izoformele PDE4 sunt reglatori esenţiali ai semnalizării AMPc, datorită modelelor lor distincte de distribuţie intracelulară, reglării activităţii dinamice şi reglării izoformei specifice. Studiul în acest domeniu a determinat obţinerea de inhibitori selectivi ai PDE 4 (roflumilast, cilomilast) sau supraselectivi pentru administrarea internă (oglemilast, tetomilast) şi inhalatoare (ibudilast, tanimilast, tofimilast), precum şi inhibitori duali (PDE3/PDE4-ensifentrină)^{(4,7,10,19,22)}.

S-a stipulat că mecanismele de acţiune ale metilxantinelor se reduc la: inhibarea fosfodiesterazei (neselectivă); antagonismul cu receptorii adenozinici (A1, A2A, A2B-receptori); inhibarea factorului nuclear-κB (reduce translocarea nucleară); inhibarea fosfoinozitid-3-kinazei-delta (PIK3-δ); creşterea secreţiei interleukinei-10 (citochină antiinflamatoare); creşterea apoptozei celulelor inflamatorii; creşterea activităţii histon-deacetilazei (creşte eficacitatea glucocorticoizilor). Inhibitorii PDE4 blochează degradarea AMPc, cu creşterea ulterioară a nivelului intracelular, care determină un spectru larg de efecte antiinflamatorii în aproape toate celulele sistemului imunitar. În acest sens, inhibitorii PDE4 sunt probabil cei mai studiaţi, deoarece PDE este predominant exprimată în celulele T, eozinofile, neutrofile, monocite şi macrofage şi, prin urmare, inhibarea sa poate avea efecte inhibitoare atât asupra celulelor inflamatorii, cât şi asupra celulelor imune. Metilxantinele, la concentraţii terapeutice, blochează receptorii adenozinici A1 şi A2, şi mai puţin A3, care stau la baza efectelor bronhodilatatoare. Adenozina are un efect redus asupra muşchiului neted normal al căilor respiratorii umane in vitro, dar reduce lumenul la pacienţii astmatici prin eliberarea de histamină şi leucotriene din mastocite (posibil, prin receptorii A3 la animale sau A2B la om). Asocierea teofilinei cu salmeterol ameliorează VEMS şi dispneea, mai mult decât salmeterolul monoterapie. Adăugarea dozelor mici de teofilină la CSI nu a redus semnificativ riscul crescut de exacerbare la pacienţii cu BPOC. Antagonismul cu adenozina se consideră a fi responsabil de unele dintre efectele secundare ale metilxantinelor, precum stimularea sistemului nervos central, aritmiile cardiace (ambele prin blocarea receptorilor A1), hipersecreţia gastrică, refluxul gastroesofagian şi diureza. Dezavantajul metilxantinelor se datorează arsenalului terapeutic mic şi sporirii toxicităţii odată cu creşterea dozei, care face ca beneficiul să fie obţinut la concentraţii terapeutice superioare^{(4,7,12,14,19,23)}.

Doxofilina este o metilxantină de generaţie mai nouă, al cărei efect farmacologic este diferit de al teofilinei, deoarece nu are efect semnificativ asupra izoformelor de PDE cunoscute (selectiv PDE2A1). Nu manifestă efect antagonist semnificativ faţă de receptorii adenozinici şi nici acţiune directă asupra histon­dea­cetilazei. În schimb, interacţionează cu receptorii beta-2-adrenergici, cu relaxarea musculaturii netede vasculare şi bronşice, şi inhibă răspunsul inflamator, cu reglarea migrării leucocitelor, de unde reiese activitatea bronhodilatatoare şi antiinflamatoare. Asocierea doxofilinei cu glucocorticoizi creşte sensibilitatea şi reduce rezistenţa faţă de acest grup de medicamente. Când este utilizată ca medicament adjuvant, prezintă efect terapeutic favorabil la pacienţii cu BPOC, atât în varianta clinică neutrofilică, dar şi în cea eozinofilică. Doxofilina este capabilă să diminueze exacerbările severe, cu o reducere consistentă a numărului lor după trei luni de utilizare în ca­zul sub­ti­pu­rilor neutrofilice şi după şase luni de uti­li­za­re în cazul subtipurilor eozinofilice. Doxofilina nu afectează influxul de calciu şi nu antagonizează acţiunile blocanţilor canalelor de calciu, ceea ce ar putea explica reducerea reacţiilor adverse cardiace asociate medicamentului. Astfel, incidenţa manifestărilor secundare la utilizarea acesteia este scăzută, fapt care determină selectarea sigură în tratamentul BPOC^(19,31).

Roflumilastul, conform GOLD, este singurul medicament din clasa respectivă care se administrează pe cale orală în caz de obstrucţie bronşică. Preparatul, un inhibitor selectiv cu acţiune prelungită asupra PDE4, este indicat la pacienţii cu fenotip de bronşită cronică şi cu VEMS mai mic de 50% din valoarea estimată. Suplimentarea de roflumilast s-a recomandat doar pacienţilor la care afecţiunea continuă să se agraveze în pofida terapiei triple cu LABA/LAMA/GCI, îndeosebi la bolnavii cu bronşită cronică şi VEMS <50%. Deşi acest preparat ameliorează funcţia pulmonară şi reduce frecvenţa exacerbărilor în BPOC, în special la pacienţii cu bronşită cronică, totuşi nu este utilizat pe scară largă, din cauza unei ferestre terapeutice înguste. Administrarea internă de roflumilast la dozele terapeutice determină o serie de reacţii adverse la nivelul tractului gastrointestinal (diaree, greaţă, inapetenţă, pierdere în greutate), precum şi simptome la nivelul sistemului nervos central, fapt care determină întreruperea tratamentului. Astfel, dezvoltarea inhibitorilor PDE4 inhalatori urmăreşte minimizarea evenimentelor adverse legate de inhibarea sistemică a PDE4 şi, prin urmare, îmbunătăţirea toleranţei la această clasă de medicamente^(7,12).

Studiile farmacoepidemiologice efectuate în Re­pu­blica Moldova au demonstrat că, în condiţii de am­bu­la­toriu, medicii pneumologi şi internişti au folosit pentru tratamentul BPOC bronhodilatatoarele (beta-2-adrenomimetice, M-colinoblocante, metilxantine), preparatele cu acţiune antiinflamatorie, antialergică şi bronhodilatatoare (glucocorticoizii sistemici şi inhalatori, inhibitorii degranulării mastocitelor, blocantele receptorilor leucotrienici) şi medicamentele combinate (beta-2-adrenomimetice + M-colinoblocante, beta-2-adrenomimetice + glucocorticoizi inhalatori). Aceste date sugerează că medicii au urmat recomandările naţionale şi internaţionale şi le-au prescris pacienţilor un tratament raţional, folosind gama de preparate disponibile pe piaţa farmaceutică⁽³²⁾.

Concluzii

În conformitate cu recomandările ghidului GOLD 2023, bronhodilatatoarele (beta-2-adrenomiemtice, M-colinoblocante, inhibitorii fosfodiesterazei), preparatele cu acţiune antiinflamatorie şi bronhodilatatoare (glucocorticoizi, blocante ale receptorilor leucotrienelor) şi preparatele combinate (beta-2-adrenomimetice + M-colinoblocante, beta-2-adrenomiemtice + glucocorticoizii inhalatori, antileucotriene + H1-antihistaminice) sunt considerate medicamente esenţiale pentru controlul şi tratamentul bronhopneumopatiei obstructive cronice. În Republica Moldova sunt înregistrate şi disponibile beta-2-adrenomimetice, M-colinoblocante, glucocorticoizi sistemici şi inhalatori, metilxantine, antileucotriene, inhibitorii degranulării mastocitelor şi preparatele esenţiale (salbutamol, fenoterol, ipratropiu, aclidiniu, dexametazonă, aminofilină, doxofilină, cromoglicatul disodic, ketotifen, montelucast, fenoterol + pratropiu, salbutamol + ipratropiu, formoterol + aclidiniu, salmeterol + fluticazonă, formoterol + budesonidă, montelucast + levocetirizină) pentru suprimarea acceselor de bronhospasm, tratamentul exacerbărilor şi de fond al bronhopneumopatiei obstructive cronice. Medicii pneumologi şi medicii de familie dispun de o gamă suficientă de preparate, inclusiv în diferite forme medicamentoase, care permit efectuarea unei farmacoterapii individualizate şi raţionale a pacienţilor cu bronhopneumopatie obstructivă cronică, în conformitate cu prevederile ghidurilor naţionale şi internaţionale.   

Autor corespondent: Prof. dr. Nicolae Bacinschi E-mail: nicolae.bacinschi@usmf.md

Conflict de interese: niciunul declarat.

Suport financiar: niciunul declarat.

Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.