Boala respiratorie exacerbată de antiinflamatoare nesteroidiene (N-ERD) în populaţia pediatrică

Introducere

Boala respiratorie exacerbată de AINS (N-ERD; NSAID exacerbated respiratory disease), cunoscută anterior sub numele de sindrom Widal, triada Samter, astm indus de aspirină sau boala respiratorie exacerbată de aspirină, reprezintă un sindrom clinic caracterizat de rinosinuzită eozinofilică cronică cu polipoză nazală, astm şi hipersensibilitate la aspirină şi/sau antiinflamatoare nesteroidiene (inhibitori ai COX-1), cu apariţia sau agravarea simptomelor respiratorii în urma expunerii la aceste medicamente. Rinosinuzita cronică polipoasă este mai frecvent întâlnită la adult, identificarea acesteia la copil obligând la investigarea alergiilor, imunodeficienţelor primare şi secundare, dischineziei ciliare primare şi a fibrozei chistice, însă nu trebuie exclusă posibilitatea debutului de boală respiratorie agravată de AINS în copilărie⁽¹⁾.

Prevalenţă şi factori de risc

N-ERD afectează în medie 1/10 din adulţii care prezintă concomitent astm şi rinosinuzită cronică (RSC) cu polipoză nazală⁽²⁾. Hipersensibilitatea la AINS este evidenţiată şi la aproximativ 20% dintre pacienţii cu astm şi până la 40% la cei cu polipoză nazală recurentă^(3,4).

Date recente arată creşterea prevalenţei până la aproximativ 15% în rândul pacienţilor cu astm sever şi până la 24% la pacienţii care au necesitat îngrijire în secţia de terapie intensivă pentru exacerbări ale astmului^(5,6).

Tipic, acest sindrom debutează la adulţi aflaţi în decada a treia de viaţă şi afectează mai frecvent sexul feminin, raportul femei/bărbaţi fiind de aproximativ 2:1⁽⁷⁾. În plus, simptomatologia apare mai devreme la femei şi prezintă un grad de severitate mai ridicat⁽⁸⁾.

În ceea ce priveşte populaţia pediatrică cu N-ERD, prevalenţa nu este bine definită, fiind publicat un număr redus de studii analitice sau raportări de caz. Totuşi, pe baza acestora, Jenkins et al. raportează într-un review sistematic o prevalenţă de 5% în rândul pacienţilor pediatrici cu astm şi RSC, după efectuarea testelor de provocare la aspirină⁽³⁾. În acelaşi studiu, autorii relatează sensibilizare încrucişată cu un alt AINS la pacienţii adulţi şi la copii cu test de provocare la aspirină pozitiv: 98% cu ibuprofen, 100% cu naproxen, 93% cu diclofenac⁽³⁾.

Factorii de risc incriminaţi sunt strâns legaţi de istoricul familial de N-ERD, de istoricul personal de astm şi/‌sau de polipoză nazală cu rinosinuzită⁽²⁾. Un studiu bazat pe 300 de pacienţi adulţi a identificat prezenţa de teste cutanate pozitive pentru aeroalergenele comune la 66% din pacienţii evaluaţi cu N-ERD, demonstrând astfel şi posibilitatea coexistenţei atopiei ⁽⁷⁾.

Fiziopatologia N-ERD

Reacţia de hipersensibilitate la aspirină sau la alţi inhibitori ai COX-1 în contextul N-ERD nu este caracterizată de un mecanism IgE-mediat, ci este centrată de metabolizarea defectuoasă a acidului arahidonic, care are ca rezultat producţia exagerată de leucotriene, pe calea 5-lipoxigenazei (5-LO), şi inhibiţia producţiei de prostaglandine, în special a prostaglandinei E₂ (PGE₂) cu rol protector. Astfel, substratul fiziopatologic al tabloului clinic caracteristic este determinat de depleţia importantă a PGE2, care va permite degranularea mastocitară şi activarea eozinofilelor şi plachetelor, cu eliberarea masivă de histamină, triptază, PGD₂ (prin COX-2)⁽²⁹⁾, cisteinil-leucotriene LTC₄, LTD_{4 şi} LTE₄ (cea din urmă determinând creşterea responsivităţii la histamină, în special la nivelul ţesutului pulmonar⁽¹⁰⁾).

Cunoaşterea mecanismelor implicate are utilitate diagnostică, întrucât pacienţii cu N-ERD au valori ridicate ale LTE₄ urinar (metabolit final stabil al cisteinil-leucotrienelor pe calea 5-LO) bazal şi după provocarea cu aspirină/AINS⁽¹¹⁾.

În iniţierea şi menţinerea inflamaţiei cronice de la nivelul tractului respirator, au fost sugerate infecţii virale, enterotoxine stafilococice (SAEs), factori de mediu şi polimorfisme genice⁽²⁾ cu recrutarea eozinofilelor la nivel tisular, dar şi a celulelor limfoide înnăscute 2 (ILC2) prin secreţia de către epiteliul lezat de interleukină 33 (IL-33) şi limfopoietină stromală timică (TSLP), demonstrând astfel şi un răspuns de tip Th2⁽¹²⁾ (figura 1).

Tabloul clinic al N-ERD

N-ERD la adult

Parcursul clinic comun este marcat de dezvoltarea în decadele trei-patru de viaţă a reacţiilor respiratorii după expunerea la aspirină/AINS la un adult cunoscut cu astm şi/sau rinosinuzită cronică polipoasă. De obicei, polipoza nazală precede astmul cu unu-cinci ani, iar simptomele de astm pot debuta odată cu prima reacţie indusă de aspirină/AINS. Simptomele induse de doza standard de AINS neselectiv COX2 sunt: congestie nazală şi/sau rinoree, wheezing, tuse, dispnee care apar în 30-180 de minute de la expunere. Reacţia poate să fie mai severă şi mai rapidă, chiar cu potenţial letal, la pacientul cu astm instabil. O parte dintre pacienţi pot asocia şi reacţie cutanată (urticarie, flushing) sau simptome gastrointestinale. Doza declanşatoare la testul de provocare variază între 10 şi 300 mg de aspirină, doza de 45-60 mg fiind urmată de declanşarea simptomelor acute la majoritatea pacienţilor cu N-ERD⁽²¹⁾.

Evoluţia clinică este cronică, în ciuda evitării expunerii la AINS, majoritatea pacienţilor fiind încadraţi în fenotipul de astm moderat-sever, iar simptomele nazale sunt dominate de congestie, rinoree posterioară, durere facială sau presiune, hipo- sau anosmie (considerată marker clinic pentru identificarea pacienţilor cu N-ERD) şi recidivă mult mai frecventă a polipilor după intervenţii chirurgicale, comparativ cu pacienţii toleranţi la aspirină⁽¹⁴⁾. Diagnosticul este susţinut imagistic de tomografia computerizată, care evidenţiază polipoza nazală şi opacifierea sinusurilor⁽¹⁵⁾.

N-ERD în populaţia pediatrică

În populaţia pediatrică cu N-ERD, cronologia descrisă anterior şi simptomatologia prezentă pot fi diferite. Astfel, astmul precedă de obicei patologia rinosinuzală⁽¹⁶⁾.Un studiu extins pe o perioadă de doi ani, care a analizat zece adolescenţi diagnosticaţi cu N-ERD în jurul vârstei de 15 ani, concluzionează existenţa unui fenotip al bolii mai uşor şi un bun control al astmului cu doze moderate de corticoizi inhalatori, dar sunt descrise şi cazuri cu evoluţie severă, similar cazurilor întâlnite la adult⁽¹⁷⁾. De asemenea, s-a observat prezenţa unor simptome precum urticaria, angioedemul, flushingul, gastralgiile şi hipotensiunea, concomitent cu simptomatologia tipică, în urma testelor de provocare pozitive la aspirină/AINS în rândul adolescenţilor evaluaţi⁽¹⁷⁾.

Dintre AINS selective COX-1, cel mai frecvent incriminate la copii şi adolescenţi sunt ibuprofenul şi flurbiprofenul, urmate de diclofenac şi naproxen^(17,18).

Guvenir et al. observă în cursul studiului care a cuprins 976 de copii, cu vârsta medie de 10±4 ani ,diagnosticaţi cu astm, prezenţa hipersensibilităţii la AINS la nouă pacienţi. Dintre aceştia, trei pacienţi au fost diagnosticaţi cu N-ERD şi şase cu urticarie/angioedem/anafilaxie induse de un singur AINS, fără reacţie la testul de provocare orală cu aspirină⁽¹⁸⁾.

Un procentaj de 66,7% au prezentat atât simptomatologie respiratorie, cât şi angioedem la administrarea de AINS. La şase dintre pacienţii confirmaţi cu hipersensibilitate la AINS a fost decelată atopie, prin teste cutanate prick pozitive pentru polenuri (6), mucegaiuri (3) şi acarienii din praful de casă (1).

Algoritm de diagnostic

Suspiciunea de boală respiratorie exacerbată de AINS trebuie avută în vedere în cazul unui istoric de numeroase reacţii apărute în maximum trei ore după expunerea la AINS, manifestate cel mai frecvent prin simptome respiratorii (rinoree, strănut, congestie nazală, epiforă, senzaţie de constricţie toracică până la bronhospasm)⁽¹⁹⁾, mai rar prin simptome cutanate (rash macular palmar/plantar)⁽⁹⁾ sau digestive (durere abdominală, greaţă, diaree apoasă)‌⁽²⁰⁾, la pacienţi cu astm dezvoltat la vârsta adultă şi polipoză nazală recurentă cu rinosinuzită, demonstrată imagistic.

Pacienţii pot prezenta eozinofilie serică sau tisulară (nazală, pulmonară) şi pot descrie exacerbări ale astmului în urma consumului de băuturi alcoolice⁽²¹⁾. În plus, agravarea simptomatologiei a fost observată de pacienţi la utilizarea pastei de dinţi şi a gumei de mestecat cu aromă de mentă şi la consumul de lapte de vacă şi alimente bogate în compuşi salicilaţi⁽²²⁾.

Diagnosticul este susţinut de testul de provocare la aspirină (figura 2) sau alte AINS, care are ca rezultat apariţia unei constelaţii formate din simptomele anterior descrise sau scăderea FEV₁ cu mai mult de 20% faţă de valoarea iniţială, de referinţă. Însă absenţa reacţiilor strict respiratorii la aspirină sau alte AINS nu va exclude prezenţa hipersensibilităţii⁽²⁾.

În cazul pacienţilor pediatrici, algoritmul diagnostic trebuie să excludă posibile imunodeficienţe, fibroza chistică şi diskinezia ciliară, prin dozarea imunoglobulinelor serice, efectuarea testului sudorii şi evaluarea funcţiei ciliare⁽¹⁾. De asemenea, este indicată şi excluderea alergiilor respiratorii şi medicamentoase, prin efectuarea de teste cutanate prick la aeroalergenele comune şi la AINS incriminate anamnestic^(1,18).

EAACI/ENDA au propus pentru testare cutanată prick şi intradermică acetaminofen şi metamizol sodic, sub fomulele comerciale de Perfalgan® şi Novalgin®⁽²³⁾. În cazul paracetamolului, concentraţiile recomandate sunt 10 mg/mL pentru testare prick şi 1 mg/mL pentru testare intradermică. În ceea ce priveşte metamizolul sodic, testarea cutanată prick se poate efectua cu o concentraţie cuprinsă între 40 şi 400 mg/mL, iar cea intradermică, între 0,4 şi 4 mg/mL²³.

Un articol din The New England Journal of Medicine a sugerat un chestionar pentru stabilirea probabilităţii N-ERD prin integrarea unor aspecte legate de istoricul personal al pacienţilor cu astm şi opacifierea sinusurilor demonstrată imagistic şi de caracteristicile bolii⁽¹⁰⁾ (tabelul 1).

Testul de provocare la aspirină presupune expunerea pe cale orală, nazală sau inhalatorie/bronşică la doze standard de aspirină. Deşi testul de provocare inhalatorie cu lizin-aspirină este la fel de sensibil precum provocarea orală, mai sigur şi rapid de realizat, standardul de aur este considerat testul de provocare orală, care reproduce expunerea naturală la această clasă de medicamente⁽²⁾. Provocarea pe cale intranazală nu este la fel de sensibilă precum cea pe cale orală, însă faptul că este mai sigură şi rapidă îl face să fie o alternativă bună în caz de contraindicaţii prezente pentru celelalte două tipuri (figura 3). Indiferent de calea de administrare, aceste teste vor fi executate în cadru spitalicesc, sub supravegherea specialistului, atât pe perioada administrării dozelor, cât şi câteva ore după efectuarea testării (în cazul reacţiilor severe, până a doua zi)⁽²⁾.

În cazul pacienţilor pediatrici, dozele de aspirină sau AINS se vor administra gradual, cu doza cumulativă ajustată vârstei şi greutăţii, conform ghidurilor ENDA⁽²³⁾ şi se indică măsurarea FEV₁ atât la începerea testării, cât şi ulterior administrării dozelor⁽¹⁸⁾.

Pentru a putea efectua testul de provocare, este necesar ca pacienţii care vor fi testaţi să fie stabili din punct de vedere clinic, iar FEV₁ măsurat bazal să fie de minimum 70% din valoarea prezisă.

EAACI recomandă, atât pentru testul de provocare orală la aspirină, cât şi pentru terapia de desensibilizare la aspirină, un protocol modificat după A. White şi D.D. Stevenson, IACNA 2013 (tabelul 2), care presupune administrarea de doze gradual crescătoare la interval de două ore, timp de două zile consecutive, până la o cantitate totală de 350-600 mg de aspirină⁽²⁾.

Atât în cazul pacienţilor adulţi, cât şi în cel al adolescenţilor cu vârsta mai mare de 12 ani⁽²⁴⁾ se poate recurge la iniţierea unei terapii cu un inhibitor de 5-lipooxigenază, cu o săptămână anterior testului de provocare, pentru prevenirea atacurilor severe de astm de pe parcursul desensibilizării⁽²⁵⁾. Zileuton şi montelukast îşi găsesc utilitatea ca strategie de pretratament, cu avantajul unui bun control al reacţiilor de tract respirator inferior, fără a inhiba complet simptomatologia de tract respirator superior^(26,27).

Strategii terapeutice medicamentoase

Corticosteroizi

Administraţi pe cale orală, intranazală sau inhalatorie, corticosteroizii sunt folosiţi pentru ameliorarea tuturor simptomelor din N-ERD. Prima linie de tratament pentru rinosinuzita cronică (CRS) cu/fără polipoză nazală o reprezintă oricare din corticosteroizii disponibili⁽²⁾, în special fluticazona propionat, dovedind un bun control al simptomatologiei nazale şi o îmbunătăţire a debitului maxim inspirator nazal, reuşind să prevină şi reacţiile acute nazale în cadrul testului de provocare la aspirină⁽²⁸⁾.

Combinaţiile de corticosteroizi inhalatori (CSI) şi beta₂-agonişti cu durată lungă de acţiune (BADLA) recomandate în ghidurile GINA sunt eficiente pentru tratamentul astmului şi la pacienţii cu N-ERD⁽²⁾. Cure scurte de corticosteroizi administraţi pe cale orală (maximum două-trei săptămâni) pot fi necesare când nu se poate obţine controlul astmului sever sau al RSC cu doze maximale de corticosteroizi inhalatori şi intranazali.

În cazul formelor severe de rinosinuzită, în ciuda terapiei inhalatorii sau orale adecvate cu corticosteroizi, se recomandă tratamentul chirurgical rinosinuzal în centre specializate de ORL⁽²⁾, cu utilizarea terapiei intranazale şi a desensibilizării la aspirină postoperatoriu.

LTMDs – leukotriene-modifying drugs (antagonişti CysLTR1 şi inhibitori ai 5-lipooxigenazei)

LTMDs sunt folosite pe scară largă în tratamentul N-ERD, cu precădere pentru ameliorarea tabloului clinic de astm, prin acţiunea pe care o desfăşoară asupra principalului mecanism fiziopatologic implicat, hiperexpresia căii 5-lipoxigenazei. De asemenea, acestea au efect moderat în cazul polipozei nazale şi al simptomatologiei de rinosinuzită⁽²⁾, fiind utile şi pe parcursul testului de provocare şi al desensibilizării la aspirină⁽²⁵⁾.

Zileuton, care are avantajul inhibiţiei 5-lipooxigenazei şi deci al inhibiţiei sintezei tuturor cisteinil-leucotrienelor responsabile, pare să aibă eficacitate superioară în comparaţie cu antileukotrienele privind controlul simptomelor de astm şi necesarul de terapie inhalatorie⁽²⁶⁾.

Dintre antileukotriene, montelukast a dovedit beneficii precum scăderea numărului de exacerbări ale astmului, reducerea necesarului de terapie inhalatorie de salvare, a trezirilor nocturne din cauza simptomatologiei de astm, dar şi a episoadelor din timpul zilei, chiar din prima zi de tratament⁽²⁷⁾, prin efectul său de antagonizare a CysLTR1.

Desensibilizarea la aspirină şi tratamentul cu aceasta

Adiţional terapiilor anterior descrise, se poate opta pentru desensibilizarea la aspirină (conform tabelului 2) şi utilizarea acesteia ca tratament pe termen lung postdesensibilizare, cu îmbunătăţirea evoluţiei astmului şi a RSC la pacienţii cu N-ERD^(29,30).

Deşi mecanismul prin care se obţine un control mai eficient al simptomelor nu se cunoaşte cu exactitate, au fost evidenţiate scăderea producţiei de PGD₂, LTE₄ şi scăderea densităţii de receptori ai cisteinil‑leucotrienelor^(31,32).

O parte din îngrijirea standard a pacientului diagnosticat cu N-ERD o reprezintă procedurile de rezecţie/reducere a polipilor nazali şi sinusurilor, urmate la trei-patru săptămâni postoperatoriu de desensibilizarea la aspirină⁽¹⁰⁾. Pe baza indicaţiilor din figura 4, se continuă strategia de tratament cu administrarea pe termen lung de aspirină⁽²⁾.

Lee et al. au propus iniţierea tratamentului cu aspirină la doze de 650 mg ,de două ori pe zi timp de şase luni, ulterior cu reducerea dozelor la 325 mg de două ori pe zi⁽³³⁾, dacă nu apar reacţii adverse importante şi greu de manageriat. Aceeaşi schemă de administrare a fost utilizată şi în cazul copiilor diagnosticaţi cu N-ERD⁽²⁴⁾.

Beneficiile acestei terapii au fost observate în special asupra simptomelor de RSC şi polipoză nazală, dar şi asupra necesarului de tratament medicamentos/chirurgical şi a simptomatologiei astmului (figura 5).

Reacţiile adverse care pot apărea în timpul tratamentului cu aspirină (epigastralgii, ulcer gastric, hemoragii sub forma, mai frecvent, a echimozelor, epistaxis, hemoragii de origine bronhială sau gastrointestinală⁽¹⁰⁾) pot determina întreruperea tratamentului. La pacienţii cu istoric de esofagită eozinofilică, poate apărea agravarea simptomatologiei gastrointestinale la iniţierea tratamentul cu aspirină⁽³⁴⁾. Pentru aceşti pacienţi există posibilitatea unei mai bune toleranţe a tratamentului cu aspirină prin utilizarea concomitentă a anticorpilor monoclonali.

De o importanţă deosebită în cazul pacienţilor pediatrici este sindromul Reye. Astfel, desensibilizarea şi tratamentul cu aspirină pot fi luate în considerare doar după excluderea unei infecţii virale şi, ideal, după vârsta de 14 ani⁽³⁴⁾. În acest sens, se pot efectua teste de provocare orală la alternative medicamentoase precum paracetamol, meloxicam sau nimesulid^(17,18).

Terapii noi

Terapia cu anticorpi monoclonali câştigă din ce în ce mai multă popularitate în tratamentul bolii respiratorii exacerbate de AINS şi are ca ţintă inflamaţia de tip 2 descrisă în fiziopatologia afecţiunii.

Omalizumab este un anticorp monoclonal umanizat care fixează moleculele libere de IgE, prevenind astfel legarea acestora de receptorul de mare afinitate FcεRI de pe suprafaţa mastocitelor şi a bazofilelor. Acest tip de tratament biologic este utilizat în tratamentul astmului alergic la adulţi şi copii de la vârsta de 6 ani şi în tratamentul rinosinuzitei cronice cu polipoză nazală (RSCcPN) la adulţi. Hiyashi et al. observă, pe parcursul unui studiu prospectiv de cohortă, scăderea semnificativă a concentraţiei urinare a LTE₄ şi a unui metabolit al PGD₂, sub administrarea de omalizumab, după proceduri chirurgicale din sfera ORL la pacienţi cu N-ERD, împreună cu ameliorarea simptomatologiei de tract respirator superior şi inferior⁽³⁵⁾.

Mepolizumab, un anticorp monoclonal umanizat care leagă IL-5, este indicat în astmul eozinofilic sever la adulţi şi copii de la vârsta de 6 ani şi şi în rinosinuzita cronică cu polipoză nazală la adulţi. Gevaert et al. descrie reducerea semnificativă a scorului total de polipoză nazală şi un aspect îmbunătăţit pe tomografia computerizată după administrarea a doar două doze de 750 mg⁽³⁶⁾. Rezultate asemănătoare sunt observate prin scoruri endoscopice ale polipozei nazale şi de către Bachert et al. la 107 pacienţi cu RSCcPN care au primit şase doze de câte 750 mg de mepolizumab, la interval de patru săptămâni⁽³⁷⁾.

Un alt anticorp monoclonal umanizat şi cel mai recent studiat este dupilumab, antagonist al receptorului IL-4Ra, care determină inhibiţia IL-4 şi IL-13. Acesta este indicat în astmul sever însoţit de inflamaţie de tip 2, cu eozinofilie şi/sau cu fracţia de oxid nitric din aerul expirat crescută, slab controlat prin doze mari de corticosteroizi inhalatori cu alt medicament de întreţinere, la adulţi şi copii de la vârsta de 6 ani, şi în RSCcPN severă la adulţi, unde controlul nu este obţinut nici prin intervenţie chirurgicală, nici prin corticoterapie sistemică. Un studiu efectuat de Wenzel et al. a arătat scăderea semnificativă a exacerbărilor de astm, recăpătarea senzaţiei olfactive şi ameliorarea obstrucţiei nazale, ceea ce sugerează efecte importante asupra polipozei nazale, a astmului şi a inflamaţiei întregului tract respirator⁽³⁸⁾.

Bensko et al. au studiat o serie de şase cazuri de copii şi adolescenţi diagnosticaţi cu N-ERD care au primit dupilumab pe o durată de 12-36 de luni, adiţional tratamentului clasic cu LTMDs şi CSI/BADLA. În rândul pacienţilor au fost notate: creşterea valorii FEV₁, îmbunătăţirea scorului ACT (Asthma Control Test), a testului SNOT-22 (Sino-Nasal Outcome Test), a chestionarului pentru miros şi gust şi a scorului de polipoză nazală⁽³⁹⁾.

Concluzii

Asocierea astm, rinosinuzită cronică cu polipoză nazală şi reacţie respiratorie indusă de AINS poate fi întâlnită la copii. Nu este de neglijat evaluarea exacerbărilor induse de administrarea de AINS la copiii cu astm, în special la cei cu astm necontrolat. Sunt necesare studii care să implice un număr mai mare de pacienţi pentru a determina frecvenţa hipersensibilităţii la antiinflamatoare nesteroidiene la copiii cu astm, pentru a stabili caracteristicile evolutive şi terapeutice ale acestei categorii de pacienţi.
 

Conflict de interese: niciunul declarat

Suport financiar: niciunul declarat

Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.