Efecte adverse neuropsihice induse de montelukast

Introducere

Montelukastul sodic este un medicament utilizat în terapia de întreţinere a astmului bronşic. Mecanismul său de acţiune constă în antagonizarea receptorilor de leucotriene (LTRA), prin legarea de receptorul specific de tip 1 pentru cisteinil-leucotriene (CysLT1). Astfel, efectul farmacologic este obţinut prin inhibarea acţiunii mediatorilor inflamatori (LTB4, LTC4, LTD4) responsabili de apariţia bronhoconstricţiei în astm. Comparând eficienţa acestuia cu a budesonidului, s-a dovedit că poate fi chiar superioară, în special în cazul pacienţilor cu forme de astm moderat, atât în privinţa intensităţii, cât şi în cea a persistenţei efectului terapeutic⁽¹⁾.

Deşi montelukast este un medicament utilizat pe scară largă, pacienţii trataţi pot prezenta diverse reacţii adverse. După o analiză a literaturii până în momentul de faţă, s-a ajuns la concluzia că efectele adverse sunt diverse, pot interesa tegumentele, sistemul hepatobiliar şi pancreatic, sistemul imunitar, pulmonar sau urinar, dar notabile sunt efectele adverse neuropsihice.

Scopul acestei lucrări îl reprezintă prezentarea şi analizarea cazurilor de efecte adverse neuropsihice induse de montelukast publicate în literatură până în prezent, pentru a putea clarifica legătura între montelukast şi aceste tipuri de reacţii adverse.

Materiale şi metodă

Prin intermediul motorului de căutare PubMed, autorii au urmărit să identifice toate cazurile de efecte adverse din sfera neuropsihică publicate până în momentul de faţă în bazele de date anexate MEDLINE. Datorită specificităţii acestui tip de reacţii adverse, nu au fost impuse constrângeri temporale. Termenii utilizaţi pentru efectuarea căutării au fost „neuropsychiatric”, „neurophysical”, „side effect”, „adverse reaction” „montelukast”. Aceştia au fost folosiţi atât în combinaţii individuale, cât şi sub formă de căutare complexă: „(neuropsychiatric OR neurophysical) AND (side effect OR side effects OR adverse reaction) AND montelukast”.

Criteriile de includere au constat din articolele scrise în limba engleză, conţinând prezentări de caz sau analize de baze de date ale subiecţilor umani. Studiile care nu au îndeplinit criteriile de selecţie au fost excluse din lucrarea de faţă. Au mai fost incluse lucrări corespunzătoare identificate în capitolul de referinţe bibliografice ale articolelor selectate iniţial. Au fost identificate în total un număr de 16 studii conforme criteriilor de selecţie, conţinând însumat un număr de 33166 de cazuri.

De asemenea, a fost consultată baza de date de farmacovigilenţă EudraVigilence, selectând Montelukast din rubrica „Suspected adverse drug reaction reports for substances” şi analizând cantitativ efectele adverse raportate din grupurile „Nervous system disorders” şi „Psychiatric disorders”. Numărul total de cazuri de interes pentru prezenta lucrare din această bază de date a fost 5526 la momentul efectuării căutării.

Cazuri publicate în literatură

Un număr important de articole publicate în ultima decadă subliniază posibilitatea apariţiei efectelor adverse neuropsihice induse de montelukast. În tabelul 1 sunt prezentate cercetările care au analizat cazuri concrete, numărul acestora, vârsta pacienţilor la care s-au observat reacţiile adverse şi tipul acestora.
 

Analizând studiile menţionate, unii autori au raportat doar cazuri^(2,3), iar alţii au investigat datele raportate în sistemele naţionale de farmacovigilenţă^(4,5). Reacţiile neuropsihice sunt extrem de variate. Astfel G. Cereza et al. au analizat 24 de cazuri din baza de date spaniolă de farmacovigilenţă, descriind tulburări de somn, respectiv coşmaruri, insomnie, dar şi agitaţie psihomotorie, halucinaţii, agresivitate, iritabilitate şi anxietate. Autorii menţionează că în rândul copiilor coşmarurile au fost mai frecvente, fapt atribuit fiziologiei somnului, care este diferită în funcţie de vârstă. Tinerii prezintă un număr mai mare de cicluri REM decât pacienţii mai în vârstă⁽⁴⁾.

Somnambulismul este un alt efect advers raportat la copii, uneori fiind trecut cu vederea de medic, deoarece nu este evaluat. Astfel a fost cazul unui pacient de 9 ani, astmatic sub tratament cu montelukast, care a prezentat dificultăţi de a adormi, somnambulism şi anxietate. Răspunsul la tratamentul psihiatric a fost minim, însă mama, alertată de prospectul medicamentului, a ridicat suspiciunea implicării montelukastului. După oprirea tratamentului cu acest medicament, simptomele au dispărut⁽²⁾. Acelaşi efect advers a fost raportat şi la o pacientă de 16 ani, alături de parasomnii de tipul vorbitului în somn şi al somnambulismului. Reacţiile adverse au fost puse pe seama montelukastului, algoritmul Naranjo calculat având scorul de 8 (reacţie adversă probabil indusă medicamentos)⁽³⁾.

Halucinaţiile vizuale au fost de asemenea menţionate ca fiind reacţii adverse induse de montelukast. Acestea apar imediat după începerea tratamentului şi dispar la 24 de ore după întrerupere⁽⁶⁾.

Printre reacţiile adverse neuropsihice s-au enumerat şi tulburări comportamentale. Callero-Viera a descris patru cazuri de pacienţi de 8, 9, respectiv 14 ani, care au prezentat agresivitate (n=4), tulburări comportamentale în viaţa de zi cu zi (n=3) şi coşmaruri (n=1)⁽⁷⁾.

Printre cele mai îngrijorătoare efecte adverse se numără tendinţa de automutilare şi suicidul. H. Jick a analizat informaţiile din baza de date a medicilor generalişti din Marea Britanie, care a cuprins 23500 de pacienţi cu 252593 de prescripţii de montelukast din 1998 până în 2007. Un caz al unei femei de 61 de ani a fost categoric pus pe seama unui ca efect advers postadministrare a acestui medicament⁽⁵⁾. Manalai et al. confirmă, de asemenea, deşi cu o şansă mică de apariţie, posibilitatea apariţiei tendinţei de automutilare şi suicid⁽⁸⁾.
 

Un alt studiu a descris rezultatele a două metaanalize, ambele solicitate de FDA, subliniind o şansă mică de apariţie a ideaţiei de suicid. Acelaşi studiu prezintă trei cazuri, ale unor pacienţi de 1, 18 şi 32 de ani, care au prezentat tentative de suicid şi automutilare⁽⁹⁾. Un alt autor a efectuat studii pe aceeaşi temă, ajungând la concluzia că suicidul este un efect advers rar întâlnit, dar că analiza riscului înainte de a include montelukastul în schema terapeutică individualizată îi aparţine medicului curant⁽¹⁰⁾. Conform unui studiu populaţional din Taiwan, se poate afirma că pacienţii astmatici au o tendinţă mai crescută pentru automutilare şi suicid⁽¹¹⁾. F. Khalid a publicat un review pe aceeaşi temă, concluzionând că există o asociere între antagoniştii receptorilor de leucotriene şi tendinţa de suicid⁽¹²⁾.

Un articol cuprinzând trei prezentări de caz, respectiv pacienţi în vârstă de 2,5, 6 şi 16 ani, menţionează convulsiile drept un efect advers după administrarea montelukastului. Doi dintre pacienţi erau cunoscuţi cu antecedente de epilepsie⁽¹³⁾.

A fost publicată o prezentare de caz care oferă informaţii legate de efectele adverse ale montelukastului de tip neurologic cu afectare a vederii, respectiv metamorfopsie în cazul unui pacient pediatric. În literatură sunt menţionate patru cazuri de metamorfopsie indusă de montelukast⁽¹⁴⁾.

Ibarra-Barrueta ridică problema utilizării concomitente a montelukastului şi a efavirenzului în cazul pacienţilor HIV-pozitivi, existând un risc mai mare de apariţie a efectelor adverse neuropsihice. Se descrie şi un caz concret, al unei paciente de 41 de ani, care a prezentat, după administrarea combinaţiei terapeutice menţionate anterior, insomnie, coşmaruri, iritabilitate, confuzie şi tulburări de concentrare⁽¹⁵⁾.

Au mai fost publicate şi studii cuprinzând un număr mai mare de pacienţi care au prezentat reacţii adverse neuropsihice. Unul dintre primele studii de farmacovigilenţă care a analizat siguranţa LTRA a raportat efecte neuropsihice de tipul cefaleei, insomniei, dar şi ameţeli şi sedare⁽¹⁶⁾. Perona et al. au analizat în 2015 baza de date a OMS, pentru eventualele reacţii adverse induse de montelukast. Dintre 14670 de pacienţi cu efecte secundare, 2630 au raportat tulburări psihiatrice şi 1225, neurologice⁽¹⁷⁾. Un alt studiu a inclus 898 de persoane cu vârste cuprinse între 5 şi 18 ani, menţionând aceleaşi tipuri de reacţii adverse ca şi în studiul lui Perona et al.⁽¹⁸⁾ M.M. Ali a mai identificat 1920 de pacienţi pediatrici cu acuze din aceleaşi categorii⁽¹⁹⁾. Efecte similare au fost raportate şi în studiul lui B. Bernard et al., care a inclus 25 de pacienţi pediatrici, cu vârste între 1 şi 17 ani⁽²⁰⁾.

EudraVigilance

Conform bazei de date de farmacovigilenţă EudraVigilance, până în momentul accesării (6.05.2020) au fost raportate un număr de 5526 de reacţii adverse din sfera neuropsihică induse de montelukast. Femeile au fost în număr de 2794 (50,5%), iar bărbaţii, 2458 (44,48%). Categoriile de vârstă cele mai afectate au fost 3-11 ani (1650; 29,85%) şi 18-64 de ani (1644; 29,75%), fiind urmate de 12-17 ani (517; 9,35%), 65-68 de ani (443; 8,01%), 2 luni – 2 ani (364; 6,58%). Cel mai puţin afectate categorii de pacienţi au fost persoanele cu vârsta de peste 85 de ani (46; 0,83%) şi cei având sub 1 lună (2; 0,036%)⁽²¹⁾. Diferenţa procentuală până la 100% este reprezentată de cazuri în care nu au fost specificate datele luate în calcul.

Discuţie

Apariţia efectelor adverse din sfera neuropsihică reprezintă un semnal important de alarmă în terapia cu montelukast. Ca urmare a incidenţei în creştere a bolilor atopice, prescrierea de montelukast se află într‑un trend ascendent, medicamentul fiind folosit în principal în tratamentul astmului bronşic şi off-label în dermatita atopică şi urticaria cronică spontană. Din această cauză putem presupune că vor fi raportate mai frecvent şi efecte adverse.

Efectele adverse raportate în studiile analizate pot avea un impact profund negativ asupra calităţii vieţii pacientului. Dată fiind frecvenţa mai crescută în rândul pacienţilor din segmentul de vârstă 3-11 ani, manifestările din spectrul anxios, depresiv şi tulburările de adaptare pot avea un puternic impact asupra dezvoltării psihice, sociale şi intelectuale a individului.

Tulburările de somn (coşmaruri, insomnie, somnambulism) au fost menţionate în 591 de situaţii. Concentrarea a fost afectată în 467 de cazuri, iar adaptarea, în 337 de cazuri. Anxietatea (724 de cazuri), depresia (199 de cazuri) şi tulburările de dispoziţie (381 de cazuri) pot apărea de asemenea.

Dată fiind strânsa legătură între procesele cognitive, statusul mintal, comportament şi somn, reacţiile adverse menţionate se pot potenţa una pe cealaltă, acest cumul negativ putând prezice un prognostic nefast pentru pacient. În unele situaţii rare s-au menţionat şi tentative de suicid (15 cazuri).

Din baza de date europeană de farmacovigilenţă, un aspect notabil îl constituie proporţia diferită pe sexe a apariţiei acestor tipuri de efecte secundare în funcţie de segmentul de vârstă⁽²¹⁾. Pentru pacienţii cu vârste între 0 luni şi 11 ani, raportul M:F este semnificativ în favoarea sexului masculin (1304:554, adică aproape 2:1). În cadrul segmentului de vârstă 12-17 ani, raportul este aproape egal 1:1 (260:250). În rândul pacienţilor de peste 18 ani, proporţia este total diferită, fiind în favoarea sexului feminin, raportul M:F fiind de 1:2,4 (621:1496). Se poate observa o frecvenţă mai crescută la băieţi în copilărie, în adolescenţă raportul dintre sexe nu este semnificativ diferit, iar în rândul persoanelor majore sexul feminin este preponderent afectat.

Concluzii

Montelukastul poate produce efecte adverse neuropsihice. Acestea pot debuta după perioade variabile la oricare categorie de vârstă, deşi sunt mai frecvente în rândul persoanelor între 3 şi 11 ani, respectiv între 18 şi 64 de ani. Medicul curant trebuie să ia în calcul aceste tipuri de reacţii adverse în momentul în care pacientul sau aparţinătorii observă o simptomatologie din sfera neuropsihică debutată ulterior începerii tratamentului cu acest medicament. Tratamentul astmului bronşic trebuie efectuat conform ghidului GINA actualizat în 2019, iar utilizarea antagoniştilor receptorilor de leucotriene trebuie evitată pe scară largă.