Definiţie
Sindromul hipereozinofilic este caracterizat prin eozinofilie persistentă însoţită de afectarea diverselor organe(1). Din cauza eterogenităţii acestei condiţii, au fost descrise mai multe subtipuri de sindrom hipereozinofilic, unele dintre acestea având strategii personalizate de tratament.
Subtipuri
Sindroamele hipereozinofilice mieloproliferative
Conform clasificării Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) din 2016 a neoplasmelor mieloide(2), sindromul hipereozinofilic mieloproliferativ este clasificat în funcţie de gena mutantă responsabilă de hipereozinofilie. Aceste mutaţii implică, în general, următoarele gene: PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 şi JAK2.
În cazul implicării PDGFRA, în general apare o deleţie la nivelul 4q12, care determină formarea genei de fuziune FIP1L1-PDGFRA, mai frecvent, dar cu posibilitatea altor 66 de aranjamente care includ PDGFRA. Aceşti pacienţi prezintă eozinofilie, triptază serică crescută şi o creştere a numărului de mastocite. De asemenea, ca opţiune terapeutică, se remarcă faptul că aceşti pacienţi răspund la inhibitorii tirozin‑kinazei, imatinibul fiind utilizat deseori în această formă de boală(3).
În cazul PDGFRB, mai frecvent mutaţia cauzală este o translocaţie reciprocă t(5;12)(q32;p13.2) care determină formarea genei de fuziune ETV6-PDGFRB, fiind posibili alţi 25 de parteneri de fuziune pentru PDGFRB. Aceşti pacienţi prezintă eozinofilie şi monocitoză care imită leucemia mielomonocitară cronică. Opţiunea terapeutică este similară în acest caz, pacienţii răspunzând la inhibitori de tirozin‑kinază.
În cazul FGFR1, mutaţiile cauzale sunt reprezentate de translocaţii la nivelul 8p11.2. Pacienţii prezintă eozinofilie şi pot prezenta într-un număr destul de mare de cazuri leucemie acută limfoblastică cu celule T sau leucemie acută mieloidă. În aceste cazuri s-a dovedit că utilizarea inhibitorilor de tirozin‑kinază nu este eficientă.
În cazul JAK2, o nouă entitate introdusă în 2016(4,5), mutaţia cauzală este reprezentată de translocaţia reciprocă t(8;9)(p22;p24.1), cu formarea genei de fuziune PCM1-JAK2. Pacienţii prezintă eozinofilie, agregate limfoide ale măduvei osoase şi deplasarea la stânga a precursorilor eritroizi. De asemenea, în unele cazuri rare, aceşti pacienţi pot asocia limfom limfoblastic cu celule T sau leucemie acută limfoblastică cu celule B. Ca opţiune terapeutică, aceşti pacienţi pot răspunde la inhibitori de JAK2(6). Alţi parteneri pentru JAK2 care produc eozinofilie au fost identificaţi, de exemplu ETV6 şi BCR, cu care se asociază datorită translocaţilor t(9;12)(p24.1;p13.2), care formează gena de fuziune ETV6-JAK2, şi t(9;22)(p24.1;q11.2), care formează gena de fuziune BCR-JAK2. Ultimele două entităţi nu sunt recunoscute de clasificarea OMS din2016 a neoplasmelor mieloide şi, în general, produc leucemia acută limfoblastică cu celule B, mai degrabă decât sindromul hipereozinofilic.
Sindromul hipereozinofilic varianta limfocitară
Sindromul hipereozinofilic varianta limfocitară se caracterizează prin prezenţa unei populaţii de limfocite CD3 negative şi CD4 pozitive care secretă IL-5 sau alte citokine, care determină stimularea eozinofilelor. Acest subgrup al sindromului se caracterizează prin niveluri ridicate de IgE serice şi niveluri ridicate de citokine şi eozinofilie. În 5% până la 25% din cazuri, acest subset poate evolua către limfom(7-9).
Sindromul hipereozinofilic overlap
Sindromul hipereozinofilic overlap se caracterizează prin prezenţa eozinofiliei periferice plus localizarea bolii într-un sistem cu un singur organ, ca în cazul tulburării gastrointestinale eozinofilice(10), fasciitei eozinofilice şi pneumoniei eozinofilice cronice. De asemenea, localizarea poate să fie multisistemică, ca în cazul granulomatozei eozinofile cu poliangiită sau sindromului Churg-Strauss. Diferenţierea dintre implicarea unui singur organ şi implicarea multisistemică are o importanţă terapeutică – de exemplu, a fost demonstrat faptul că fluticazona orală are un efect benefic în cazul esofagitei eozinofilice, în timp ce acelaşi compus nu are, în general, efect asupra unei implicări sistemice a acestei condiţii(10,11).
Sindromul hipereozinofilic asociat
Sindromul hipereozinofilic asociat se caracterizează prin prezenţa eozinofiliei periferice asociate cu o altă boală. În acest subtip, eozinofilia este secundară bolii principale, de exemplu infecţia cu helminţi, neoplasmele sau hipersensibilitatea. În aceste cazuri, tratamentul stării principale vindecă în general eozinofilia(12,13).
Sindromul hipereozinofilic familial
Sindromul hipereozinofilic familial se caracterizează printr-o transmitere autozomal dominantă a modificărilor genetice care influenţează secreţia de IL-5. În general, aceşti pacienţi nu prezintă simptome şi trebuie trataţi numai dacă apar manifestări ale sindromului hipereozinofilic(14,15).
Alte entităţi
În cazul excluderii tuturor entităţilor menţionate anterior, dar cu prezenţa criteriilor de sindrom hipereozinofilic, este posibilă încadrarea în cadrul sindromului hipereozinofilic idiopatic sau în cadrul sindromului hipereozinofilic, cu semnificaţie necunoscută(16,17).
Proceduri de diagnostic
Deoarece sindromul hipereozinofilic este o entitate eterogenă, procedurile de diagnostic nu se suprapun complet pentru toate sindroamele hipereozinofilice. Astfel, în prima parte a acestui capitol vor fi prezentate proceduri de diagnosticare generale, urmând apoi să fie discutate teste specifice pentru subtipurile de sindrom hipereozinofilic.
Proceduri diagnostice generale
Hemograma are o importanţă majoră în acest caz, deoarece un număr absolut de eozinofile peste 1,5 X 109/L este unul dintre criteriile de diagnostic pentru acest sindrom. Mai mult, numărul absolut de eozinofile este frecvent utilizat pentru caracterizarea răspunsului la tratament, această abordare prezentând dezavantajele sale.
Majoritatea procedurilor diagnostice generale au ca obiect determinarea afectării diferitelor organe. Astfel, se evaluează starea ficatului şi a căilor biliare prin dozarea ASAT, ALAT, fosfatazei alcaline, gama-GT, albuminei şi APTT-ului. Afectarea cardiacă este evaluată utilizând troponina serică şi ecocardiograma. În cazul în care infiltrarea eozinofilică a inimii este suspicionată, se utilizează adiţional RMN-ul cardiac. Starea plămânilor este evaluată prin teste funcţionale pulmonare. Mai mult, se poate folosi biopsierea ţesutului presupus afectat de acest sindrom, pentru a arăta infiltratul eozinofilic. Cu toate acestea, trebuie să se ţină cont de faptul că acest infiltrat eozinofilic prezintă o distribuţie în pete, ceea ce ridică necesitatea biopsiilor multiple(1).
Proceduri diagnostice specifice pentru subtip
În cazul sindromului hipereozinofilic mieloproliferativ se practică aspiratul medular, care relevă un număr mare de eozinofile şi de precursori ai acestora. Mai mult, din aspiratul medular se practică şi analiza prin PCR sau prin FISH a diverselor gene implicate în patogenia sindromului hipereozinofilic mieloproliferativ, cum ar fi FIP1L1-PDGFRA, BCR-ABL1, PDGFRA, PDGFRB, JAK2, FGFR1, KIT, PCM1 şi ETV6. Adiţional, se realizează dozarea din sânge a triptazei şi a nivelului de vitamină B12, compuşi care prezintă niveluri crescute, în general, în cazul neoplasmelor mieloide. Trebuie menţionat faptul că aceste dozări au mai mult un rol prognostic decât diagnostic(2,4,6).
În cazul sindromului hipereozinofilic varianta limfocitară se practică aspiratul medular, care relevă un număr crescut de limfocite. Adiţional, se realizează imunofenotiparea utilizând un panel pentru limfocite mature, compus în general din CD45, CD3, CD4, CD8, CD19 şi CD20, în unele cazuri fiind posibilă utilizarea marcării intracitoplasmatice a IL-5, pentru a arăta implicarea acestor limfocite în patogenia sindromului hipereozinofilic. Limfocitele atipice observate prezintă imunofenotipuri aberante ale CD3, CD4 şi CD8, cele mai comune fiind reprezentate de: CD3 negativ, CD4 pozitiv; CD3 pozitiv, CD4 negativ, CD8 negativ; CD3 pozitiv, CD4 pozitiv, CD8 pozitiv. Restul investigaţiilor implicate în diagnosticarea acestei variante au în vedere posibilitatea existenţei unei limfoproliferări secretoare de IL-5, astfel realizându-se biopsia ganglionară în cazul ganglionilor suspecţi, încărcătura virală pentru virusul Epstein-Barr şi pentru virusul imunodeficienţei umane. De asemenea, se poate analiza rearanjarea receptorilor celulelor B şi T(7,9).
În cazul sindromului hipereozinofilic asociat, în general evaluarea specifică se suprapune evaluării de rutină a bolii care produce hipereozinofilia – astfel, se analizează serologiile parazitare, prezenţa unui neoplasm sau a hipersensibilităţii(13).
Tratamentul sindroamelor hipereozinofilice
Principalele ţinte ale terapiei în sindroamele hipereozinofilice sunt reducerea semnelor şi simptomelor şi prevenirea progresiei bolii. Reducerea numărului absolut de eozinofile periferice este, de asemenea, considerată o ţintă terapeutică de mai mulţi autori, dar este slab corelată cu manifestările clinice şi cu progresia bolii. Aceasta este datorată faptului că principalul factor implicat în efectele sindroamelor hipereozinofilice este infiltrarea tisulară cu eozinofile. Cu toate acestea, dacă boala este simptomatică, tratamentul vizează, în general, reducerea numărului absolut de eozinofile periferice, cu excepţia sindromului hipereozinofilic secundar, ca în cazul infecţiei cu helminţi, hipersensibilităţii şi sindromului paraneoplazic, unde ar trebui tratată boala cauzală(1).
În cazul sindroamelor hipereozinofilice mieloproliferative, datorită activării PDGFR, prima linie de terapie este reprezentată de imatinib, iar a doua linie, de alţi inhibitori de tirozin‑kinază. Sindromul hipereozinofilic varianta limfocitară este tratat în prima linie cu glucocorticoizi, iar în linia a doua, cu interferon. Sindromul hipereozinofilic overlap este abordat în funcţie de tipul de afectare şi de situsul afectării. Astfel, pentru cuparea bolii locale se utilizează glucocorticoizi, iar în cazul bolii sistemice se folosesc abordări imunosupresoare sistemice reprezentate de utilizarea de glucocorticoizi, metotrexat sau ciclofosfamidă. Tratamentul în sindromul hipereozinofilic asociat are în vedere tratamentul bolii care produce acest sindrom. Este important de menţionat că un sindrom hipereozinofilic nu este în general tratat dacă nu produce semne şi simptome pacientului(1).
În ultimii ani, terapia biologică a prezentat un interes tot mai mare în tratamentul sindroamelor hipereozinofilice. Terapia biologică reprezintă utilizarea anticorpilor monoclonali, care vizează direct sau indirect căile de stimulare a eozinofilelor. Deşi şi-au dovedit eficienţa în studiile clinice, aceste abordări nu au atins încă o aplicaţie clinică de rutină pentru sindromul hipereozinofilic. Unul dintre cei mai importanţi factori de creştere implicaţi în maturarea eozinofilelor este IL-5, astfel încât această cale poate fi abordată în bolile care prezintă în primul rând o proliferare excesivă a eozinofilelor. Ţinta poate fi direct IL-5, ca în cazul mepolizumabului şi reslizumabului sau poate fi unul dintre receptorii acestei citokine, IL-5Ra, cum este cazul benralizumabului. Au fost vizate şi alte citokine sau receptori: IL-13 prin dectrecumab şi RPC4046 şi receptorul pentru IL-4, IL-4Ra, prin dupilumab. Anticorpii anti-SIGLEC8 se leagă de o lectină de pe suprafaţa eozinofilelor, inducând in vitro apoptoza eozinofilelor. Limfocitele implicate în sindromul hipereozinofilic varianta limfocitară au ca opţiuni biologice anticorpi utilizaţi în mod obişnuit în afecţiunile maligne hematologice: alemtuzumab şi rituximab. Datorită conexiunii dintre IgE şi eozinofile, au existat şi studii clinice care au utilizat omalizumab în sindroamele hipereozinofilice(1).
Concluzii
Aşadar, în acest articol am discutat atât despre subtipurile sindromului hipereozinofilic, cât şi despre metodele diagnostice şi terapeutice aplicate în aceste cazuri.