Valoarea triptazei serice în alergia la veninul de himenoptere

Introducere

Conform Organizaţiei Mondiale pentru Alergii (WAO), alergia la veninul de himenoptere (HVA) este una dintre cele mai frecvente cauze de alergie la adulţi, care poate conduce la anafilaxie⁽¹⁾. Sensibilitatea la veninul de himenoptere apare la 27-40% din populaţia generală de adulţi şi la până la 50% dintre copii, iar riscul unei reacţii sistemice la pacienţii cu alergii nediagnosticate la veninul acestora variază de la 3,3% la 5%. În studiile care privesc evoluţia naturală a alergiei la venin, la pacienţii netrataţi, s-a constatat că severitatea anafilaxiei induse de înţepătură corespunde în general cu cea a reacţiei iniţiale⁽²⁾.

În ţările din Europa Centrală există două familii de himenoptere care provoacă reacţii alergice: Apidae – albine (Apis mellifera) şi bondari (Bombus spp.); şi Vespidae – viespea comună (Vespula vulgaris) şi viespea europeană (Vespa crabro)⁽³⁾. Cel mai comun mecanism prin care are loc HVA este reacţia de hipersensibilitate de tip I, mediată de o IgE specifică alergenului veninului, legată de receptorul FcRI de mare afinitate situat pe mastocite şi bazofile, iar în urma legării acestor alergeni pe receptori, sunt eliberaţi mai mulţi mediatori (de exemplu, histamina)⁽⁴⁾. Alte mecanisme posibile de HVA sunt reacţiile de hipersensibilitate de tip III (reacţie prin complexe imune) şi tip IV (reacţie de tip întârziat)⁽⁵⁾. Răspunsurile la înţepături pot lua, de asemenea, forma unor reacţii nonimune (adică toxice)⁽⁶⁾.

Simptomele alergiei la veninul de himenoptere

O reacţie locală normală este cel mai frecvent simptom după o înţepătură. Este caracterizată prin apariţia unui edem uşor, eritem şi durere după înţepătură. Simptomele pot dura de la câteva minute până la câteva ore. În plus, pot apărea complicaţii sub formă de infecţie la locul înţepăturii, însoţită de febră şi adenopatie regională. O reacţie locală extinsă presupune un edem de peste 10 centimetri în diametru şi care durează mai mult de 24 de ore, care se intensifică la 6-12 ore după înţepătură şi atinge dimensiunea cea mai mare după 24-48 de ore. Edemul poate fi însoţit de stare de rău, frisoane, febră, cefalee sau adenopatie. Modificările menţionate anterior se rezolvă lent şi treptat, în mai multe zile. Reacţiile locale mari pot pune viaţa în pericol dacă locul înţepăturii se află în zona tractului respirator superior, iar riscul unei reacţii generalizate nu este semnificativ crescut în cazul înţepăturilor ulterioare⁽⁷⁾.

Un alt tip de simptome include o reacţie toxică generalizată (neimună), care apare la pacienţii care au fost înţepaţi de multe insecte în acelaşi timp: rabdomioliză, afectarea muşchiului inimii, disfuncţie hepatică sau renală, anemie hemolitică, diateză hemoragică şi sindrom de coagulare intravasculară diseminată. O altă clasificare a simptomelor include reacţii foarte rare, atipice (de exemplu, boala serului, vasculită sau sindromul Guillain-Barré)⁽⁵⁾.

În reacţia anafilactică, după injectarea veninului de himenoptere, se observă simptome gastrice comune, precum greaţă şi vărsături, cu parestezii ale braţelor şi picioarelor şi stare de agitaţie. Anafilaxia severă afectează sistemul respirator şi cardiovascular, iar simptomele caracteristice sunt: bronhospasm şi dificultăţi de respiraţie, tahicardie, hipotensiune arterială, transpiraţie şi pierderea conştienţei. Apare incontinenţa urinară şi fecală, cu dereglare circulatorie severă, iar cele mai severe reacţii sistemice duc la stop cardiac şi respirator⁽⁸⁾. În timpul anafilaxiei pot apărea aritmii cardiace şi sindrom coronarian acut. Există, de asemenea, o formă specifică de anafilaxie, infarctul miocardic alergic (denumit sindrom Kounis), cauzat de îngustarea arterelor coronare sub influenţa mediatorilor eliberaţi din mastocite în peretele vascular⁽⁵⁾. La 20% dintre persoanele alergice, reacţia de hipersensibilitate poate fi bifazică, a doua fază dezvoltându-se la 1-72 de ore după înţepătură⁽⁹⁾.

Lipsa completă a simptomelor cutanate sau apariţia mai degrabă a eritemului feţei decât a urticariei/angioedemului⁽¹⁰⁾ se asociază cu niveluri crescute ale triptazei^(10,11,12) şi recent s-a sugerat că ar fi un predictor chiar mai puternic al clonalităţii mastocitelor decât ar fi creşterea triptazei în sine la pacienţii alergici la venin cu reacţii severe, hipotensive⁽¹³⁾. Scorul REMA, propus pentru screeningul pacienţilor cu mastocitoză sistemică ce necesită biopsia măduvei osoase, include, în consecinţă, absenţa urticariei/angioedemului în timpul anafilaxiei ca un predictor al clonalităţii mastocitelor măduvei osoase, împreună cu sexul masculin, şocul hipotensiv şi creşterea triptazei >25 ng/mL⁽¹⁴⁾.

Diagnosticul alergiei la veninul de himenoptere

Diagnosticul HVA se face conform criteriilor stabilite de Academia Europeană de Alergie şi Imunologie Clinică (EAACI), prin efectuarea testelor cutanate prick şi intradermice cu veninuri de albine şi viespi, prin măsurarea de IgE specifice (sIgE) pentru veninuri (cut-off pozitiv 0,35 kIU/L, sistem ImmunoCAP Thermo Fisher), prin determinarea nivelurilor serice ale triptazei (ImmunoCAP Tryptase, Thermo Fisher, interval de referinţă <11,4 mg/L)^(15,16). Un total de 15-20% din populaţia generală prezintă teste pozitive pentru sIgE la venin, dar majoritatea persoanelor nu prezintă simptome severe după o înţepătură⁽¹⁷⁾. Cu toate acestea, unele persoane pot prezenta reacţii sistemice, care pun viaţa în pericol, având niveluri foarte scăzute sau chiar nedetectabile de sIgE, iar alte persoane cu concentraţii crescute de sIgE pot să nu prezinte manifestări clinice de alergie⁽¹⁸⁾.

Dintre aceste teste, valoarea triptazei serice bazale (BST) poate prezice un risc individual de reacţii severe post-înţepătură şi este disponibilă pentru utilizarea de rutină în diagnosticul HVA⁽¹⁹⁾. Nivelul de referinţă al BST este în continuare controversat, din cauza variabilităţii secreţiei de α-triptază^(20,21). Până în prezent, este disponibilă doar trusa de diagnostic in vitro, care măsoară triptaza totală în ser sau plasmă umană (ImmunoCAP™ Tryptase – ThermoFisher Scientific). Producătorul a definit un nivel de referinţă de 11,4 µg/L, dar numeroase studii au raportat că distribuţia BST în populaţia generală nu este gaussiană şi că majoritatea persoanelor prezintă valori ale BST mult mai mici, de 10 µg/L⁽²²⁾ sau chiar 8 µg/L⁽²³⁾. În conformitate, producătorul şi-a scăzut valoarea de referinţă, dar semnificaţia valorilor între 8 şi 11,4 µg/L rămâne încă de clarificat⁽²⁴⁾. Într-un studiu retrospectiv preliminar, pe 831 de probe analizate într‑un centru pentru diagnosticare, s-a constatat că distribuţia nongaussiană a BST în populaţia sănătoasă poate fi explicată printr-un model de două populaţii, în acord cu lucrările anterioare, luând în considerare polimorfismul genetic^(22,23). Astfel că 95% dintre donatorii sănătoşi prezentau un nivel al BST sub 8 µg/L, în timp ce o minoritate dintre persoane au avut un nivel al BST > 8 µg/L. Percentila 95 a fost mai mică la adolescenţi (5,5 µg/L) şi uşor mai mare la persoanele cu vârsta de peste 70 de ani (8,5 µg/L)⁽²⁴⁾.

Măsurarea triptazei este disponibilă pe scară largă şi este mai uşor de realizat decât o analiză completă hematologică (inclusiv analize mutaţionale care astăzi pot fi făcute din sângele periferic⁽²⁵⁾, deşi sensibilitatea acestora este încă sub cea a analizelor bazate pe biopsiile medulare). Ruëff şi colab. au găsit o asociere neliniară, continuă între concentraţiile BST şi riscul de reacţii severe post-înţepături şi, în consecinţă, au recomandat să se ia în considerare întregul interval de variaţie a concentraţiilor de triptază, mai degrabă, decât nivelurile-limită definite pentru evaluarea individuală a riscului (valoarea cut-off)⁽²⁶⁾. Astfel că nivelurile de triptază mai mici de 11,4 ng/mL nu exclud posibilitatea clonării mastocitelor⁽¹³⁾, fapt care nu se aplică şi în cazul concentraţiilor foarte mari de triptază. Dimpotrivă, riscul de anafilaxie la veninul de himenoptere scade la pacienţii cu mastocitoză la care există o posibilitate foarte mare de clonare a mastocitelor⁽²⁷⁾ şi s-a demonstrat că frecvenţa anafilaxiei de orice cauză scade când nivelurile triptazei depăşesc 40 ng/mL⁽²⁸⁾. Acest lucru a fost atribuit disfuncţiei de diferenţiere a mastocitelor⁽²⁹⁾ şi este în conformitate cu observaţia că HVA afectează cu predilecţie un subgrup de pacienţi cu mastocitoză sistemică indolentă⁽³⁰⁾ şi nu apare de obicei în mastocitoza sistemică agresivă sau mastocitoza asociată unei boli hematologice nonmastocitare^(29,31).

Variabilitatea triptazei, la persoanele cu BST crescută, poate depăşi 20+2 (20% din triptaza iniţială plus 2 ng/mL) în decurs de două săptămâni. Astfel, obţinerea valorilor seriate ale triptazei pe o perioadă scurtă poate ajuta la o definire mai bună a valorilor de bază ale unui individ. Sunt mai multe motive pentru care ar exista o astfel de variabilitate a BST, şi anume:

• proliferarea ciclică a mastocitelor în măduva osoasă
• modificări ale producţiei de protriptază de către mastocite
• factori care afectează degradarea triptazei⁽²⁰⁾.

Factorii de risc, definiţi ca parametri care pot creşte severitatea anafilaxiei, pentru declanşarea unor reacţii mai severe post-înţepătură sunt: înţepătura de viespe, boala mastocitară, BST > 11,4 µg/L, astmul bronşic necontrolat, boli cardiovasculare, vârsta > 40 ani, sexul masculin, medicaţia cu inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei, una sau mai multe înţepături anterioare cu o reacţie sistemică mai puţin severă^{(15,19,26,32,33)}. Aceştia includ aşa-numiţii „cofactori”, care pot reduce doza de alergen necesară pentru declanşarea unei reacţii anafilactice fie prin creşterea biodisponibilităţii alergenului, fie prin scăderea pragului de activare a mastocitelor⁽³⁴⁾. Riscul de anafilaxie severă indusă de venin s-a dovedit a fi cel mai mare la un subgrup distinct de pacienţi cu mastocitoză sistemică indolentă care prezentau următoarele caracteristici: gen masculin, absenţa manifestărilor cutanate ale mastocitozei, absenţa mutaţiilor KIT şi niveluri BST scăzute⁽³⁰⁾. Mai mult, a fost descrisă o creştere dependentă de vârstă a concentraţiilor BST. Ca o consecinţă a acestor constatări, unii autori recomandă utilizarea unor doze mai mari de venin pentru imunoterapie şi tratamentul prelungit al persoanelor vârstnice cu niveluri crescute de triptază^{(33,35,36,37)}.

Indicatori potenţiali pentru reacţii anafilactice severe, definiţi ca variabile care sugerează un risc mai mare de reacţii severe, fără a-l creşte cauzal, sunt: creşterea BST, activitatea acetilhidrolazei factorului de activare a trombocitelor, sensibilizarea predominantă la Api m 4, polimorfismul genei angiotensinogenului, reacţii severe la înţepături anterioare, momentul de debut/dinamica reacţiei, absenţa urticariei/angioedemului⁽¹⁹⁾.

BST crescută este caracteristică pentru alfa-triptazemia ereditară. În plus faţă de aceasta, a mai fost raportată creşterea BST într-o varietate de alte patologii, inclusiv tulburări de activare mastocitară, boala cronică de rinichi, boli cardiovasculare, tulburări eozinofilice gastrointestinale, malignităţi hematologice, hipertriptazemie familială, artrită reumatoidă, infecţii cu paraziţi, boala Gaucher, anafilaxie sau în interferenţe analitice^(20,38).

Imunoterapia specifică utilizând venin de himenoptere

Imunoterapia cu venin de himenoptere (VIT) este o terapie eficientă pentru persoanele alergice simptomatice la care s-a dovedit un mecanism de hipersensibilitate de tip I şi este singura metodă folosită pentru a reduce radical riscul unei reacţii sistemice la înţepăturile acestor specii de insecte⁽³⁹⁾. O estimare precisă a riscului de reacţii severe ulterioare post-înţepăturilor este o condiţie prealabilă pentru orice recomandare privind iniţierea sau întreruperea VIT. Într-o reacţie anafilactică moderată/severă se recomandă ca imunoterapia să fie prelungită când triptaza serică este crescută şi/sau în prezenţa unei mastocitoze⁽¹⁵⁾.

În faza de iniţiere a VIT, creşteri chiar minore ale BST sunt asociate cu reacţii sistemice severe mai frecvente, independent de alte variabile de prognostic. În special la pacienţii care sunt alergici la veninul de viespe, necesitatea intervenţiilor de urgenţă în timpul VIT se corelează strâns cu nivelul BST⁽⁴⁰⁾. O creştere asimptomatică a nivelurilor de triptază în prima zi de VIT s-a dovedit a fi predictivă pentru efecte secundare anafilactice ulterioare legate de tratament⁽⁴¹⁾.

Concluzii

La pacienţii cu HVA, chiar şi creşterile minore ale nivelului de BST sunt asociate cu reacţii sistemice severe mai frecvente după o înţepătură de insectă, independent de alte variabile de prognostic. Înainte de iniţierea VIT la viespe, măsurarea concentraţiei iniţiale a triptazei serice trebuie utilizată pentru a identifica pacienţii cu risc crescut de reacţii adverse.

Autori pentru corespondenţă: Monica‑Daniela Popa, e-mail: daniela.popa@umfcluj.ro

CONFLICT OF INTEREST: none declared.

FINANCIAL SUPPORT: none declared.

This work is permanently accessible online free of charge and published under the CC-BY.