Fitocanabinoizii şi canabinoizii sintetici – aspecte farmacoterapeutice

Identificarea unui sistem canabinoid endogen a reînnoit, la sfârşitul secolului XX, interesul pentru potenţialul terapeutic al canabinoizilor. Sistemul endocanabinoid (ECS) este un sistem de semnalizare omniprezent, cu funcţii de reglare importante la nivelul întregului organism, la toate vertebratele. ECS este un constituent biologic important pentru supravieţuirea organismului, o ţintă din ce în ce mai populară a farmacoterapiei, care include receptorii canabinoizi (CB₁, CB₂), substanţele endocanabinoide (endocanabinoizii – eCBs) (liganzii lor lipidici), enzimele metabolice şi alte proteine, cofactori corespunzători activităţii optime a acestora care reglează eCBs la nivelul ţesuturilor. Efectele funcţionării acestui sistem se manifestă începând de la nivel celular şi până la nivel comportamental.

Canabinoizii pot fi clasificaţi, în funcţie de originea lor, în fitocanabinoizi, eCBs şi canabinoizi sintetici.

Fitocanabinoizii

Fitocanabinoizii se referă la un grup de metaboliţi de hidrocarburi aromatice oxigenate derivate din planta de Cannabis care conţin 21 de atomi de carbon. În prezent, fitocanabinoizii sunt clasificaţi în mod convenţional în 11 clase chimice: canabichromene (CBC), CBD, canabielsoin (CBE), canabigerol (CBG), canabicyclol (CBL), canabinol (CBN), canabinodiol (CBND), canabitriol (CBT), THC, (−)-Δ8-trans-tetrahidrocanabinol (Δ8-THC) şi diverşi fitocanabinoizi (figura 1 şi figura 2). Eterogenitatea existentă în concentraţia fitocanabinoizilor între diferite chemotipuri are implicaţii semnificative pentru formulările şi administrarea canabisului medical⁽¹⁾.

ECS funcţionează prin intermediul endocanabinoizilor (eCBs), însă au fost descoperiţi mulţi derivaţi canabinoizi din plante care acţionează şi asupra ECS. Primii au fost descoperiţi în contextul cercetăriilor privind planta Cannabis sativa, cu peste 150 de compuşi fitocanabinoizi şi alte componente importante din Cannabis sativa, precum compuşii terpenofenolici, care au fost, de asemenea, descrişi într-o varietate de alte plante şi alimente, cum ar fi morcovii, cuişoarele, ardeiul negru, ginsengul şi echinacea.

Trufe: anandamidă (CB₁, CB₂).

Echinacea: alcamide (CB₂).

Maca: macamidă (CB₁).

Kava: yangonin (CB₁).

Ardei iute: capsaicină (canalele tranzitorii potenţiale de tip vaniloid de tip 1 – TRPV1).

Ardei negru: piperine (TRPV1).

Ghimbir: gingerol şi zingerona (TRPV1).

Cacao: N-oleoiletanolamină şi N-linoleoiletanolamină (inhibă hidrolaza amidei acidului gras – FAAH).

Cei mai cunoscuţi sunt ∆9-tetrahidrocanabinolul (∆9-THC) şi canabidiol (CBD), cei mai comuni fitocanabinoizi din tulpina plantei de Cannabis. THC s-a observat că funcţionează mai ales prin intermediul receptorului CB₁ ca agonist, conducând la efecte toxice bine cunoscute. Pe de altă parte, s-a studiat că CBD prezintă o varietate de acţiuni farmacologice complexe, cum ar fi inhibarea şi recaptarea endocanabinoidului, a receptorului TRPV1 şi activează receptorul 55, receptor cuplat cu proteina G, şi creşte activitatea receptorilor serotoninei 5-HT1A.

CBD este unul dintre principalii fitocanabinoizi activi din punct de vedere farmacologic. Nu are efecte psihoactive, dar are multe efecte farmacologice benefice, inclusiv efecte antiinflamatorii şi antioxidante. În plus, aparţine unui grup de compuşi cu proprietăţi anxiolitice, antidepresive, antipsihotice şi, printre altele, cu proprietăţi anticonvulsivante.

În timp ce CBD este legat chimic de THC (diferenţa este că CBD este un biciclic, în timp ce THC este compus triciclic, dar masa moleculară este aceeaşi) (figura 2), CBD a arătat o toleranţă semnificativă la om, cu un potenţial limitat de abuz. Profilul de siguranţă al CBD a dus la reducerea recentă a restricţiilor legale, ceea ce a făcut produsele CBD disponibile în numeroase ţări şi a dus la o creştere a interesului pentru tratamentul cu CBD⁽²⁾. Acest lucru a dus la situaţia în care cererea terapeutică de CBD a depăşit cercetarea ştiinţifică şi dezvoltarea reglementărilor, creând un ecosistem complex de dezinformare şi afirmaţii incorecte.

Din cauza mijloacelor limitate ale consumatorilor de a analiza compoziţia chimică a produselor cu CBD, aceştia pot achiziţiona fără să vrea articole cu o calitate scăzută, mai ales când vorbim despre suplimente alimentare cumpărate online⁽³⁾. Pe măsură ce utilizarea produselor cu CBD devine mai recunoscută pe scară mai largă, devine din ce în ce mai vital să se evalueze profilul canabinoizilor şi cantitatea de CBD, pentru a asigura coerenţa şi calitatea produselor⁽⁴⁾.

Potenţialul terapeutic al CBD a fost evaluat în bolile cardiovasculare, cele neurodegenerative, în afecţiuni oncologice şi metabolice, care sunt de obicei însoţite de stres oxidativ şi inflamaţie. Una dintre cele mai bine studiate utilizări ale CBD este pentru efectul terapeutic în diabet şi complicaţiile acestuia în studiile la animale şi la om. S-a demonstrat că administrarea de CBD, prin activarea receptorului CB₂, induce vasodilataţie la şobolanii cu diabet zaharat de tip 2 (DZT2) şi, prin activarea receptorilor 5-HT1A, CBD a prezentat efect terapeutic în neuropatia diabetică. Mai mult, acest fitocanabinoid a accelerat vindecarea rănilor într-un model de şobolan diabetic, protejând factorul de creştere endotelial (VEGF). În plus, prin prevenirea formării stresului oxidativ în neuronii retinei animalelor diabetice, CBD a contracarat nitrarea tirozinei, care poate duce la acumularea de glutamat şi la moartea celulelor neuronale.

În prezent, există două preparate farmaceutice cu fitocanabinoizi aprobate de Food and Drug Administration din SUA (FDA): Epidiolex® – soluţie orală (conţine numai CBD) şi Sativex® – spray oromu­cozal (conţine atât CBD, cât şi THC). Epidiolex® este un medicament utilizat pentru a trata convulsii în sindromul Lennox-Gastaut sau sindromul Dravet la copiii cu vârsta de 2 ani şi peste^(5,6).

Nabiximols, comercializat sub denumirea de Sativex®, este o combinaţie de 2,7 mg THC: 2,5 mg CBD, aprobat pentru ameliorarea durerii neuropatice, a spasticităţii şi a altor manifestări asociate sclerozei multiple în Marea Britanie (2010), Germania, Danemarca (2011) şi Franţa (2013).

Datorită popularităţii lor, pe piaţă pot fi găsite diverse suplimente alimentare care conţin CBD. În prezent, CBD poate fi găsit în uleiuri esenţiale, produse de îngrijire personală, alimente şi formulări medicinale.

CBD este o substanţă versatilă în ceea ce priveşte patologiile pe care le poate trata şi pentru care ar putea fi administrată ca tratament adjuvant, iar printre acestea putem menţiona epilepsia, anxietatea, durerea neuropată sau cancerul^(7,8,9).

Fitocanabinoizii sunt substanţe lipofile şi pot fi absorbiţi rapid; o mare parte din datele farmacocinetice disponibile se concentrează pe CBD şi THC. Profilurile farmacocinetice ale CBD şi THC diferă semnificativ între utilizatori, în funcţie de dozare şi formă, utilizarea acută şi cronică şi modul de administrare. Fumatul şi vaporizarea canabisului duc la niveluri mai ridicate de canabinoizi din sânge, un început mai rapid de efect şi la mai multă biodisponibilitate, în comparaţie cu ingestia orală⁽¹⁰⁾.

În timp ce THC este un agonist parţial al receptorilor canabinoizi (CB₁ şi CB₂) în sistemul canabinoid endogen şi îşi exercită efectele psihoactive şi modulatoare ale durerii prin acţiunea agonistă CB₁, CBD are relativ puţină afinitate pentru locurile ortostatice ale acestor receptori şi poate chiar să inhibe legarea THC la receptorii CB₁ printr-un alt mecanism. Canabinoizii au o gamă largă de efecte prin activarea receptorilor canabinoizi cuplaţi cu proteina G în creier şi în organele periferice. A fost, de asemenea, demonstrat că CBD se leagă de receptorii noncanabinoizi^(10,11). Acţiunile hiperfagice ale THC au fost ulterior asociate cu eCBs.

Antagoniştii sau perturbatorii receptorilor CB₁, pe de altă parte, sunt anorexigeni şi antrenează o pierdere în greutate semnificativă la modelele experimentale. Aceste efecte deschid noi căi de tratament pentru anorexie şi stări catabolice asociate infecţiilor. De asemenea, efectul antiemetic este un argument pentru utilizarea agoniştilor CB₁ în chimioterapie sau în tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV).

Complexitatea utilizării fitocanabinoizilor în scopuri medicale preocupă experţii de câteva decenii. Intervenţiile lor metabolice, endocrine şi intracelulare reprezintă o bază solidă pentru aplicarea terapeutică, utilizarea şi cunoaşterea sinergismelor şi a antagonismelor cu alte medicaţii, aspecte care pot fi aplicate în practica farmaceutică, la pacienţi, în scop benefic şi în siguranţă.

Potenţialul terapeutic al fitocanabinoizilor este de actualitate în multe specialităţi, precum şi în pediatrie, unde controlul inflamaţiei a devenit preocupant atât pentru faza acută, cât şi pentru combaterea inflamaţiei cronice, prin prisma relaţiei acesteia cu patologiile implicate în mortalitate la vârsta de adult⁽⁸⁾.

ECS este complex şi prezintă o mare varietate de interacţiuni şi roluri. Din acest motiv, sunt necesare cercetări suplimentare, cum ar fi cele pentru care CBD este cercetat şi utilizat în prezent. Contribuţia ECS la reglarea unor procese variate face din modularea farmacologică fitocanabinoidă o strategie terapeutică promiţătoare pentru multe domenii medicale.

Canabinoizii sintetici

Grupul canabinoizilor de sinteză include un număr mare de structuri. Cele mai frecvente tipuri de canabinoizi acizi care se găsesc în planta de Cannabis sativa L. sunt: THCA (acid tetrahidrocanabinolic), CBDA (acid canabidiolic), CBGA (acid canabigerolic) şi CBCA (acid canabichromenic).

Canabinoizii sintetici au fost iniţial concepuţi pentru cercetarea sistemului canabinoid endogen. Între 1970 şi 1980, ciclohexilfenolii şi dibenzopiranii au fost printre primele tipuri de canabinoizi sintetici utilizaţi în studiile preclinice pentru localizarea receptorilor canabinoizi. Cu toate acestea, datele publicate au fost folosite rapid de laboratoarele ilegale pentru a crea droguri recreative cu efecte asemănătoare canabisului.

Canabinoizii sintetici reprezintă o clasă de „medicamente de designer” care se leagă de aceiaşi receptori la care se ataşează eCBs. Canabinoizii sintetici sunt derivaţi de THC produşi în condiţii de laborator, care au fost aprobaţi de Food and Drug Administration (FDA) pentru diverse utilizări.

Canabinoizii sintetici sunt substanţe cu caracteristici structurale care permit legarea la unul dintre receptorii canabinoizi cunoscuţi, şi anume CB₁ şi CB₂, în celulele umane. Canabinoizii sintetici, aşa cum sunt definiţi mai sus, ar putea cuprinde o mare varietate de compuşi diferiţi din punct de vedere structural, cu posibilitatea unor modificări structurale suplimentare, şi anume analogi şi derivaţi, care ar putea arăta afinitate şi pentru unul dintre receptorii canabinoizi.

Legarea canabinoizilor sintetici de receptorii canabinoizi poate duce la efecte agoniste (parţial), invers agoniste sau antagoniste. Canabinoizii sintetici de interes în contextul ştiinţific criminalistic sunt, în principal, compuşi care prezintă o afinitate suficientă faţă de receptorul CB₁ şi au activitatea agonistă sau parţial agonistă, iar ca efecte, sunt mediate de obicei prin stimularea agonistă a acestui tip de receptor.

Câţiva canabinoizi sintetici, cum ar fi CP-55, 940 sau WIN-55, 212-2, au fost disponibili ca substanţe chimice de cercetare – acestea au fost utilizate aproape exclusiv în cercetarea farmacologică. În 2004 au apărut primele produse care conţin canabinoizi sintetici. Acestea au fost adăugate la materialul vegetal (de exemplu, frunze zdrobite sau fâşii de frunze), prin înmuierea sau pulverizarea unei soluţii de unul sau mai mulţi canabinoizi sintetici într-un solvent organic care a fost evaporat. În unele cazuri, au fost utilizaţi canabinoizi sintetici în formă solidă (pulbere cristalină), ceea ce a dus la o distribuţie neomogenă a compusului activ în materialul vegetal.

Înainte de 2008, utilizarea acestor produse pe bază de plante părea să fie limitată la un număr mic de utilizatori experimentali. Cu toate acestea, în 2008 aceste produse au dobândit o popularitate imensă în Germania şi în alte ţări europene prin intermediul internetului, unde au fost denumite „alternative legale” la canabis, promovând astfel utilizarea acestor droguri. De atunci, sute de noi produse pe bază de plante cu nume de marcă diferite au fost comercializate. Aditivii sintetici din aceste produse ar putea influenţa semnificativ cantitatea, precum şi tipurile de canabinoizi sintetici utilizaţi. Cu toate acestea, unele dintre efecte acestora sunt cauzate de fabricarea necorespunzătoare, ambalarea necontrolată împreună cu excipienţi diferiţi, uneori toxici, care sunt utilizaţi în producţia canabinoizilor sintetici.

În 2008, mai mulţi agonişti sintetici ai receptorilor canabinoizi au fost detectaţi în amestecuri pe bază de plante destinate fumatului care au fost vândute pe internet şi în magazine specializate sub o varietate de nume de marcă, cum ar fi „Spice Silver”, „Spice Gold”, „Spice Diamond”, „Yucatan Fire” şi „Smoke”.

În 2011 au fost elaborate standardele de referinţă pentru identificarea metaboliţilor specifici JWH-018 şi JWH-073, permiţând atât măsurători cantitative in vivo, cât şi in vitro prin LC-MS. Probe de urină umană au fost obţinute de la indivizi care au ingerat JWH-018 sau un amestec de JWH-018 şi JWH-073. Analiza a determinat că metaboliţii găsiţi în urină au fost excretaţi în concentraţii mari.

Studiile de metabolizare in vitro au stabilit că JWH-018, canabinoid sintetic, şi analogul său fluorurat 1-[(5-fluoropentil)-1 H-indol-3-il]-(naftalen-1-il) metanonă (AM-2201) sunt metabolizaţi hepatic prin oxidare prin intermediul izoenzimelor ale CYP 450, subtipurile CYP2C9 şi CYP1A2. Există dovezi ale implicării CYP2D6 în metabolismul JWH-018 şi AM-2201 în creier, în special în regiunile cerebrale care au o expresie ridicată a receptorului CB₁, inclusiv la nivelul cortexului, al hipocampului şi al cerebelului. Este probabil ca CYP2D6 să fie implicat în gestionarea concentraţiilor cerebrale ale acestora şi ale metaboliţilor lor activi, mai mult decât la nivel hepatic. Cel puţin cinci canabinoizi sintetici au fost testaţi în studii clinice până în faza II/III, când, din cauza efectelor adverse, au fost retraşi.

În ultimii ani, un număr tot mai mare de magazine online şi comercianţi au început să ofere canabinoizi sintetici ca „substanţe chimice de cercetare” în cantităţi variabile. Canabinoizii sintetici devin o problemă majoră de sănătate publică din cauza utilizării lor în creştere, precum şi a toxicităţii imprevizibile şi a potenţialului lor de utilizare abuzivă. Canabinoizii sintetici sunt legaţi de rate mai mari de toxicitate şi spitalizare comparativ cu canabisul natural, cel mai probabil deoarece sunt agonişti direcţi ai receptorilor canabinoizi, în timp ce THC este un agonist parţial.

 

Conflict de interese: niciunul declarat

Suport financiar: niciunul declarat

Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.