Managementul terapiei medicamentoase în Alzheimer, boala secolului XXI

Introducere

Conform studiilor de prevalenţă din Europa referitoare la boala Alzheimer, a fost raportat faptul că 4,4% dintre persoanele cu vârsta de peste 65 de ani pot dezvolta această afecţiune. În rândul pacienţilor cu vârsta de peste 70 de ani, procentajul creşte la 9,7%. La nivel global, prevalenţa bolii Alzheimer la persoanele cu vârsta de peste 60 de ani este de 3,9%. În rândul ţărilor foarte dezvoltate, o persoană din 10 din rândul vârstnicilor de peste 65 de ani poate dezvolta demenţă, iar din rândul vârstnicilor de peste 85 de ani, o treime dezvoltă boala Alzheimer⁽¹⁾. Pentru vârstnicii de peste 65 de ani, studiile au stabilit un raport cu o incidenţă de 15 la 1000 de vârstnici pe an. Într-un studiu din Suedia, realizat pe parcursul a trei ani pe un eşantion de 987 de persoane cu vârsta între 75 şi 79 de ani, se arată că rata demenţei la femei a fost de 19,6, iar la bărbaţi, de 12,4 la 1000 de persoane, pe an. La categoria de vârstă de peste 90 de ani, rata demenţei a fost de 86,7 la femei, iar la bărbaţi, de 15 la 1 000 de persoane⁽¹⁾. Dezvoltarea bolii Alzheimer prezintă un determinism complex, care are la bază o serie de teoriidin domenii diferite: genetică, vasculară, psihosocială şi infecţioasă⁽²⁾. Anumite mutaţii genetice şi o copie a cromozomului 21 care caracterizează sindromul Down sunt schimbări genetice neobişnuite care duc la riscul instalării bolii Alzheimer. Există, de asemenea, variaţii ale genelor comune care conduc la creşterea riscului instalării acestei boli⁽³⁾. Există o serie de factori care afectează vasele de sânge şi se asociază cu riscul crescut de instalare a demenţei. Cei mai importanţi factori sunt: fumatul, alcoolul, nivelul crescut de colesterol total seric, obezitatea, diabetul zaharat, hipertensiunea arterială, precum şi accidentul vascular cerebral asimptomatic⁽²⁾. Riscul de dezvoltare a demenţei este crescut în rândul pacienţilor cu o educaţie deficitară, dar şi în rândul pacienţilor care au avut o viaţă retrasă, lipsită de implicare în activităţi sociale, care a condus la reducerea funcţiilor cognitive. Prin comparaţie, persoanele foarte active prezintă un risc scăzut de dezvoltare a demenţei⁽²⁾. Unele studii efectuate pe şoareci sugerează că bacteria Porphyromonas gingivalis, care provoacă infecţia gingivală, poate juca un rol în dezvoltarea bolii Alzheimer⁽⁴⁾. Alte cercetări realizate atât la pacienţii decedaţi, cât şi la cei vii suspectaţi şi diagnosticaţi cu boala Alzheimer au pus în evidenţă prezenţa în creierul acestora a unor bacterii implicate în dezvoltarea bolii cronice a gingiilor⁽⁴⁾. P. gingivalis este probabil unul dintre agenţii patogeni care contribuie la acumularea β-amiloidului şi la neuroinflamaţie. Totuşi, nu au fost găsite dovezi de cauzalitate între boala parodontală şi maladia Alzheimer, deci P. gingivalis sau toxina acesteia nu provoacă în mod direct boala Alzheimer⁽⁴⁾. Acumularea de fragmente de proteine beta-amiloid (denumite plăci de beta-amiloid) în afara neuronilor şi acumularea anormală de proteină tau (denumită „încărcătura” tau) înăuntrul neuronilor sunt două schimbări diferite ale creierului asociate cu boala Alzheimer. Acestea contribuie la moartea celulelor care interferează cu comunicarea neuron-neuron dintre sinapse şi la blocarea transportului de nutrienţi şi alte molecule esenţiale din interiorul neuronilor. Alte schimbări ale creierului includ inflamaţia şi atrofia. Funcţionarea normală a creierului este compromisă de scăderea abilităţii creierului de a metaboliza glucoza, principalul său combustibil⁽³⁾. Simptomatologia se caracterizează prin alterarea funcţiei creierului, prin distrugerea ireversibilă a neuronilor din diferite părţi ale acestuia, în special din cortex şi hipocampus. Simptomele clinice precoce se manifestă prin pierderea progresivă a memoriei, dificultatea persoanelor afectate de a-şi aminti nume sau locuri, prin apatie şi depresie. Simptomele ulterioare includ deficitul de vorbire sau de scriere, judecata slabă, schimbările de dispoziţie şi de personalitate, dezorientarea, confuzia, iar în cele din urmă, îndeplinirea activităţilor de rutină ale vieţii de zi cu zi devine din ce în ce mai dificilă⁽⁵⁾.

Metodă

În această lucrare, sunt furnizate informaţii relativ cuprinzătoare şi actualizate, cu privire la utilizarea unor substanţe medicamentoase cu scopul de a încetini progresia maladiei Alzheimer, prin creşterea cantităţii de acetilcolină de la nivelul creierului. Acest articol pune accent pe acţiunile farmacologice principale ale medicamentelor care pot ameliora şi trata simptomele bolii şi pot permite pacientului să fie relativ independent cât mai mult timp. Au fost efectuate căutări sistematice de literatură folosind motoare de căutare electronice cu acces la bazele de date internaţionale (Pubmed, SciFinder, Scirus, GoogleScholar şi Web of Science) şi articolele publicate în reviste disponibile în bibliotecă, iar informaţiile disponibile despre tratamentul medicamentos al bolii Alzheimer au fost sistematizate. Nu au fost impuse restricţii cu privire la limba de publicare.

Rezultate

Ghidurile terapeutice studiate includ trei obiective principale care stau la baza terapiei actuale: prevenţia, ameliorarea simptomatologiei şi intervenţia în cursul evoluţiei clinice. Pe primul plan se află medicaţia simptomatică, denumită medicaţie antidemenţială sau procognitivă. Acest tip de medicaţie are la bază terapia colinergică, studiile clinice fiind numeroase⁽⁶⁾. Terapia de elecţie în deficitul cognitiv este bazată pe medicamentele cu acţiune specifică: inhibitori ai acetilcolinesterazei (IAChE), inhibitori ai acetilcolinesterazei şi ai butirilcolinesterazei (IBuChE), modulatori glutamatergici (ai receptorilor N-metil-D-aspartat – NMDA) şi combinaţia dintre inhibitorii de colinesterază cu un reglator de glutamat. Foarte importantă este şi terapia asupra depresiei, agitaţiei psihomotorii, tulburărilor psihotice şi modificărilor comportamentale, realizată prin utilizarea medicaţiei cu rol antipsihotic, antidepresiv, timostabilizator şi sedativ⁽⁶⁾. Alţi agenţi terapeutici sunt: antioxidanţii, neurotrofinele, statinele, antiinflamatoarele nesteroidiene, blocanţi ai excitotoxicităţii, imunoterapia, terapia înlocuitoare hormonală şi efectorii de secretază⁽¹⁾. Medicamentele pot ajuta la încetinirea progresiei bolii, la tratarea simptomelor (agenţi neuroleptici, antidepresive) şi pentru a permite pacientului să fie relativ independent o perioadă mai îndelungată⁽³⁾.

Inhibitorii de acetilcolinesterază previn scăderea de acetilcolină, un mesager chimic important pentru memorie şi învăţare. Menţinând ridicat nivelul de acetilcolină, aceste medicamente susţin comunicarea între celulele nervoase. Cei trei inhibitori de colinesterază comuni sunt prescrişi în: donezepil, rivastigmină, galantamină⁽⁷⁾. În creierul persoanelor cu Alzheimer se găsesc niveluri scăzute de acetilcolină. Inhibitorii de colinesterază au capacitatea de a creşte nivelul de acetilcolină prezent în sinapsele neurotransmiţătoare implicate în tratarea tulburărilor de memorie. Donezepil şi rivastigmina sunt ambele inhibitoare selective, pe când galantamina inhibă acetilcolina şi butilcolinesteraza. O analiză efectuată pe 13 studii randomizate, dublu-orb, care au fost concepute pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa inhibitorilor de colinesterază, au arătat că nu au existat îmbunătăţiri în comportament. În general, beneficii similare au fost observate la toate cele trei medicamente⁽⁸⁾. Este cunoscut faptul că aceşti inhibitori sunt incapabili să oprească progresia bolii, dar s-a descoperit că aceştia au efecte pentru o perioadă substanţială. În testul dublu-orb, pacienţii care se aflau în tratament cu donezepil nu au prezentat pierderi masive de memorie până la doi ani de tratament⁽⁹⁾. În studiul dublu-orb, realizat pe un grup în paralel, după 48 de săptămâni de studiu s-au determinat eficacitatea şi siguranţa rivastigminei administrate într-o doză mai mare, cu reducerea semnificativă a deteriorării nivelului de acetilcolină. Efectele secundare ale acestor medicamente sunt minimale şi de obicei limitate la afecţiuni gastrointestinale, cum ar fi diareea, constipaţia sau voma⁽¹⁰⁾. Alt tip de medicamente acţionează prin reglarea activităţii glutamatului, un mesager chimic diferit implicat în procesul de informare: memantina⁽⁷⁾.

Memantina este un receptor antagonist NMDA noncompetitiv folosit în boala Alzheimer moderată până la severă. Modul de acţiune a receptorilor NMDA rezultă din reducerea excitotoxicităţii indusă de reducerea glutamatului. Beneficiile au fost dovedite în 28 de săptămâni de studii dublu-orb pe grupuri paralele, care au arătat că acest tratament reduce semnificativ deteriorarea creierului pacienţilor. Cele mai multe reacţii adverse ale acestor medicamente nu sunt severe şi sunt considerate a nu avea legătură cu medicamentul. Efectul pozitiv asupra funcţiei cognitive se traduce prin îmbunătăţirea comportamentală: pacienţii sunt mult mai liniştiţi şi au necesitat mai puţină asistenţă din partea îngrijitorilor. Îmbunătăţirea simptomelor comportamentale şi psihologice legate de demenţă au fost evidenţiate, de asemenea, printr‑o analiză a şase studii care implică tratamentul cu memantină⁽¹¹⁾. Memantina este recomandată pacienţilor cu Alzheimer moderat care nu pot lua inhibitori de colinesterază din cauza efectelor adverse⁽⁷⁾.

Ultimul tip este o combinaţie de inhibitori de acetilcolinesterază cu un reglator de glutamat: donezepil şi memantină. Efectul tratamentelor menţionate diferă de la o persoană la alta. Acestea pot încetini temporar simptomele, dar nu încetinesc sau nu stopează modificările provocate de boala Alzheimer care devin mult mai severe în timp⁽⁷⁾. Simptomele comportamentale şi psihologice ale demenţei sunt frecvent întâlnite în boala Alzheimer şi pot reprezenta o sursă majoră de dificultăţi pentru îngrijitorii bolnavilor. Inhibitorii de colinesterază şi memantină ajută la controlarea acestor simptome într-o anumită măsură, dar, dacă deteriorarea celulelor pacienţilor continuă, eficienţa acestor medicamente devine insuficientă. Aşa cum am menţionat anterior, există şi terapia asupra tulburărilor noncognitive, bazată pe antidepresive şi antipsihotice⁽¹²⁾. Depresia este foarte comună, în special în stadiile precoce şi târzii ale bolii. Antidepresivele precum inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (citalopram, fluoxetin, parocetin, sertalin, trazodona), agenţii triciclici şi inhibitorii de serotonină şi noradrenalină pot fi folosiţi pentru a contracara depresia. Întreruperea antidepresivelor la pacienţii cu demenţă a arătat, în studii dublu-orb, creşteri semnificative ale depresiei în comparaţie cu cei care au continuat tratamentul. Aceste rezultate au indicat beneficiul efectului antidepresivelor⁽¹²⁾.

Antipsihoticele care se folosesc în boala Alzheimer includ olanzapina, quetiapina şi risperidona, care sunt utilizate pentru tratarea psihozelor şi agitaţiei. Cu toate acestea, pacienţii cărora li se administrează aceste medicamente au arătat o scădere semnificativă a funcţiei cognitive comparativ cu pacienţii care au primit placebo⁽¹³⁾. Odată cu tratamentul simptomatic care a fost dovedit a fi benefic, este nevoie de găsirea unui remediu vital. Imunoterapia a fost cercetată cu interes şi aspiră la îndepărtarea peptidelor beta‑amiloide, care sunt implicate direct sau indirect în declinul cognitiv. Concentrarea pe descreşterea generaţiei de beta‑amiloid a dus la implementarea unor metode severe pentru a realiza acest lucru, în principal pe căile amiloide şi nonamiloide. Cercetătorii cred că, pentru cei mai mulţi pacienţi, boala Alzheimer este provocată de combinaţia dintre gene, viaţa de zi cu zi şi factorii de mediu, care afectează în timp creierul şi produc distrugerea celulelor nervoase⁽¹³⁾. Secretazele γ şi β sunt implicate în producerea beta‑amiloidului din boala Alzheimer, din proteina precursoare a beta‑amiloidului. Modulatorii transformă proteina precursoare a beta‑amiloidului în peptide mai scurte, mai puţin dăunătoare sau inhibă proteoliza proteinei beta‑amiloidului. Terapia urmăreşte încetinirea progresiei bolii prin reducerea beta‑amiloidului la nivel cerebral. Condiţia este ca administrarea să se realizeze înainte sau imediat după primele semne de alterare a proceselor cognitive. Printre inhibitorii de γ-secretază se află peptidul calpaina şi inhibitorii de proteazomi. De asemenea, γ-secretaza mai poate fi inhibată de analogii de difluoroalcool⁽¹⁾.

Tot din categoria medicaţiei care reduce producţia de beta‑amiloid fac parte şi medicamentele modificatoare ale bolii. Acestea încetinesc progresia leziunilor structurale, previn agregarea moleculelor de beta‑amiloid şi asigură clearance-ul beta‑amiloidului. Dintre medicamentelor care reduc producţia de beta‑amiloid din creier fără nicio toxicitate după o perioadă de peste şapte luni fac parte tiazolidindionele, rosiglitazona şi pioglitazona, care sunt supresoare ale expresiei beta‑secretazei⁽¹⁾. Primele manifestări neurotoxice sunt determinate de agregarea monomerilor de ­beta‑amiloid în oligomeri. Un exemplu de substanţă care previne formarea oligomerilor şi care se ataşează la monomerii de beta‑amiloid este tramiprostratul, însă fără ameliorări semnificative⁽¹⁾. Producerea, agregarea, dar şi depozitarea beta‑amiloidului pot fi influenţate de imunoterapie. Imunizarea activă implică vaccinarea cu formarea anticorpilor împotriva beta‑amiloidului, în timp ce imunoterapia pasivă implică administrarea anticorpilor dintr-o sursă exogenă. Se pleacă de la ideea conform căreia, după administrarea pe cale intravenoasă de imunoglobuline, acestea stabilizează funcţia cognitivă în rândul pacienţilor cu boala Alzheimer. Concluziile recent raportate indică faptul că pacienţii cu forme uşoare de demenţă pot rămâne stabili până la o perioadă de trei ani⁽¹⁾.

Bapineuzumab şi solanezumab sunt anticorpi anti-beta‑amiloid. După 18 luni de la administrarea tratamentului s-a observat reducerea amiloidului fibrilar, însă nu s-a înregistrat niciun efect asupra funcţiei cognitive. După administrarea solanezumabului s-au observat beneficii doar în formele uşoare de Alzheimer⁽¹⁾.

Tratament alternativ. O serie de antioxidanţi precum acidul lipoic, vitamina E, vitamina C şi β-carotenul, intervin în îndepărtarea radicalilor de oxigen intracelulari şi extracelulari. Antioxidanţii exogeni (vitamina E, vitamina C şi β-carotenul) reduc leziunile din neuroni determinate de radicalii liberi şi participă la inhibarea procesului patogenetic al demenţei⁽¹⁾. S-a demonstrat în studii experimentale că vitamina E atenuează efectele toxice ale beta‑amiloidului şi participă la îmbunătăţirea performanţei cognitive. De asemenea, a fost demonstrat că vitamina E reduce leziunile şi încetineşte progresia bolii la pacienţii cu boală Alzheimer moderată. Această vitamină suprimă peroxidarea lipidică şi reduce foarte mult beta‑amiloidul şi depozitele de plăci senile când este administrată înainte de apariţia lor. În cazul în care vitamina E se administrează după organizarea plăcilor de amiloid, nu se va observa nicio ameliorare⁽¹⁾. Vitamina C şi β-carotenul sunt antioxidanţi, cu rol în diminuarea peroxidării lipidice şi ameliorarea statusului antioxidant. Trebuie menţionat faptul că vitamina E, vitamina C şi β-carotenul nu reduc riscul de dezvoltare a bolii Alzheimer⁽¹⁾. Glutationul, superoxid dismutaza şi chelatorii de metale, antioxidanţi enzimatici, sunt esenţiale pentru neuroni, având efect protector împotriva stresului oxidativ. Au rolul de a repara enzime ca lipaza, proteaza şi enzime reparatoare ale ADN-ului⁽¹⁾.

Extractul de Ginkgo biloba (EGb761) este frecvent folosit în terapia şi prevenirea complicaţiilor vasculare şi cerebrale, inclusiv în boala Alzheimer. EGb761 este un extract standardizat din frunzele arborelui de Ginkgo biloba ce conţine flavonoide (24%) şi ginkgolide (6%). Aceste fracţiuni sunt responsabile de potenţialul neuroprotectiv oferit de proprietăţile EGb761. Studiile au arătat o îmbunătăţire semnificativă a funcţiilor cognitive, a memoriei şi a concentrării în raport cu tratamentul cu Ginkgo biloba⁽¹⁾. S-au efectuat studii placebo şi dublu-orb în anii 2003 şi în 2008 de către Van Dongen şi colaboratorii, care arată că nu există efecte benefice ale EGb761 la persoanele vârstnice care au pierderi de memorie datorate vârstei. În ciuda acestor rezultate contrare, metaanalizele au evidenţiat efecte benefice modeste ale extractului asupra funcţiilor cognitive la pacienţii cu Alzheimer. În studiile făcute pe culturile de celule şi pe animalele de laborator se arată proprietăţile antioxidante şi antiinflamatorii ale Gingko biloba, ce modulează activitatea neurotransmiţătorilor şi creşte fluxul sangvin cerebral. Cu atât mai mult, la animalele de laborator s-a observat cum tratamentul de scurtă durată cu EGb761 influenţează mARN şi expresia proteică a genelor care codifică proteinele implicate în patogeneza Alzheimer⁽¹⁴⁾.

Cerebrolysin® este un preparat neuropeptidic care conţine hidrolizat de proteină din creier de porcină, se administrează parenteral şi prezintă proprietăţi farmacodinamice similare cu cele ale factorilor neurotrofici endogeni. Tratamentul cu acest preparat a îmbunătăţit domeniile cognitive, globale şi funcţionale ale stadiilor uşoare până la moderate din demenţa cauzată de boala Alzheimer, precum şi a demenţei vasculare. Cu toate acestea, nu sunt încă suficiente dovezi pentru a recomanda Cerebrolysin® ca tratament de rutină în Alzheimer⁽¹⁵⁾. Cerebrolysin® este în prezent aprobat în peste 44 de ţări ca tratament pentru demenţă şi în accidentul vascular cerebral. Fiind similară cu factorii neurotrofici din creier, acţionând atât la nivel central, cât şi la nivel periferic asupra sistemului de creştere a noilor neuroni şi întreţinere a celor existenţi, se crede că are o funcţie de protecţie împotriva toxicităţii proteinei beta‑amiloid. Efectele sale terapeutice cresc atunci când sunt asociate cu inhibitorii de colinesterază pentru ameliorarea simptomelor din boala Alzheimer⁽¹⁶⁾. În terapia bolii Alzheimer există suplimente alimentare cu rol eficient în inhibarea amiloidozei şi producerea de beta‑amiloid, aşa cum sunt acizii graşi polinesaturaţi omega-3, cofeina, ceaiul verde, dar şi vinul roşu⁽¹⁾. Lipsa comunicării, a socializării, chiar şi a educaţiei continue poate afecta în timp modul de funcţionare a creierului şi de aceea este important să existe activităţi de stimulare cerebrală pe tot parcursul vieţii.

Discuţie

Boala Alzheimer apare aproximativ la vârsta de 60 de ani şi, din păcate, este subdiagnosticată, puţin înţeleasă şi încă stigmatizată de populaţie. Din nefericire, oamenii cu această boală sunt etichetaţi ca „nebuni”, chiar dacă în esenţă maladia are un fundament pur chimic. Diagnosticarea bolii este făcută târziu, ca urmare a faptului că multe persoane refuză ajutorul cadrelor medicale, dar şi deoarece în primele stadii simptomele sunt ignorate de către medici, din pricina inexistenţei unor teste concludente. Odată cu diagnosticarea maladiei Alzheimer, se poate începe un tratament pentru încetinirea avansării acestei boli, tratament care nu duce la vindecare. Pe piaţa farmaceutică există foarte puţine tipuri de medicamente utile în Alzheimer şi doar trei categorii de substanţe de sintetiză active. Deşi extractul de Gingko biloba şi hidrolizatul de proteină din creier de porcină sunt considerate parte a medicaţiei pentru Alzheimer, nu ajută nici ele la stoparea evoluţiei bolii. Este o maladie dificilă, atât pentru pacient, cât şi pentru persoanele din jur, deoarece în ultimele stadii apar complicaţii grave, neînţelegeri, degenerări avansate ale creierului şi o moarte neplăcută, chiar rapidă, pentru majoritatea pacienţilor care nu îşi permit un tratament şi o îngrijire corespunzătoare. Unele studii arată că un stil de viaţă sănătos, atât pentru creier, cât şi pentru organism, poate să încetinească evoluţia bolii. Mişcarea, cititul, integramele, grădinăritul, socializarea sunt printre primele lucruri pe care un om le poate lua în considerare când se gândeşte la sănătatea lui mintală şi la încetinirea degenerării creierului, odată cu înaintarea în vârstă.

Concluzii

Prevalenţa ridicată a maladiei Alzheimer şi impactul său mare asupra capacităţii funcţionale a indivizilor afectaţi subliniază necesitatea dezvoltării unor terapii mai eficiente, capabile să oprească sau să încetinească progresia procesului degenerativ şi să reducă simptomele bolii. Studiile clinice încă se confruntă cu multe provocări. Identificarea celei mai bune ţinte moleculare sau combinaţia acestora şi dezvoltarea unor protocoale mai bune pentru a evalua rezultatele intervenţiei, utilizând măsuri biochimice şi fiziologice ca puncte finale, sunt strategii necesare pentru rezolvarea acestor provocări. Obiectivul principal este de a diagnostica maladia Alzheimer în etapele sale incipiente şi de a facilita intervenţia terapeutică timpurie.