Preparate utilizate pentru tratamentul obezităţii

Introducere

Excesul de greutate şi obezitatea au devenit bolile civilizaţiei secolului XXI şi constituie o problemă de sănătate publică în rândul populaţiei la nivel global. Epidemiologia obezităţii a crescut în ţările cu venituri mici, medii şi mari. În ultimele decenii s-au estimat diferiţi factori şi biomarkeri implicaţi în obezitate, s-au dezvăluit consecinţele şi măsurile de prevenire a obezităţii şi s-au elaborat diferite programe la nivel mondial. În pofida eforturilor depuse în studiul obezităţii, sunt necesare abordări complexe şi sistematizate la nivel global pentru a diminua răspândirea epidemiei. Gama de factori de risc ai obezităţii poate varia în funcţie de regiuni şi de nivelul socioeconomic. Se consideră că responsabili de dezvoltarea supraponderalităţii şi obezităţii sunt importanţi factorii sociodemografici, comportamentali, medicali şi genetici. S-au evaluat numeroşi biomarkeri pentru obezitate, iar printre cei mai promiţători se consideră: microARN, adipocitele, stresul oxidativ, profilul celulelor sangvine, nutrienţii şi microbiota. Deoarece consecinţele obezităţii sunt vaste şi interdependente, devine o necesitate obligatorie elaborarea unei strategii multidimensionale de prevenire a obezităţii în toate ţările^(7,12).

Incidenţa obezităţii

În ultimele trei decenii, obezitatea a crescut la nivel global şi, în mod neaşteptat, în ţările cu venituri mici şi medii, din cauza urbanizării necontrolate şi a tranziţiei nutriţionale (trecerea de la dieta tradiţională la cea occidentalizată). Excesul de greutate şi obezitatea afectează aproape 60% dintre adulţi, iar unu din trei copii (29% băieţi şi 27% fete) suferă de supraponderalitate sau obezitate. Raportul global de nutriţie din 2017 a arătat că, la nivel global, circa două miliarde de adulţi sunt supraponderali sau obezi şi 41 de milioane de copii sunt supraponderali. În majoritatea ţărilor europene, prevalenţa obezităţii a crescut de la 10% la 40% în ultimii zece ani. Obezitatea în rândul copiilor cu vârsta cuprinsă în intervalul 5-19 ani era relativ rară în 1975, dar a devenit foarte răspândită în 2016. Prevalenţa globală a excesului de greutate la copiii cu vârsta mai mică de 5 ani a crescut moderat. Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) a raportat că, în 2020, 39 de milioane de copii sub vârsta de 5 ani erau supraponderali sau obezi. O rată ridicată a obezităţii şi a supraponderalităţii a fost evidenţiată în rândul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta între 5 şi 19 ani. În 2016, incidenţa supraponderalităţii şi obezităţii a crescut dramatic la acest grup de copii şi tineri, cu 19% la băieţi şi cu 18% la fete^{(3,7,14,16,18)}.

Rata de prevalenţă a supraponderalităţii sau obezităţii la nivel mondial în perioada 1980-2013 a crescut cu 27,5% pentru adulţi şi cu 47,1% pentru copii, un total de 2,1 miliarde de indivizi fiind consideraţi supraponderali sau obezi. Aceste creşteri au fost observate atât în ţările dezvoltate, cât şi în cele în curs de dezvoltare, dar prevalenţa excesului de greutate şi a obezităţii la toate vârstele a fost mai mare în ţările dezvoltate decât în ţările în curs de dezvoltare. În ţările dezvoltate, mai mulţi bărbaţi erau consideraţi supraponderali sau obezi decât femeile, iar contrariul s-a observat în ţările în curs de dezvoltare. În Statele Unite, ratele de obezitate sunt de 12,4% pentru băieţii şi 13,4% pentru fetele sub 20 de ani, 31,7% pentru bărbaţi şi 33,9% pentru femeile de peste 20 de ani. Ratele de prevalenţă au crescut mai mult în perioada 1992-2002, cu o stabilizare ulterioară. S-a estimat că, până în 2030, aproape 40% din populaţia lumii va fi supraponderală şi una din cinci persoane va fi obeză^(2,12).

Obezitatea, ca o boală complexă multifactorială, se asociază cu un risc crescut de apariţie a multor boli netransmisibile (BNT), inclusiv boli cardiovasculare (BCV), circa 13 tipuri de cancer, diabet zaharat de tip 2 (DZ2) şi boli respiratorii cronice (apnee obstructivă în somn) (figura 1). Estimările recente au sugerat că excesul de greutate şi obezitatea cauzează anual circa 1,2 milioane de decese în Europa şi 4 milioane la nivel global, fiind considerate a patra cauză de deces şi constituind peste 13% din totalul deceselor^(3,13).

Recunoaşterea din ce în ce mai clară a obezităţii ca boală cronică, degenerativă serveşte ca un contraargument al credinţei comune că obezitatea rezultă dintr-o autodisciplină insuficientă. Acest lucru oferă în continuare posibilităţi pentru furnizorii de servicii medicale şi companiile de asigurări pentru a stabili programe de management al obezităţii, de a promova finanţarea cercetărilor pentru a dezvolta strategii pentru gestionarea greutăţii corporale. Argumentul central care defineşte obezitatea ca o boală cronică, mai degrabă decât ca un factor de risc, este fiziopatologia distinctă care determină acumularea în exces de ţesut adipos, cu menţinerea prin mecanisme homeostatice care împiedică pierderea în greutate şi promovează în continuare creşterea în greutate. Aceste mecanisme biologice modificate pot explica de ce intervenţiile comportamentale pe termen scurt sunt adesea insuficiente pentru pierderea în greutate pe termen lung⁽¹³⁾.

Statele membre ale OMS, luând în considerare creşterea constantă a excesului de greutate şi a obezităţii, au aprobat proiectul „Fără creşterea excesului de greutate în copilărie până în 2025”, care îşi propune să ofere un plan cuprinzător de implementare a alimentaţiei materne şi infantile pentru prevenirea excesului de greutate şi a obezităţii. Programele de prevenire ar trebui să devină prioritare la nivel naţional şi internaţional, iar prevenţia primară este considerată esenţială pentru a reduce incidenţa obezităţii. Elaborarea de programe preventive este o investiţie în viitorul sănătăţii copiilor⁽³⁾.

Obezitatea sau supraponderalitatea sunt estimate prin indicele masei corporale (IMC), metodă utilizată cel mai frecvent pentru a măsura cantitatea şi localizarea ţesutului adipos în organism, datorită simplităţii sale. Indicele masei corporale este determinat prin raportarea greutăţii în kilograme la înălţimea în metri pătraţi. Organizaţia Mondială a Sănătăţii, pentru a defini obezitatea la adulţi, a emis următoarea clasificare a indicelui masei corporale (figura 2). Pentru adulţi, un IMC de 25 până la 29,9 kg/m² este definit ca supraponderalitate, iar peste 30 kg/m² – ca obezitate. Un IMC ≥ 30 kg/m² este considerat obezitate, iar un IMC de 30-34,9 kg/m² ca obezitate de gradul 1, 35-39,9 kg/m² – obezitate de gradul 2 şi IMC ≥ 40 kg/m², ca obezitate severă de gradul 3 sau obezitate morbidă. O problemă recunoscută la utilizarea IMC pentru a defini şi detecta obezitatea este incapacitatea acestuia de a diferenţia adipozitatea periculoasă (grăsimea intraabdominală de pe linia taliei) de grăsimea potenţial mai puţin dăunătoare din alte zone ale corpului sau de masa corporală sănătoasă, „fără grăsime”, precum muşchii. Recent, conceptul de obezitate cu greutate normală a fost propus pentru a permite identificarea persoanelor „la risc” care nu îndeplinesc criteriile standard conform IMC, dar au comorbidităţi asociate cu excesul de grăsime periculoasă care are ca rezultat o dereglare metabolică (sindrom metabolic) şi alte sechele. Indicele masei corporale nu este utilizat pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani. La această categorie, IMC se exprimă prin scala de percentile bazate pe sexul şi vârsta copilului. În această populaţie, supraponderalitatea este definită ca un IMC de 85-94 percentile, iar obezitatea, un IMC 95 percentile şi mai mult. Pentru fiecare creştere cu cinci unităţi a IMC peste 25 kg/m², mortalitatea globală creşte cu 29%, mortalitatea vasculară – cu 41% şi mortalitatea asociată diabetului – cu 210%. Determinarea adipozităţii centrale prin creşterea circumferinţei taliei prezice riscul cardiometabolic, care nu poate fi determinat direct de IMC crescut. Sistemul de stadializare a obezităţii Edmonton clasifică excesul de ţesut adipos pe o scară ordinală de cinci puncte şi încorporează starea funcţională şi comorbidităţile persoanei legate de obezitate. Sistemul este destinat să completeze măsurările actuale şi s-a dovedit a fi un predictor puternic şi independent al creşterii mortalităţii. Pentru acest aspect sunt necesare procedee de încorporare a sistemului dat în practica clinică^(1,2,12).

Progresele în cercetările experimentale şi clinice ale obezităţii, concomitent cu procesele tehnologice şi cu creşterea rapidă a industriei farmaceutice, au determinat realizări importante în combaterea obezităţii, relevate prin elaborarea mai multor strategii, precum: elucidarea factorilor de risc şi a verigilor patogenetice; perfectarea dietelor cu restricţie calorică; managementul stilului de viaţă; creşterea arsenalului de medicamente şi chirurgia bariatrică. Recent, au fost elucidaţi numeroşi factori/semnale implicate în reglarea apetitului, în absorbţia, depozitarea grăsimilor şi în optimizarea consumului de energie. Aceste progrese ajută la o mai bună înţelegere a mecanismelor de apariţie a obezităţii. Cu toate acestea, aceste intervenţii nu sunt totdeauna capabile să satisfacă aşteptările pacienţilor şi medicilor, precum şi să reducă amploarea globală a epidemiei de obezitate⁽¹⁸⁾.

Cronologia utilizării preparatelor în obezitate

Tentative de utilizare a unor compuşi pentru scăderea ponderală au fost întreprinse la finele secolului al XIX-lea, în 1890, prin administrarea extractului din glanda tiroidă sau a levotiroxinei (figura 3). În anii 1930 a făcut senzaţie 2,4-dinitrofenolul pentru efectul său impresionant de scădere a greutăţii, dar în 1938 a fost suspendat de FDA pentru efectele secundare letale. Aceste eşecuri nu au descurajat companiile farmaceutice în intenţia de a căuta un panaceu pentru a învinge obezitatea. În 1941 au fost elaborate primele medicamente comerciale pentru pierdere în greutate, „tabletele-curcubeu”, denumite Clarkotabs, care au constituit o combinaţie de amfetamină, extras din glanda tiroidă şi medicamente cu efecte nefavorabile. Aceste tablete au fost foarte populare până în 1968, când FDA a interzis fabricarea şi comercializarea lor, din cauza decesului a peste 60 de persoane. Derivatele metamfetaminei şi amfetaminei (fenmetrazină, fendimetrazină, fentermină, dietilpropionă, benzfetamină, catină, fenilpropanolamină) au demonstrat un efect anorexigen marcant şi au fost aprobate de FDA între 1947 şi 1976 pentru a gestiona obezitatea. Fenfluramina, un agonist serotoninergic, a fost aprobat de FDA în 1973 pentru scăderea masei corporale. Medicamentul a fost ulterior asociat cu fentermină, cunoscută sub denumirea de fen-phen, reprezentând un anorexigen cu o influenţă asupra inhibării recaptării de norepinefrină-serotonină. Combinaţia fen-phen nu a fost aprobată de FDA, dar utilizarea ei în SUA a atins un număr de 18 milioane de doze în 1996. În 1997, FDA a aprobat dexfenfluramina, considerată sigură pentru utilizare, dar ulterior, la utilizarea fenfluraminei şi dexfenfluraminei, s-au raportat reacţii adverse, precum afectarea valvulelor cardiace, hipertensiune pulmonară şi fibroză cardiacă, din această cauză fiind retrase de FDA în acelaşi an. Între anii 1997 şi 2011, FDA a aprobat sibutramina pentru tratamentul pe termen lung al obezităţii, dar, din cauza incidenţei infarctului miocardic şi a accidentului vascular cerebral, preparatul a fost interzis. În 1999, pentru gestionarea obezităţii pe termen lung, FDA a aprobat orlistatul, un inhibitor al lipazei gastrointestinale care blochează cu circa 30% absorbţia grăsimilor alimentare. În 2006, Agenţia Europeană pentru Medicamente (EMA) a aprobat rimonabantul, un blocant selectiv al receptorilor canabinoizi CB1, implicaţi în SNC în controlul aportului alimentar. Preparatul a fost retras în 2009 din cauza reacţiilor adverse, precum depresia şi ideile suicidale. În 2012, FDA a aprobat combinaţia fentermină/topiramat cu eliberare prelungită ca adjuvant al intervenţiilor stilului de viaţă pentru gestionarea greutăţii corporale pe termen lung. În 2012 a fost aprobată lorcaserina, agonist foarte selectiv al receptorului 5-HT2C, pentru controlul pe termen lung al obezităţii, dar în 2020 FDA a retras utilizarea lorcaserinei din cauza ratelor crescute de cancer. În 2014, pentru tratamentul obezităţii au fost aprobate de FDA asocierea naltrexonă/bupropion cu eliberare prelungită şi liraglutidă, un agonist al GLP-1. Semaglutida, un alt agonist al GLP-1R, a fost aprobată de FDA în 2021, constituind o eră nouă în controlul masei corporale datorită unui efect de micşorare a greutăţii cu 15%, comparativ cu 5-10%, constatat la medicamentele precedente. În 2020, FDA a aprobat setmelanotida, un agonist al receptorului melanocortin-4 (MC4R), pentru gestionarea pe termen lung a greutăţii la obezi cu vârsta de peste 6 ani în cazul deficitului proopiomelanocortinei, convertazei proprotein subtilizinei/kexinei de tip 1 şi al receptorilor leptinei (LEPR)⁽¹³⁾.

Medicamente recomandate pentru tratamentul obezităţii

În pofida intervenţiilor bazate pe modificarea stilului de viaţă, piatra de temelie a managementului greutăţii, majoritatea pacienţilor nu pot obţine o pierdere semnificativă în greutate pe termen lung. În aceste condiţii, se recomandă utilizarea medicamentelor ca adjuvant la persoanele cu IMC ≥ 30 kg/m² sau IMC ≥ 27 kg/m² cu comorbidităţi asociate obezităţii. În prezent, FDA a aprobat patru preparate care reduc apetitul (fentermină, phendimetrazine, dietilpropionă şi benzfetamină), recomandate pentru utilizare pe termen scurt (≤12 săptămâni) şi cinci medicamente (orlistat, fentermină/topiramat, naltrexone/bupropionă, liraglutidă, semaglutidă) pentru utilizare pe termen lung, precum şi două preparate (metreleptină, setmelanotidă) pentru persoanele cu sindroame rare de obezitate, determinate de trei afecţiuni genetice rare specifice (figura 3). În prezent, FDA a aprobat şase medicamente majore pentru tratamentul obezităţii (fentermină/topiramat, naltrexonă/bupropionă, liraglutidă, semaglutidă, orlistat, setmelanotidă), în timp ce Agenţia Europeană pentru Medicamente (EMA) a aprobat doar patru substanţe, deoarece asocierea fentermină/topiramat a fost respinsă în 2013, iar semaglutida este în curs de evaluare, din ianuarie 2021. În proces de aprobare se află tirzepatida şi alte medicamente, cu mecanisme de acţiune noi, interesante, bazate în principal pe incretine. În prezent sunt întreprinse eforturi considerabile pentru a dezvolta medicamente noi pentru pierderea în greutate pe termen lung (tabelul 1). În diferite faze ale studiilor clinice sunt cercetate substanţe care acţionează fie la nivel central, pentru a reduce pofta de mâncare şi a creşte saţietatea, fie în tractul gastrointestinal, pentru a încetini golirea gastrică. Medicamentele utilizate în tratamentul obezităţii reduc masa corporală şi ameliorează parametrii metabolici, cu potenţă şi efecte variabile, în funcţie de medicamentul specific. La selectarea preparatului e necesar a fi luate în considerare profilul clinic şi biochimic al pacientului, comorbidităţile şi contraindicaţiile medicamentului, precum şi gradul aşteptat de pierdere în greutate şi îmbunătăţirea riscului cardio-renal şi metabolic. În condiţiile actuale, medicina personalizată are menirea de a oferi soluţii persoanelor cu obezitate pentru un management eficient şi inofensiv al masei corporale, prin elaborarea unor medicamente noi, cu ţinte specifice patogenezei obezităţii^(6,9,18).

Mecanismele de acţiune ale preparatelor utilizate în tratamentul obezităţii

Medicamentele aprobate influenţează căile periferice şi centrale pentru a reduce aportul de energie prin reducerea apetitului şi creşterea saţietăţii (figurile 4 şi 5; tabelul 2). Orlistatul manifestă un mecanism periferic prin inhibarea lipazelor gastrice şi pancreatice, cu diminuarea absorbţiei lipidelor alimentare. Fentermina este un simpatomimetic care creşte eliberarea dopaminei, iar la doze foarte mari, şi a serotoninei. Preparatul prezintă un risc mai mic de abuz, deoarece cedează altor amfetamine. Studiile experimentale au arătat în mod inconsecvent o creştere a consumului de energie, date ce nu au fost niciodată confirmate la om. Fentermina, ca monoterapie, a fost aprobată numai pentru tratamentul de scurtă durată (până la 12 săptămâni). Asocierea fenterminei cu topiramat a fost aprobată pentru tratamentul pe termen lung al obezităţii. Fentermina acţionează asupra hipotalamusului, iar topiramatul, asupra hipotalamusului, hipocampului şi a nucleului accumbens. Topiramatul se manifestă ca un agonist al acidului gama-aminobutiric, un antagonist al glutamatului şi un inhibitor al carboanhidrazei, dar mecanismele de suprimare a apetitului nu sunt încă neclare. Studiile experimentale au demonstrat o creştere a consumului de energie şi a sensibilităţii la insulină, date care nu au fost deocamdată confirmate la om. Naltrexona/bupropiona acţionează asupra hipotalamusului, a cortexului parietal superior, a insulei posterioare, a cingulatului dorsal anterior şi a hipocampului, cu date inconsistente cu privire la rolul său în cortexul frontal superior, în amigdală şi în nucleul accumbens. Asocierea naltrexonă/bupropionă combină proprietăţi de antagonist al receptorilor opioizi (blochează inhibitorul căii POMC) şi de inhibare a recaptării norepinefrinei şi dopaminei (stimulează direct celulele POMC). Acţiunea sinergică se manifestă prin creşterea producţiei de peptide POMC şi, respectiv, micşorarea aportului de alimente. Concomitent, combinaţia naltrexonă/bupropionă acţionează asupra căilor de recompensă datorită creşterii activităţii în diferite zone corticale ca răspuns la indicii alimentari, determinând un autocontrol crescut şi conştientizarea semnalelor interne de plenitudine. Liraglutida şi semaglutida, agoniştii receptorului peptidic asemănător glucagonului (GLP1-R), acţionează central şi periferic prin scăderea apetitului. Studiile pe animale au arătat că agoniştii GLP-1 acţionează asupra hipotalamusului şi nucleului tractului solitar. Agoniştii GLP-1 acţionează asupra hipotalamusului şi nucleului tractului solitar, precum şi asupra cortexului parietal, insulei, putamenului şi cortexului orbito-frontal ca răspuns la imaginile alimentare, aşa cum s-a demonstrat în studiile de rezonanţă magnetică funcţionale^(6,9).

Inhibitorii lipazei (orlistat)

Orlistatul, sau tetrahidrolipstatina, reprezintă un derivat saturat al lipstatinei, moleculă naturală izolată din Streptomyces toxytricini. Preparatul, ca şi lipstatina, inhibă ireversibil activitatea lipazelor gastrice şi pancreatice prin legarea cu reziduul de serină al enzimelor. Orlistatul inhibă hidroliza trigliceridelor în acizi graşi liberi, esenţiali pentru digestie şi absorbţia ulterioară a grăsimilor alimentare. Astfel, lipidele nedigerate se elimină prin scaun (circa 30%), cu diminuarea aportului total de calorii la un pacient obez. Preparatul manifestă activitate inhibitorie specifică numai asupra lipazelor, fără a influenţa activitatea tripsinei, a amilazei, a chimotripsinei şi a fosfolipazelor. Orlistatul, prin diminuarea absorbţiei grăsimilor, inhibă concomitent şi absorbţia vitaminelor liposolubile (A, D, E, K), ceea ce va necesita suplimentarea de vitamine. Preparatul este, de regulă, prescris în asociere cu o dietă hipocalorică pentru pacienţii cu IMC ≥ 30 kg/m² sau IMC ≥ 28 kg/m², cu comorbidităţi precum hipertensiunea arterială, diabetul zaharat sau hiperlipidemie. Ghidurile europene actuale recomandă ca tratamentul cu orlistat să fie prescris numai pacienţilor obezi care au slăbit cel puţin 2,5 kg în patru săptămâni doar cu ajutorul intervenţiilor dietetice, iar durata tratamentului cu orlistat ar trebui să fie de cel mult doi ani. Concomitent, preparatul nu este recomandat pacienţilor care pierd mai puţin de 5% din greutatea corporală în timpul unui tratament de 12 săptămâni, iar acesta trebuie întrerupt. Orlistatul în doză mai mică de 60 mg este eliberat fără prescripţie medicală, iar de 120 mg, cu prescripţie medicală. Preparatul se administrează în doză de 120 mg, de trei ori pe zi. O revizuire sistematică a raportat o pierdere medie în greutate de 3,1 kg/an. S-a demonstrat că orlistatul micşorează nivelul colesterolului total şi al LDL colesterolului, reducând, de asemenea, incidenţa diabetului zaharat de tip 2 indiferent de pierderea în greutate, îndeosebi la pacienţii cu toleranţă redusă la glucoză^{(1,4,8-11,15,17)}.

Pierderea masei corporale după administrarea orlistatului prezintă variaţii interindividuale, cu o pierdere de la 3,8 kg până la absenţa scăderii în greutate. S-a observat că scăderea în greutate a fost asociată cu o scădere a tensiunii arteriale, dar sunt necesare studii suplimentare asupra obiectivelor cardiovasculare la tratamentul cu orlistat. Actualmente, sunt efectuate cercetări privind utilizarea orlistatului, analizând problemele de monitorizare, posibile efecte secundare, farmacodinamia, farmacocinetica şi interacţiunile medicamentoase. Eficacitatea şi efectele secundare depind de aportul zilnic de grăsimi. Efectele secundare intestinale (scaun gras, urgenţă fecală, pete uleioase, defecaţie crescută, incontinenţă fecală, flatulenţă şi evacuare uleioasă) sunt probleme frecvente la utilizarea orlistatului. Aceste efecte adverse gastrointestinale pot fi atenuate prin folosirea concomitentă a fibrelor naturale (muciloid, psyllium). Orlistatul, deşi nu afectează activitatea citocromului P450, poate prezenta interacţiuni medicamentoase ca urmare a inhibării absorbţiei medicamentelor la nivelul intestinului subţire, inclusiv a vitaminelor liposolubile. Un domeniu separat de cercetare se reduce la influenţa orlistatului asupra nivelului acidului uric în ser la adulţi, deoarece obezitatea produce hiperuricemie, care contribuie la apariţia gutei şi a bolilor cardiovasculare^(1,8,10,11).

Dezavantajele orlistatului au determinat cercetări în vederea obţinerii unor forme medicamentoase noi sau a unor analogi ai orlistatului. În acest context, există date despre crearea unei capsule orale cu eliberare modificată de orlistat şi acarboză, care determină întârzierea creşterii concentraţiei de orlistat în plasmă şi o tolerabilitate bună, fără efecte secundare grave. Savanţii japonezi au propus cetilistat, un echivalent al orlistatului, pentru eliminarea de lipide prin scaun, dar cu un posibil profil de efecte adverse gastrointestinale ceva mai bun^(8,11).

Naltrexonă/bupropion

Combinaţia naltrexonă/bupropionă a fost aprobată de FDA în 2014 pentru gestionarea obezităţii. Naltrexona este un antagonist al opioidelor, care blochează autoinhibarea POMC mediată de receptorii opioizi, în timp ce bupropiona inhibă selectiv recaptarea dopaminei şi a noradrenalinei. Bupropiona determină o micşorare modestă a apetitului şi o creştere a consumului de energie prin amplificarea activităţii dopaminei şi activarea neuronală a proopiomelanocortinei (POMC), dependentă de doză. Efectele de reducere a greutăţii ale bupropionei au fost atribuite în principal creşterii termogenezei, ca urmare a activităţii crescute a receptorilor β3-adrenergici şi dopaminergici D2/D1. Terapia combinată este aprobată de FDA şi de EMA. Combinaţia promovează saţietatea prin îmbunătăţirea eliberării hipotalamice mediate de POMC a hormonului de stimulare a melanocitelor (MSH), cu reducerea consumului de alimente şi creşterea cheltuielilor energetice^{(1,3,8,9,11,17)}.

Eficacitatea pierderii în greutate a fost demonstrată în mai multe studii clinice. Naltrexona nu a produs o scădere în greutate consistentă sau semnificativă din punct de vedere clinic, dar combinaţia naltrexonă/bupropionă a indus o scădere în greutate semnificativ mai mare în 56 de săptămâni, comparativ cu monoterapia şi placebo. Combinaţia naltrexonă/bupropionă este posibil să aibă o eficacitate mai mică decât liraglutida, care este compensată de spectrul combinat de efecte adverse ale ambelor medicamente. Studiile randomizate controlate cu placebo de fază III timp de 56 de săptămâni şi o metaanaliză au raportat o pierdere anuală în greutate de 4,8% (în medie, 4,4 kg). Eficacitatea pe termen lung a bupropionei este diminuată de un feedback negativ asupra neuronilor proopiomelanocortinei prin intermediul receptorilor opioizi, care sunt blocaţi de naltrexonă. Combinaţia cu eliberare controlată conţine 8 mg de naltrexonă şi 90 mg de bupropionă, care este titrată pe o perioadă de patru săptămâni, după cum urmează: un comprimat o dată pe zi dimineaţa în prima săptămână, un comprimat de două ori pe zi în timpul săptămânii 2, două comprimate dimineaţa şi un comprimat seara în timpul săptămânii 3 şi două comprimate de două ori pe zi în timpul săptămânii 4. În cursul etapei iniţiale, dacă apar efecte adverse semnificative, doza nu trebuie crescută în continuare până când nu se stabileşte o tolerabilitate mai bună. Dacă în decurs de 12 săptămâni se pierde mai puţin de 5% din greutatea corporală iniţială, tratamentul trebuie întrerupt. Naltrexona SR/bupropiona SR pare să aibă efecte bune la pacienţii cu dependenţă de alimente şi tulburare de alimentaţie excesivă concomitentă^(9-11,15).

Combinaţia naltrexonă/bupropionă a fost asociată cu unele efecte secundare (anxietate, tulburări de somn, depresie), ceea ce impune o selecţie atentă a pacienţilor pentru a reduce masa corporală şi riscul de reacţii adverse. Bupropiona s-a dovedit a fi bine tolerată, cu o creştere uşoară a tensiunii arteriale şi o tahicardie uşoară la unii pacienţi şi cu un risc substanţial redus de convulsii. Lipsa datelor pe termen lung şi de siguranţă cardiovasculară limitează utilizarea acestui medicament la pacienţii cu risc cardiovascular crescut. Reacţiile adverse frecvente pot fi greaţă, vomă, constipaţie, cefalee, ameţeli şi xerostomie. Preparatul nu le este recomandat pacienţilor cu antecedente de convulsii, dependenţă medicamentoasă, bulimie şi/sau anorexie nervoasă. Pacienţii nu trebuie să combine naltrexona/bupropiona cu alte opioide^(1,8,9,11).

Agoniştii receptorului peptidei 1 asemănătoare glucagonului (GLP1R) manifestă efecte directe şi indirecte asupra metabolismului energetic şi al glucozei în organele-cheie periferice şi în creier, prin reglarea homeostazei glucozei, aportului alimentar şi a saţietăţii. Liraglutida şi semaglutida au fost aprobate iniţial pentru tratamentul DZ de tip 2 în doze de 1,8 mg/zi şi 1 mg/săp­tămână subcutanat.

Liraglutida este primul agonist GLP1R care a fost aprobat pentru tratamentul obezităţii în doză dublă (3 mg) faţă de cea utilizată în DZ de tip 2. Liraglutida, la nivel molecular, acţionează prin reducerea apetitului şi scăderea aportului de energie, acţiuni independente de efectele hipoglicemice. La utilizarea timp de un an a fost raportată o scădere medie a masei corporale de 8% faţă de 2,6% în lotul cu placebo. Concomitent, la două treimi dintre pacienţii trataţi cu liraglutidă s-a constatat o scădere a greutăţii corporale de peste 5%, iar la o treime – peste 10%. Reducerea greutăţii corporale s-a asociat cu îmbunătăţirea sensibilităţii la insulină, a nivelului lipidelor circulante şi a tensiunii arteriale, dar cu creşterea frecvenţei cardiace medii. Aceste rezultate au stabilit că liraglutida la pacienţii cu obezitate ar putea fi utilizată pentru a îmbunătăţi metabolismul şi a scădea modest greutatea corporală şi riscul cardiovascular. Una dintre preocupările specialiştilor o constituie raportul dintre costul preparatului şi gradul de pierdere în greutate, asociat cu disconfortul administrării zilnice în tratamentul de durată. Liraglutida în doza zilnică de 3 mg a fost aprobată de FDA pentru gestionarea cronică a greutăţii la persoanele obeze cu un IMC ≥ 27 kg/m² şi care suferă de alte comorbidităţi. Preparatul este indicat iniţial în doză de 0,6 mg/zi subcutanat în prima săptămână, urmată de creşteri de 0,6 mg în fiecare săptămână, până la maximum 3 mg. La apariţia reacţiilor adverse persistente, doza nu este crescută până nu se obţine o tolerabilitate mai bună. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt simptomele gastrointestinale tranzitorii şi de intensitate uşoară până la moderată, precum dispepsie, greaţă, vomă, diaree, constipaţie şi dureri abdominale. În condiţii experimentale, s-a constatat dezvoltarea de carcinoame maligne cu celule C tiroidiene. Din aceste considerente, liraglutida este contraindicată la pacienţii cu antecedente familiale sau personale de carcinom tiroidian medular sau la pacienţii cu sindrom de neoplazie endocrină multiplă de tip 2. S-a constatat că există un risc crescut de pancreatită, posibil nesemnificativ statistic. O metaanaliză recentă a concluzionat că agoniştii receptorilor GLP-1, inclusiv liraglutida şi semaglutida, pot fi utilizaţi fără probleme de siguranţă legate de neoplazia malignă^{(1,3,8-10,13,15,17)}.

Semaglutida a obţinut aprobarea în iunie 2021 pentru gestionarea cronică a greutăţii la adulţii cu obezitate sau supraponderali, în doză de 2,4  mg, mult mai mare decât cea înregistrată pentru tratamentul DZ de tip 2. Într-un studiu de fază II, de un an, pierderea în greutate a fost de circa două ori mai mare ca la liraglutidă şi a determinat o scădere în greutate de peste 15% la jumătate dintre participanţi, iar la o treime, o reducere de peste 20%. Într-un studiu clinic de fază III la pacienţi cu exces de greutate fără diabet, tratamentul o dată pe săptămână cu semaglutidă 2,4 mg a scăzut greutatea corporală după 68 de săptămâni de tratament cu 14,9%, comparativ cu 2,4% în lotul cu placebo. La pacienţii cu diabet şi obezitate, semaglutida a redus greutatea corporală cu 9,6%, comparativ cu 3,4% la lotul cu placebo. Aceste date au permis FDA să aprobe semaglutida în doză de 2,4 mg pentru tratamentul obezităţii ca adjuvant la restricţia calorică şi creşterea activităţii fizice. Administrarea săptămânală de semaglutidă 2,4 mg reprezintă o îmbunătăţire notabilă în raport cu liraglutida 3 mg zilnic. Semaglutida iniţial se administrează câte 0,25 mg o dată pe săptămână, cu creşterea dozei la fiecare patru săptămâni la 0,5 mg, 1 mg, 1,7 mg, până la atingerea dozei-ţintă de 2,4 mg/săptămână. Dacă participanţii nu pot tolera doza de 2,4, ei pot primi 1,7 mg. Semaglutida este în general bine tolerată, iar printre cele mai frecvente efecte adverse au fost constatate: dispepsie, greaţă, vomă, diaree, constipaţie, dureri abdominale, cefalee, oboseală, ameţeli, distensie abdominală, eructaţii, hipoglicemie la pacienţii cu diabet, flatulenţă, gastroenterită şi boală de reflux gastroesofagian. Reacţii adverse grave au fost raportate la 9,1% dintre participanţii din grupul cu semaglutidă şi la 2,9% dintre cei cu placebo, inclusiv tulburări hepatobiliare şi infecţii. S-a menţionat un risc potenţial de apariţie a tumorilor cu celule C tiroidiene, din aceste considerente semaglutida fiind contraindicată la pacienţii cu antecedente personale sau familiale de carcinom medular tiroidian sau la pacienţii cu sindrom de neoplazie endocrină multiplă de tip 2. Cercetările recente au vizat utilizarea unei forme orale de semaglutidă ^{(1,9,10,13,17)}.

Fentermină/topiramat. Combinaţia de fentermină/topiramat, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, a fost aprobată de FDA în 2012, iar EMA a respins autorizaţia de înregistrare în Europa în 2013 din motive de siguranţă cardiovasculară şi psihiatrică. Fentermina este un simpatomimetic care stimulează eliberarea şi inhibă recaptarea noradrenalinei, cu creşterea nivelului mediatorului şi reducerea poftei de mâncare. Topiramatul, cunoscut ca preparat antiepileptic şi antimigrenos, manifestă proprietăţi anorexigene, posibil prin modularea acţiunii mai multor neuromediatori, blocarea canalelor de sodiu voltaj-dependente, glutamat receptorilor şi carboanhidrazei, precum şi potenţarea activităţii acidului gama-aminobutiric (GABA). Combinaţia acestor două medicamente în mod sinergic a redus creşterea în greutate, iar pierderea în pondere a fost mai mare decât cea obţinută la administrarea separată, dar cu efecte adverse mai mici decât monoterapia cu fiecare. Studiile randomizate controlate cu placebo şi o metaanaliză recentă au demonstrat că asocierea fentermină/topiramat a ajutat pacienţii să obţină o pierdere susţinută şi robustă în greutate, menţinută până la doi ani, la mai mult de 50% dintre participanţi. Concomitent, s-au raportat efecte benefice asupra profilului lipidic, controlului glicemic şi circumferinţei taliei. Topiramatul este derivat din fructoză, un medicament aprobat de FDA pentru tratarea tulburărilor convulsive (400 mg/zi) sau a migrenei (100 mg/zi). Studiile clinice au demonstrat că fentermina/topiramat cu eliberare prelungită a fost mai eficientă în pierderea ponderală decât în grupul placebo şi în grupele care au primit monoterapii. Astfel, combinaţia în doze de 7,5/46 şi 15/92 mg a determinat o scădere în greutate de peste 5% la 62% şi 66% dintre pacienţi. Fentermina/topiramat, în combinaţie cu o activitate fizică crescută şi o dietă hipocalorică, a fost aprobată în SUA pentru controlul cronic al greutăţii la copii şi adolescenţi cu vârsta de peste 12 ani. Concomitent, combinaţia este cercetată în studii clinice pentru tratamentul DZ de tip 2 la pacienţii cu obezitate şi al apneei în somn. Reacţiile adverse frecvente sunt reprezentate de insomnie, ameţeli şi parestezii. Concomitent, studiile de siguranţă au demonstrat că această combinaţie poate dezvolta efecte teratogene, fentermina putând fi responsabilă de efecte secundare cardiovasculare, iar topiramatul, de dereglări cognitive, psihiatrice şi metabolice. Suspendarea bruscă a combinaţiei poate creşte riscul de convulsii din cauza topiramatului, din aceste considerente fiind recomandată o reducere treptată, timp de 3-5 zile, a combinaţiei. Substanţele active individuale pot fi prescrise separat în dozele de monoterapie disponibile (fentermină 8 mg, 15 mg, 30 mg şi 37,5 mg; topiramat 15 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg şi 200 mg). Topiramatul nu este aprobat ca monoterapie pentru tratamentul obezităţii, dar a demonstrat beneficii în tratarea tulburării de alimentaţie excesivă şi în creşterea ponderală după intervenţia chirurgicală^{(1,3,8-10,15,17)}.

O analiză multilaterală efectuată de Asociaţia Americană de Gastroenterologie (AAG) a condus la elaborarea unor recomandări privind preparatele utilizate pentru tratamentul obezităţii (tabelul 3)⁽¹⁰⁾.

Preparate utilizate în sindroamele rare (genetice) de obezitate

Setmelanotida, aprobată în 2020 de FDA, reprezintă un agonist al receptorului de melanocortină-4 (MC4) pentru administrare subcutanată, recomandat pentru gestionarea cronică a masei corporale la persoanele de peste 6 ani în sindroamele specifice de obezitate, determinate de deficitul genetic al proopiomelanocortinei (POMC), proprotein-convertazei subtilizină/kexină de tip 1 (PCSK1) sau al receptorului leptinei (LEPR), confirmate prin teste genetice. În aceste situaţii, s-a constatat o activare insuficientă a receptorului MC4, cu hiperfagie şi obezitate severă cu debut în copilărie. În condiţii experimentale, preparatul, prin restabilirea activităţii căii receptorului MC4, a redus foamea, cu pierderea în greutate prin diminuarea aportului caloric şi creşterea cheltuielilor de energie. Setmelanotida, în studiu la pacienţii cu obezitate secundară deficienţei LEPR, a arătat o scădere semnificativă a scorului de foame cu 43,7% şi a masei corporale cu 12,5% la un an, comparativ cu valoarea iniţială. Reacţiile adverse cela mai frecvente s-au constatat la locul injectării, alături de tulburări de hiperpigmentare. La pacienţii cu sindromul Bardet-Biedl sau Alstrom, setmelanotida a determinat o scădere a masei corporale de 7,6% în cursul unui studiu de un an^(6,17).

Metreleptina, analog al leptinei, a fost aprobată în 2014 de FDA ca terapie de substituţie în cazul deficitului de leptină la pacienţii cu lipodistrofie congenitală sau dobândită şi comorbidităţi asociate. Trebuie menţionat că leptina constituie o adipokină, care, concomitent cu efectul său metabolic, manifestă şi acţiuni imunotrope, neuroendocrine şi neurocognitive. Preparatul se administrează subcutanat o dată pe zi, în doze de 0,06-0,13 mg/kg la pacienţii cu masa iniţială sub 40 kg, iar la cei de peste 40 kg, în doze de 2,5 mg (bărbaţi) sau 5 mg (femei), maximum 10 mg/zi. Metreleptina, în cursul studiului clinic la pacienţii cu lipodistrofie generalizată sau parţială şi niveluri scăzute de leptină, după şase luni a determinat o îmbunătăţire semnificativă a parametrilor metabolismului. Astfel, s-au constatat o diminuare a colesterolului total cu 73 mg/dL, a trigliceridelor cu 240 mg/dL, a glicemiei à jeun cu 26 mg/dL, a excreţiei urinare de glucoză cu 5 g/24 ore şi o creştere a sensibilităţii la insulină. Preparatul a determinat şi o scădere cu 5% a consumului de energie în 24 de ore la două săptămâni şi de 7,9% la şase luni. S-a raportat dezvoltarea anticorpilor împotriva metreleptinei, deşi consecinţele nu sunt bine înţelese, din cauza numărului mic al raportărilor⁽⁶⁾.

Utilizarea medicamentelor antidiabetice în prevenirea şi tratarea obezităţii

S-a constatat că preparatele antidiabetice influenţează masa corporală. Metformina este preparatul de primă linie pentru tratamentul DZ de tip 2. Concomitent cu proprietăţile antihiperglicemiante, metformina induce pierderea în greutate prin modularea centrilor de reglare a apetitului din hipotalamus, gestionarea steatozei hepatice şi alterarea microbiomului intestinal. Preparatul a redus eficient greutatea la pacienţii supraponderali rezistenţi şi sensibili la insulină. Aceste efecte au determinat metformina ca preparat de elecţie în tratamentul tulburărilor asociate cu obezitatea, DZ de tip 2 şi cu îmbătrânirea⁽⁸⁾.

Inhibitorii cotransportatorului sodiu-glucoză-2 au fost introduşi iniţial pentru tratamentul DZ de tip 2, iar ulterior s-a observat un beneficiu în insuficienţa cardiacă. În acelaşi timp cu efectele hipoglicemiante, inhibitorii cotransportatorului sodiu-glucoză-2 au determinat scăderea masei corporale, dar nu sunt indicaţi ca monoterapie pentru tratamentul obezităţii. Preparatele din acest grup au fost aprobate pentru comorbidităţile comune ale obezităţii, precum DZ de tip 2 şi insuficienţa cardiacă şi renală. Inhibitorii cotransportatorului sodiu-glucoză-2, datorită influenţei benefice asupra multor factori care contribuie la dezvoltarea complicaţiilor obezităţii, sunt bineveniţi la pacienţii cu obezitate şi indicaţiile specificate⁽⁹⁾.

Limitările în tratamentul farmacologic al obezităţii

Una dintre cele mai importante limitări o constituie faptul că majoritatea medicamentelor utilizate în tratamentul obezităţii vizează semnalul de saţietate în creier, iar folosirea pe termen lung a preparatelor sintetice este nesigură şi provoacă tulburări cronice şi efecte secundare, precum tulburări psihiatrice, cardiotoxicitate şi dependenţă medicamentoasă. În acest context, este necesar să menţionăm că, în perioada 1964-2009, din cele 25 de medicamente retrase de pe piaţă, 23 au influenţat căile monoaminelor. Această limitare sugerează că noi opţiuni de tratament al obezităţii trebuie să se concentreze pe căile care cresc consumul de energie şi determină un echilibru energetic negativ. O altă limitare se referă la o eficacitate modestă (pierdere de 3-9%), cu un abandon ridicat observat în studiile clinice, inclusiv şi din considerente economice (cost-eficacitate). Pentru elaborarea unor medicamente eficiente şi inofensive pentru tratamentul obezităţii, sunt necesare cunoştinţe noi şi aprofundate referitoare la potegeneza obezităţii, căile de semnalizare şi substanţele endogene responsabile de reglarea apetitului şi dezvoltarea supraponderalităţii. Sunt necesare studii privind preparatele utilizate la copii şi adolescenţi cu obezitate (Gasmi et al., 2023).

Concluzii

Tratamentul medicamentos al obezităţii constituie o problemă majoră⁽⁸⁾, odată cu creşterea exagerată a numărului de persoane supraponderale şi cu obezitate. Succesele actuale în studiul patogenezei obezităţii deschid noi perspective în elaborarea unor medicamente noi ţintite pe verigile patogenetice, care vor permite obţinerea unor preparate destinate tratamentului de durată. Prioritare vor fi clasele de medicamente îndreptate spre: reducerea aportului de energie; diminuarea asimilării resurselor energetice; micşorarea depozitării produselor ca surse energetice; creşterea consumului de energie. Astfel, contăm pe obţinerea unor medicamente eficiente şi inofensive, capabile să reducă durabil şi constant masa corporală şi să limiteze reacţiile adverse, inclusiv dependenţa medicamentoasă. 

 

Conflict de interese: niciunul declarat
Suport financiar: niciunul declarat
Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.