Implicaţiile progesteronului în obţinerea sarcinilor prin fertilizare in vitro

Introducere

Progesteronul de ziua a doua a început să fie luat în discuţie în ultima perioadă, pe măsură ce protocolul lung a fost înlocuit de protocoalele scurte cu agonişti şi, din ce în ce mai frecvent, cu antagonişti. În cazul protocoalelor lungi, stimularea se începe, oricum, o dată ce apare supresia gonadotropinelor endogene, aşa că şi nivelul progesteronului este scăzut⁽¹⁾. De cine depind valorile acestui hormon? În mod normal, corpul luteal suferă un proces de luteoliză la sfârşitul ciclului menstrual şi, în consecinţă, nivelul de progesteron scade şi apare menstruaţia. În anumite cicluri menstruale, la unele femei, acest proces este disturbat şi un nivel mare de progesteron poate fi găsit în primele zile de menstră⁽²⁾.

Ce înseamnă valori mari de progesteron? Am găsit un studiu din 2010 în care autorii au ales valoarea maximă de progesteron de ziua a doua pentru începerea stimulării ca fiind de 1,5 ng/ml. Dacă pacientele nu întruneau această condiţie, li se administra, 3 zile consecutiv, un antagonist de GnRH şi, după aceea, se începea stimularea. Toate protocoalele au fost de tip scurt, cu antagonist⁽³⁾.

În 2004, Kolibianakis a arătat că progesteronul seric crescut în ziua a doua a ciclului menstrual a fost asociat cu o rată scăzută de sarcini. Tipul de protocol a fost scurt cu antagonist şi pentru stimulare s-a folosit FSHr⁽⁴⁾.

În timpul protocoalelor cu agonişti GnRH, s-a aratăt că nivelurile crescute de progesteron, în zilele 2-6, au fost asociate cu un necesar mai mare de gonadotropine, concentraţii mai mici de E2 şi mai puţine ovocite mature recoltate⁽⁵⁾. Tot în aceste studii curente, prezenţa titrului crescut de progesteron nu a identificat o subpopulaţie de paciente care urmau să fie supuse unei proceduri FIV, în funcţie de vârstă, diagnostic, niveluri FSH la debutul stimulării, doza FSH de start sau durata stimulării. Nu s-a observat nici o diferenţă între numărul de foliculi prezenţi în ziua administrării HCG sau numărul de complexe cumulus-ovocitre trase, care, oricum, tindeau să fie mai mari la pacienţii cu un nivel normal de progesteron în ziua a doua⁽⁶⁾.

Material şi metodă

Avem o populaţie de studiu de 230 de paciente, din perioada ian. 2012 - ian. 2013, care au făcut o procedură de fertilizare in vitro în cadrul Departamentului de Fertilizare In Vitro din Spitalul Clinic de Obstetrică-Ginecologie “Prof. Dr. Panait Sîrbu”, Bucureşti.

Pentru acest studiu, Comisia de etică a spitalului şi-a dat avizul.

Studiul este retrospectiv şi analizează proceduri efectuate la paciente sub 40 de ani, cu dozări hormonale normale (FSH, LH, estradiol, prolactină). AMH-ul este în limite normale. Acest studiu completează un studiu similar realizat la noi în spital şi prezentat în martie 2013 la The 15^th World Congress on Human Reproduction, Venezia, Italy, 2013.

Acum am ales doar pacientele cu rezervă ovariană în limita considerată normală (>1 nmol/l) şi toate pacientele au beneficiat de susţinerea fazei luteale cu estrogeni şi progesteron micronizat.

Tipul de protocol a fost scurt, cu agonist (în ultimul an, 2013, am început să folosim, predominant, protocoalele scurte cu antagonişti).

Populaţia de studiu a fost împărţită în două loturi:

• lotul 1: cuprinde 122 de paciente, care au început stimularea ovariană numai după dozarea în ziua a doua a ciclului a progesteronului şi numai dacă valoarea acestuia a fost sub 0,6-0,7 ng/ml.

• lotul 2: cuprinde 108 paciente, care au început stimularea ovariană fără dozarea progesteronului.

Toate pacientele au avut pentru susţinerea fazei lutele cu estradiol (8 mg/zi de la ziua puncţiei ovariene, pentru cele cu endometru între de 8 şi 10 mm şi 12 mg/zi, pentru pacientele cu endometrul mai mic de 8 mm) şi 600 mg progesteron/zi, divizat în trei prize.

La ambele loturi de paciente s-a folosit protocolul scurt cu agonist, începerea stimulării s-a făcut în ziua a doua cu FSHr, dozele fiind adaptate în funcţie de rezerva ovariană (AMH, AFC), vârsta şi răspunsul anterior la alte cicluri de stimulare. După vizita iniţială (ziua a doua), pacientele au revenit la clinică în ziua a opta, pentru evaluarea ecografică a răspunsului la stimulare. Ne interesează numărul de foliculi, dimensiunile lor, grosimea endometrului. Pacientele au mai fost văzute, dacă era necesar şi în ziua a 10-a, când, de obicei, se stabileşte momentul puncţiei ovariene (declanşarea). Condiţiile declanşării sunt împlinite în momentul în care media a două diametre este de 18 mm. Declanşarea s-a făcut cu HCG recombinant, 6.500 ui, la 35 de ore înaintea puncţiei.

Pentru obţinerea ovocitelor s-a folosit puncţia ovariană, ghidată ecografic, transvaginală, cu pompă cu aspiraţie, fără sistem de spălare, pacientele beneficiind de anestezie generală intravenoasă.

Odată recoltate ovocitele, acestea au fost fertilizate prin FIV sau ICSI, în funcţie de patologie.

Embriotransferul s-a făcut la 72 de ore (nu am selectat pacientele cu embriotranfer la 5 zile, pentru a nu modifica datele studiului şi ponderea acestora). Embrionii au fost catalogaţi în funcţie de calitate (A, B, C, D) şi numărul de celule (la 72 de ore între 6 şi 8 celule). Suportul fazei luteale (estradiol şi progesteron) s-a făcut pentru estrogeni până la 8 săptămâni de sarcină şi administrarea de progesteron până în săptămâna 12.

Rezultate

Loturile pacientelor au fost similare, ca distribuţie, ca vârstă, dozări hormonale şi număr de ovocite şi embrioni, dar rata de sarcini este semnificativ diferită, în favoarea primului grup (36% vs. 21%).

Discuţii

Studiile despre progesteronul de ziua a doua sunt încă neconcludente şi se mai discută despre acest subiect, nu toată lumea fertilizării in vitro fiind convinsă de utilitatea dozării acestuia. În ceea ce priveşte suportul cu estrogeni al fazei luteale, o meta-analiză din 2008⁽⁷⁾ nu a arătat nici o semnificaţie statistică la adăugarea acestora la progesteron în ceea ce priveşte rata de sarcini. Dar corpul luteus produce atât progesteron, cât şi estradiol, pentru a permite implantarea şi, odată cu suplimentarea cu progesteron a fazei luteale, nivelul de estradiol scade şi aceasta poate fi asociată cu o rată scăzută de sarcini⁽⁸⁾.
 

Recomandarea celor din Belgia (Christophe Blockeel et al, 2010)⁽⁴⁾ de a folosi un antagonist de GnRH, timp de 3 zile, pentru a scădea progesteronul nu credem că este utilă în practica noastră, fiindcă la un număr de paciente la care s-a folosit această abordare, valoarea progesteronului nu a scăzut semnificativ (admitem că această opinie nu se bazează pe un număr semnificativ statistic de cazuri şi, ca atare, trebuie tratată, strict, ca şi opinie personală a autorilor).

Limitele studiului

Este un studiu realizat pe un număr mic de cazuri.

Concluzii

Se pare că, dacă luăm în calcul nivelul progesteronului din ziua a doua, pentru începerea stimulării (şi anume, o valoare scăzută a acestuia - în studiul nostru - 0,6-0,7 ng/ml), rata de sarcini poate fi îmbunătăţită, iar acesta este dezideratul oricărei clinici de fertilizare in vitro.