Consideraţii și perspective asupra actualei strategii de vaccinare antipertussis

Introducere

Tusea convulsivă este o infecție respiratorie gravă, provocată de Bordetella pertussis (cocobacil gram-negativ). Această bacterie este patogenă pentru specia umană, aderând la celulele epiteliale ciliate din tractul respirator^(1,2). Transmiterea se realizează pe cale aeriană, prin picături Flügge^(1,2). Clinic, produce o tuse clasică „de 100 de zile“, cum este cunoscută din punct de vedere istoric, care cuprinde trei faze: stagiul cataral (similar celui dintr-o infecție virală a căilor respiratorii superioare), stagiul paroxistic („tuse măgărească“, accese de tuse, urmate de un efort inspirator puternic, însoțit sau nu de wheezing) și stadiul de convalescență⁽³⁾. Această boală nu este lipsită de complicații, putând provoca perioade prelungite de apnee la nou-născuți, pneumonie, convulsii, encefalopatii sau chiar deces, având o rată de mortalitate de circa 1%^(3,4).

Jules Bordet (câștigător al Premiului Nobel pentru Fiziologie și Medicină în 1919) și Octave Gengou au cultivat și izolat pentru prima dată bacteria, în anul 1906, și au stabilit corelația sa cu simptomele apărute în tusea convulsivă⁽⁵⁾. Cu toate acestea, se presupune că manifestările clinice ale bolii sunt cunoscute de peste 1.500 de ani, existând dovezi ale unor descrieri făcute în China (în timpul dinastiei Sui)⁽⁶⁾. În prezent, datorită avansului tehnologic, se cunosc numeroase detalii despre mecanismele de patogenitate ale bacteriei, ducând la dezvoltarea modalităților de prevenire și tratament. Totuși, în loc să scadă spre zero incidența globală a tusei convulsive după introducerea vaccinurilor, această boală rămâne încă endemică în întreaga lume, existând numeroase focare sporadice atât în țările dezvoltate, cât și în cele în curs de dezvoltare⁽⁷⁾.

Diagnosticarea tusei convulsive la momentul oportun este importantă pentru monitorizarea situației epidemiologice, precum și pentru oferirea tratamentului adecvat. Suspectarea cazurilor trebuie realizată pe baza simptomelor clinice, în ciuda asemănării cu cele din alte patologii respiratorii. În cadrul unui studiu realizat în Suedia pe 200 de pacienți, la care s-a suspectat o infecție cu Chlamydophila pneumoniae sau Mycoplasma pneumoniae, s-au analizat retrospectiv probele de exsudat faringian prin tehnica PCR (Polymerase Chain Reaction)⁽⁸⁾. S-a arătat că 3,5% dintre cazuri reprezentau de fapt infecții cu Bordetella pertussis, nediagnosticate la momentul respectiv⁽⁸⁾. Pe lângă cunoașterea tabloului clinic, efectuarea testelor necesare de laborator și oferirea tratamentului adecvat, în caz de infecție, un atú important pentru lupta împotriva acestei boli este reprezentat de vaccinarea antipertussis, o formă de profilaxie primară. Eficacitatea imunizării depinde de tipul de vaccin utilizat, pentru a cărui alegere trebuie luată în considerare o diversitate mare de factori.

Vaccinul DTP - între trecut și viitor

După aprobarea și aplicarea inițială a vaccinului DTP împotriva difteriei, tetanosului și tusei convulsive, DTwP, ce conținea o componentă antipertussis celulară întreagă (wP, whole-cell pertussis vaccine), incidența cazurilor a început să scadă. Acest fenomen a avut loc la jumătatea secolului trecut⁽⁹⁾. Primele vaccinuri antipertussis cu componentă acelulară au fost introduse în imunizarea de rutină din Japonia în jurul anului 1980, demonstrând a fi eficiente pe modele animale de laborator. Acestea au rezultat din identificarea componentelor B. pertussis cu rol patogenic (toxoidul pertussis și hemaglutinina filamentoasă), ele fiind supuse unor procese de purificare și detoxificare, apoi introduse în vaccinul acelular alături de alte proteine bacteriene (de exemplu: pertactina, pili)^(10,11). În anii următori, după dezvoltarea mai multor tipuri de vaccinuri acelulare (DTaP) și realizarea de studii clinice pentru detectarea eficacității lor, au fost introduse în programele de imunizare din majoritatea țărilor. Un important factor de preocupare ce a favorizat această schimbare a fost reprezentat de creșterea temerii publice față de reacțiile adverse provocate de DTwP, motiv pentru care rata de imunizare a populației părea să fie în scădere. Astfel, vaccinul acelular a fost introdus și pentru creșterea ratei de imunizare a populației, producând mai puține reacții adverse^(11,12).

O metaanaliză realizată în anul 2012 asupra eficacității vaccinului aP a concluzionat că acesta oferă protecție împotriva tusei convulsive (atât asupra variantei clasice, cât și a bolii ușoare), având un profil de siguranță bun⁽¹²⁾. Cu toate acestea, este clară eficiența sa mai scăzută în comparație cu vaccinul wP, iar autorii propun folosirea lor în strategii diferențiate în funcție de nivelul socioeco­nomic al fiecărei țări⁽¹²⁾. Astfel, în țările cu venituri ridicate, unde rata de deces prin tuse convulsivă este scăzută sau foarte scăzută și unde părinții joacă un rol fundamental în completarea schemei de imunizare a copiilor, s-ar recomanda vaccinul aP. Prin efectele sale adverse minime, crește complianța la vaccinare, iar eficiența sa ar putea fi menținută între parametrii doriți (prin strategii suplimentare de imunizare, în funcție de rezultatele obținute prin studii de seroprevalență sau alte investigații epidemiologice)⁽¹²⁾. În țările cu venituri mici, unde riscul de infecție cu B. pertussis este mai ridicat, iar cazurile pot fi fatale, se urmărește obținerea unei eficiențe crescute a vaccinului aplicat (wP), în ciuda dezavantajului provocat de reacțiile adverse mai frecvente⁽¹²⁾.

Anul acesta, a fost publicat un studiu în cadrul căruia au fost analizate și comparate rezultatele a două strategii diferite de vaccinare împotriva tusei convulsive, prima făcând parte din actualul program național de imunizare al Statelor Unite ale Americii (SUA), doar cu aP, iar a doua reprezentând o combinație între cele două tipuri de vaccin, aP și aW⁽¹³⁾. „Strategia aP“ constă din 4 doze de vaccin aP, administrate copiilor între 2 și 4, 4 și 6, 6 și 8, respectiv 18 și 24 de luni, urmate de a cincea doză între 4 și 5 ani^(13,14). „Strategia combinată“ presupune o primă doză de vaccin wP, urmată de 4 doze de vaccin aP în aceleași intervale de timp menționate. Rezultatele studiului demonstrează că „strategia combinată“ scade semnificativ rata de infecții simptomatice cu B. pertussis și de complicații ale acestora, comparativ cu „strategia aP“⁽¹³⁾. Rata de spitalizare în caz de infecție scade cu 96%, la fel ca și cea de deces, pentru copiii sub 1 an. Vaccinarea care cuprinde o doză de wP este eficientă și pentru a preveni infecțiile asimptomatice, acestea scăzând cu 69% (pentru copiii mai mici de 1 an), respectiv 72% (pentru copiii între 1 și 6 ani)⁽¹³⁾. Privind reacțiile adverse, „strategia combinată“ a prezentat o creștere a incidenței febrei și incidenței convulsiilor, comparativ cu „strategia aP“. Totuși, această strategie a conferit o scădere cu 96% a ratei totale de spitalizări, fie cauzate de infecția cu B. pertussis, fie de efectele adverse ale vaccinării⁽¹³⁾. Acest fapt demonstrează că, deși frecvente, reacțiile adverse ar putea fi acceptate, având în vedere celelalte beneficii ale „strategiei combinate“. În plus, din punct de vedere economic, includerea vaccinului wP ar putea reduce costurile medicale totale relaționate cu tusea convulsivă, economisind 94% din cheltuielile actuale din SUA (aproximativ 142 milioane $/an)⁽¹³⁾. Pierderea anilor de viață corectați după calitate (QALYs - quality-adjusted life-years) se apreciază, de asemenea, a fi în total mai scăzută cu 95% în cazul „strategiei combinate“, față de „strategia aP“: 0,04 comparativ cu 0,8 QALYs/100.000 de locuitori⁽¹³⁾.

Tranziția de la schema de imunizare care conținea componenta celulară antipertussis la schema actuală doar cu vaccin aP a avut loc treptat în anii 1990 în SUA. Doza de rapel pentru adolescenți (booster) cu Tdap (toxoid tetanic, toxoid difteric în cantitate redusă și pertussis acelular) a fost aprobată și introdusă în 2005 (în SUA)⁽¹⁵⁾. S-a evaluat eficacitatea sa pentru a recupera imunitatea antipertussis, care scade după vaccinarea din copilărie cu DtaP, și pentru a preveni infecția la adolescenți⁽¹⁵⁾. După introducerea Tdap, vaccinul booster a fost asociat cu un impact pozitiv asupra situației epidemiologice în primii 4 ani, însă, ulterior, între 2010 și 2014, incidența tusei convulsive la adolescenți a crescut cu o rată mai mare. Aceasta a fost atribuită faptului că 2010 a fost primul an în care copiii născuți în SUA aveau realizată schema de vaccinare antipertussis doar cu vaccinul cu acelular, pe când între 2005 și 2009 încă existau copii cu doze combinate de aP și wP (din timpul tranziției). Astfel, s-a concluzionat că imunitatea după administrarea Tdap la adolescenți scade mai rapid în cazul folosirii DTaP în copilărie decât atunci când cel puțin una dintre doze este cu vaccin wP⁽¹⁵⁾.

Tusea convulsivă în România și refuzul vaccinării

Centrul Naţional de Supraveghere şi Control al Bolilor Transmisibile raportează că în anul 2014 au fost raportate către Direcțiile de Sănătate Publică 254 de cazuri suspecte de tuse convulsivă, dintre care 80 au fost confirmate, 82 infirmate, 7 au rămas probabile, iar 85 posibile⁽¹⁶⁾. De asemenea, au fost raportate 6 focare suspecte de tuse convulsivă, fiind confirmate ulterior 4 dintre acestea⁽⁴⁾. Atât numărul de cazuri, numărul de focare, cât și numărul de județe în care s-au descris au fost mai mari decât în anul precedent. Incidența înregistrată a fost de 0,4%_ooo în anul 2014, însă au existat ani cu valori mult mai ridicate: 2,4%_ooo (în 2008), 2,2%_ooo (în 2000), 1,1%_ooo (în 2004)⁽¹⁶⁾. În plus, având în vedere relativa dificultate a izolării B. pertussis, precum și unele lacune în sistemul de supraveghere, este posibil ca numărul real de cazuri să fie mai mare.

Cele mai multe cazuri s-au înregistrat la copii cu vârsta cuprinsă între 0 și 4 ani. Unii dintre pacienții afectați de tuse convulsivă (32%) primiseră toate dozele prevăzute în cadrul programului național de imunizare corespunzător vârstei acestora. Dintre aceștia, mai mult de două treimi erau vaccinați cu toate cele cinci doze, iar distribuția lor a fost următoarea: 9 cazuri în grupa de vârstă 10-14 ani, 6 cazuri la 5-9 ani, 4 cazuri la 15-19 ani și un caz la 25-34 de ani⁽¹⁶⁾.

În anul 2015, rata de vaccinare cu primele patru doze ale vaccinului DTaP (DTP4) a fost cu aproximativ 30% mai scăzută decât în anul precedent, conform datelor prezentate în cadrul unei conferințe de profil, organizată în aprilie, la București⁽¹⁷⁾. Este îngrijorător faptul că de la an la an crește procentul de populație care refuză vaccinarea (pentru sine sau pentru copii), acest fenomen fiind asociat cu un risc mai mare de dezvoltare a bolilor prevenibile prin vaccinare⁽¹⁸⁾.

Corespondența între refuzul vaccinării și incidența tusei convulsive a fost stabilită în cadrul unui studiu din SUA care a analizat 32 de izbucniri epidemice⁽¹⁹⁾. Dintre acestea, primele 5 cele mai răspândite au cuprins o proporție semnificativă (24-45%) de persoane neaderente la schema de imunizare (nevaccinate deloc sau vaccinate necorespunzător). În 8 dintre epidemii, între 59% și 93% dintre persoanele nevaccinate au refuzat intenționat vaccinarea⁽¹⁹⁾. Cu toate acestea, câteva epidemii de tuse convulsivă s-au produs și la persoane cu schema de imunizare antipertussis „la zi“, demonstrând scăderea în timp a imunității conferite de vaccin (vaccinul acelular)⁽¹⁹⁾.

Concluzii

Noi modele epidemiologice care să ia în calcul faptul că vaccinul antipertussis acelular nu conferă o imunitate permanentă și care să caute soluții pentru a genera o protecție crescută față de infecție sunt necesare pentru a rezolva problema actuală a reemergenței cazurilor de tuse convulsivă la nivel global. Acest fenomen are probabil cauze multifactoriale, pe lângă cea a scăderii imunității conferite de vaccin, precum modificări în tehnicile de diagnostic, supraveghere/ raportare a cazurilor și patogenitate a B. pertusiss⁽¹⁵⁾.

De asemenea, ar trebui pus accent și pe asigurarea unei complianțe adecvate la programul de imunizare, pentru o acoperire vaccinală de peste 90% cu primele 3 doze, la copiii sub un an (care prezintă cel mai mare risc de infecție și evoluție nefavorabilă), conform recomandărilor Organizației Mondiale a Sănătății⁽²⁰⁾.

Chiar dacă vaccinul cu componentă celulară ar prezenta aparent un risc individual mai mare, din cauza posibilității crescute de reacții adverse, există avantaje demonstrate ale utilizării sale atât pentru statutul imunologic propriu, cât și pentru cel al comunității (herd immunity). Revenirea la strategia de imunizare cu DTwP (sau „strategia combinată“, cu wP și aP) implică analize serioase, competente, colaborare între specialiștii din diferite domenii. Cu toate că există deja destul de multe studii din care se pot extrapola informații, sunt necesare studii adaptate la situația fiecărei țări sau regiuni în parte. Situația tusei convulsive reprezintă doar vârful icebergului în cadrul supravegherii pentru sănătate publică a tuturor bolilor infecțioase, în special a celor prevenibile prin vaccinare.

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.