SINTEZE CLINICE

Pierderea masei musculare în bolile hepatice avansate: fiziopatologie şi management

 Muscle wasting in advanced liver disease: from pathogenesis to therapeutic interventions

First published: 03 mai 2021

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Med.141.3.2021.4979

Abstract

Introduction. Muscle wasting or sarcopenia is a major component of malnutrition and occurs frequently in ad­vanced liver diseases, being an important prognostic factor and a predictor of mortality. However, in clinical practice, there are no well-established criteria for diagnosing this common complication of cirrhosis, the mechanisms in­volved are not fully understood and possible treatment op­tions are still being evaluated. Materials and method. To summarize the current state of knowledge, we searched the literature using the PubMed, Embase and Web of Science databases. Results. We selected 21 scientific pa­pers for this review. Muscle wasting or sarcopenia is a ne­ga­tive prognostic factor for mortality in patients with ad­vanced liver disease and an independent predictor of com­pli­ca­tions. The causes involved in this condition are much more complex than malnutrition and low protein intake, in­clu­ding changes in metabolic pathways that use amino acids and dietary lipids. Current guidelines recommend, in addition to moderate physical exertion, the intake of branched-chain amino acids (BCAAs), hormone therapies with testosterone and insulin-like growth factor (IGF-1) as potential therapeutic interventions. Conclusions. Old treat­ment recommendations that support physical exercise and a high-protein diet do not take into account the al­tered metabolic pathways that lead to muscle wasting in patients with advanced liver disease. Further research is needed to develop specific therapeutic methods.
 

Keywords
muscle wasting, sarcopenia, liver cirrhosis

Rezumat

Introducere. Pierderea masei musculare sau sarcopenia repre­zin­tă o componentă majoră a malnutriţiei şi apare frec­vent în bolile hepatice avansate, constituind un factor de prog­nos­tic important şi un predictor al mortalităţii în rândul aces­tor pacienţi. Cu toate acestea, în practica clinică nu există cri­te­rii bine stabilite pentru diagnosticarea acestei complicaţii co­mu­ne a cirozei, mecanismele implicate nefiind pe deplin în­ţe­le­se, iar posibilele opţiuni terapeutice sunt încă la stadiul de studii clinice randomizate. Materiale şi metodă. Pentru a rezuma stadiul actual al cunoaşterii, am efectuat căutări în li­te­ra­tu­ra de specialitate utilizând principalele baze de date: PubMed, Embase şi Web of Science. Rezultate. Am selectat 21 de lucrări ştiinţifice în vederea elaborării acestei recenzii. Pier­de­rea masei musculare sau sarcopenia reprezintă un factor de prognostic negativ al mortalităţii în cazul pacienţilor cu boli hepatice avansate şi un predictor independent în apariţia com­pli­ca­ţii­lor. Factorii etiologici implicaţi în această afecţiune sunt mult mai complecşi decât malnutriţia şi aportul scăzut de pro­te­i­ne, incluzând schimbări în căile metabolice care utilizează ami­no­aci­zii şi lipidele alimentare. Ghidurile actuale recomandă, pe lân­gă efortul fizic moderat, şi aportul de aminoacizi cu lanţ scurt (BCAA), terapii hormonale cu testosteron şi cu factor de creş­te­re asemănător insulinei (IGF-1) ca potenţiale intervenţii te­ra­peu­ti­ce. Concluzii. Recomandările vechi de tratament ce sus­ţin efectuarea exerciţiului fizic şi aportul alimentar bogat în pro­tei­ne nu iau în considerare căile metabolice modificate care duc la pierderea masei musculare în rândul pacienţilor cu boli he­pa­ti­ce avansate. Cercetări ulterioare prin studii randomizate de control sunt necesare pentru dezvoltarea metodelor tera­peu­ti­ce specifice.
 

Introducere

Malnutriţia reprezintă o afecţiune prevalentă în rândul pacienţilor cu boli hepatice avansate, fiind secundară alterării metabolismului şi scăderii consumului de proteine(1). Statusul nutriţional compromis al acestora este asociat cu un prognostic prost şi se reflectă în modificări ale compoziţiei corporale, cum ar fi pierderea masei musculare sau sarcopenia. Societatea Europeană pentru Nutriţie Clinică şi Metabolism (ESPEN) defineşte sarcopenia printr-un sindrom caracterizat de pierderea progresivă şi generalizată a masei musculoscheletale, cu reducerea secundară a forţei şi performanţei musculare(2). Sarcopenia primară este adesea asociată cu procesul de îmbătrânire şi precede debutul condiţiei denumite sindrom de fragilitate geriatric, care reprezintă o stare de vulnerabilitate şi nonrezilienţă cu capacitatea de rezervă limitată. Sarcopenia secundară este o consecinţă a mecanismelor patogenice ale mai multor boli, a lipsei activităţii fizice sau a deficitelor nutriţionale(2). Bolile hepatice avansate, precum ciroza hepatică (CH), reprezintă cele mai frecvente afecţiuni care pot duce la sarcopenie(3).

Prevalenţa sarcopeniei în ciroza hepatică variază între 30% şi 70%, fiind o consecinţă a dereglărilor metabolice cauzate de starea hipercatabolică specifică acestor patologii. Într-o recenzie sistematică recentă, Dhaliwal et al. concluzionează că sarcopenia, independent de statusul funcţional hepatic, se asociază cu rate mari ale complicaţiilor cirozei hepatice (în special encefalopatie hepatică) şi cu mortalitatea prematură(4). În plus, se asociază cu o evoluţie clinică nefavorabilă după transplantul hepatic(4) şi cu rate mici de supravieţuire în rândul pacienţilor diagnosticaţi cu carcinom hepatocelular(5).

Cu toate acestea, în practica clinică nu există criterii bine stabilite pentru diagnosticarea acestei complicaţii comune a cirozei, mecanismele implicate nefiind pe deplin înţelese, iar posibilele opţiuni terapeutice sunt încă în curs de studiere.

Materiale şi metodă

Pentru a rezuma stadiul actual al cunoaşterii, am efec­tuat căutări în literatura de specialitate utilizând principalele baze de date: PubMed, Embase şi Web of Science, pentru a identifica lucrări ştiinţifice referitoare la definirea, fiziopatologia şi managementul pierderii musculare din bolile hepatice avansate. În urma căutării am selectat 21 de articole ştiinţifice despre acest subiect.

Rezultate

Fiziopatologia sarcopeniei în bolile hepatice avansate

Sarcopenia reprezintă o consecinţă a dezechilibrului dintre anabolismul şi catabolismul muscular. Metabolismul masei musculare este reglat de doi factori antagonişti – miostatina şi factorul de creştere asemănător insulinei 1 (IGF-1). Miostatina este factorul de reglare inhibitor predominant al proliferării celulelor-satelit (precursorii noilor fibre musculare), nivelul crescut al acesteia fiind principalul mecanism care stă la baza pierderilor musculare în bolile hepatice avansate. De asemenea, biopsiile musculare au arătat un nivel crescut de miostatină la pacienţii cu boli hepatice avansate comparativ cu grupul de control(6). Cauza nivelurilor crescute de miostatină este neclară, o ipoteză asociind nivelurile de amoniac mai mari din bolile hepatice avansate cu stimularea expresiei miostatinei(7). IGF-1 stimulează şi accelerează sinteza proteinelor la nivel muscular prin activarea protein-kinazei B (PKB) şi este reglată prin efort fizic, testosteron şi BCCA (în special leucină). Aceşti factori activează recrutarea celulelor-satelit(8).

Factorii etiologici ai sarcopeniei la pacienţii cu boli hepatice avansate sunt multipli, cei mai frecvent descrişi fiind malnutriţia, modificări ale căilor metabolice ce favorizează utilizarea anormală a proteinelor ca sursă de energie în detrimentul glucozei, anorexia cauzată de nivelul ridicat de leptină şi de factorul de necroză tumorală alfa (TNF-a), deficitul hormonal, statutul socioeconomic scăzut şi aportul nutritiv neadecvat asociat consumului de alcool(1).

Factorii care stimulează starea hipercatabolică cronică din bolile hepatice avansate, cum ar fi reducerea aportului de alimente secundară pierderii apetitului, saţietatea precoce, alterări ale nivelurilor insulinei şi catecolaminelor circulante, precum şi tulburările de motilitate gastrointestinală, sunt factori care contribuie la atrofia musculară(9). Adaptarea metabolică la această stare hipercatabolică ce imită înfometarea şi conservarea ţesutului muscular se produce prin catabolismul masei adipoase; cu toate acestea, în urma perioadelor lungi catabolice, proteinele muşchilor scheletici sunt folosite ca substrat energetic. Utilizarea căilor proteolitice şi lipolitice se datorează reducerii depozitelor de glicogen, care duce la nevoia de a produce glucoză din alte surse(10). Această schimbare a metabolismului prin folosirea aminoacizilor şi lipidelor pentru a produce glucoză duce la o ketogeneză crescută şi la niveluri mici de aminoacizi cu lanţ scurt (BCAA), compuşii esenţiali preferaţi de ţesutul muscular(11).

Diagnosticarea sarcopeniei

Indicii antropometrici, cum ar fi Indicele de Masă Corporală, reprezintă indicatori slabi ai statusului nutriţional în rândul pacienţilor cu ciroză, care nu pot diferenţia masa musculară de masa lipidică(12).

Imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) reprezintă tehnica gold standard în evaluarea musculaturii scheletale deoarece poate diferenţia ţesutul adipos de cel nonadipos la o rezoluţie înaltă şi precisă, fără expunere la radiaţii, ceea ce o recomandă şi pentru monitorizarea pe termen lung a pacientului cirotic(13). Spectroscopia prin rezonanţă magnetică poate evalua compoziţia moleculară a ţesutului şi, mai mult decât atât, poate diferenţia lipidele intramiocelulare de lipidele extramiocelulare. Cu toate acestea, tehnicile respective au preţuri foarte mari, iar accesul este limitat.

Tomografia computerizată (CT) poate evalua şi diferenţia diversele ţesuturi periferice, în special ţesutul osos, fiind considerată metoda standard de investigare în scopul cercetării modificărilor survenite la nivelul muşchilor. Cel mai frecvent, sunt folosite măsurători transversale la nivelul vertebrelor lombare L3 şi L4, acestea fiind pozitiv corelate cu masa musculară totală a corpului(13). Cea mai utilizată metodă pentru diagnosticarea sarcopeniei în cazul pacienţilor cu boli hepatice avansate o reprezintă indicele musculoscheletic L3, care are o precizie mai mare decât indicii antropometrici şi decât sistemul de radiografie DEXA(14). Folosirea tomografiei computerizate este limitată din cauza costurilor ridicate şi a expunerii la radiaţii ionizante, cât şi de faptul că nu există protocoale standardizate pentru evaluarea ţesutului muscular.

Osteodensitometria prin absorbţie duală de raze X (DEXA) măsoară nivelul de absorbţie al razelor X în doze mici, realizând diferenţierea ţesutul osos de cel muscular. În evaluarea sarcopeniei, DEXA se foloseşte în calculul indicelui de masă musculară scheletală, considerând o valoare de peste două deviaţii standard sub valoarea cut-off ca fiind specifică sarcopeniei(15). O limitare majoră a tehnicii DEXA o reprezintă imposibilitatea evaluării compoziţiei musculare, ceea ce duce la erori în rândul pacienţilor cu ascită şi edem periferic(13).

Potenţiale ţinte terapeutice în sarcopenie

Principalele strategii terapeutice pentru sarcopenie în bolile hepatice avansate sunt dieta şi exerciţiul fizic. Tsien et al. raportează că o dietă bogată în proteine (1-1,5 g proteine/kg) şi gustările târzii din timpul nopţii, care constau în carbohidraţi complecşi şi proteine, îmbunătăţesc echilibrul de azot prin scăderea descompunerii musculare în timpul somnului în rândul pacienţilor cu depozite scăzute de glicogen hepatic(16). De asemenea, activitatea fizică moderată poate preveni pierderea musculară şi sarcopenia. Când este tolerată, se recomandă o plimbare de 30 de minute de patru ori pe săptămână, împreună cu un antrenament de rezistenţă de 2-3 ori pe săptămână(17).

Tratamentul medicamentos al sarcopeniei în bolile hepatice avansate nu este standardizat, dar există câţiva agenţi medicamentoşi care pot fi folosiţi. Suplimentele BCAA pot determina o scădere a nivelurilor miostatinei prin detoxifierea amoniacului, protejând astfel masa musculară(18). De asemenea, suplimentele BCAA pot accelera metabolizarea carbohidraţilor prin scăderea gluconeogenezei şi prin catabolismul proteic(18). Gludd et al. concluzionează într-un review sistematic recent că suplimentele BCAA îmbunătăţesc forţa musculară, însă nu au niciun efect asupra mortalităţii, a calităţii vieţii şi a parametrilor nutriţionali(19). Un alt potenţial agent medicamentos cu beneficii nutriţionale la pacienţii cu boli hepatice avansate este rifaximina, care poate scădea nivelurile de miostatină prin îmbunătăţirea nivelului de amoniac seric, cu îmbunătăţirea ulterioară a masei musculare şi creşterea supravieţuirii. Cu toate acestea, studii ulterioare sunt încă necesare pentru a valida aceste date(20).

Terapia cu testosteron poate îmbunătăţi masa musculară prin activarea receptorilor androgeni care inhibă miostatina, cu activarea ulterioară a sintezei proteice la nivel muscular. Yurci et al. evidenţiază într-un studiu prospectiv că pacienţii cirotici cu hipogonadism trataţi timp de 6 luni cu testosteron transdermal 50 mg/zi au prezentat o îmbunătăţire a forţei musculare, o ameliorare a ginecomastiei şi o redistribuire a ţesutului adipos corporal(21). Terapia cu factorul de creştere asemănător insulinei 1 (IGF-1) are un efect favorabil asupra metabolizării azotului, a scăderii miostatinei şi a îmbunătăţirii masei musculare, însă datele sunt preliminare şi sunt necesare studii ulterioare pentru validare(8).

Concluzii

Sarcopenia este una dintre cele mai frecvente com­pli­caţii întâlnite în bolile hepatice avansate. De asemenea, reprezintă un factor de prognostic important şi un predictor al mortalităţii în rândul pacienţilor cu ciroză. Vechile recomandări cu privire la faptul că această afecţiune răspunde pozitiv la exerciţiul fizic şi la un aport alimentar bogat în proteine nu iau în considerare căile metabolice modificate care duc la pierderea masei musculare în rândul acestor pacienţi. În ciuda beneficiului evident de diagnosticare a sarcopeniei prin diferite metode de diagnostic, nu există protocoale standard va­li­date, fiind necesare cercetări ulterioare prin studii ran­do­mizate de control pentru dezvoltarea intervenţiilor terapeutice specifice care au ca ţintă dezechilibrele nutriţionale specifice.  

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.

Bibliografie

  1. Sinclair M, Gow PJ, Grossmann M, Angus PW. Review article: Sarcopenia in cirrhosis - Aetiology, implications and potential therapeutic interventions. Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 2016, Apr;43(7):765-77.

  2. Muscaritoli M, Anker SD, Argilés J, Aversa Z, Bauer JM, Biolo G, et al. Consensus definition of sarcopenia, cachexia and pre-cachexia: Joint document elaborated by Special Interest Groups (SIG) “cachexia-anorexia in chronic wasting diseases” and “nutrition in geriatrics”. Clin Nutr. 2010 Apr;29(2):154-9.

  3. Bunchorntavakul C, Reddy KR. Review article: malnutrition/sarcopenia and frailty in patients with cirrhosis. Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 2020 Jan;51(1):64-77.

  4. Dhaliwal A, Armstrong MJ. Sarcopenia in cirrhosis: A practical overview. Clin Med (Lond). 2020 Sep;20(5):489-492. 

  5. Marasco G, Serenari M, Renzulli M, Alemanni LV, Rossini B, Pettinari I, et al. Clinical impact of sarcopenia assessment in patients with hepatocellular carcinoma undergoing treatments. Journal of Gastroenterology. 2020 Oct;55(10):927-943.

  6. Kim Y. Emerging Treatment Options for Sarcopenia in Chronic Liver Disease. Life (Basel). 2021 Mar 17;11(3):250. 

  7. Dasarathy S. Myostatin and beyond in cirrhosis: all roads lead to sarcopenia. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. 2017 Dec;8(6):864-869.

  8. Ascenzi F, Barberi L, Dobrowolny G, Villa Nova Bacurau A, Nicoletti C, Rizzuto E, et al. Effects of IGF-1 isoforms on muscle growth and sarcopenia. Aging Cell. 2019 Jun;18(3):e12954.

  9. Baracos VE, Martin L, Korc M, Guttridge DC, Fearon KCH. Cancer-associated cachexia. Nature Reviews Disease Primers. 2018 Jan 18;4:17105.

  10. Ebadi M, Bhanji RA, Mazurak VC, Montano-Loza AJ. Sarcopenia in cirrhosis: from pathogenesis to interventions. Journal of Gastroenterology. 2019 Oct;54(10):845-859.

  11. Meyer F, Bannert K, Wiese M, Esau S, Sautter LF, Ehlers L, Aghdassi AA, Metges CC, Garbe LA, Jaster R, Lerch MM, Lamprecht G, Valentini L. Molecular Mecha­nism Contributing to Malnutrition and Sarcopenia in Patients with Liver Cirrhosis. Int J Mol Sci. 2020 Jul 28;21(15):5357. 

  12. Loguercio C, Sava E, Marmo R, Del Vecchio Blanco C, Coltorti M. Malnutrition in cirrhotic patients: anthropometric measurements as a method of assessing nutritional status. Br J Clin Pract. 1990 Mar;44(3):98-101.

  13. Erlandson MC, Lorbergs AL, Mathur S, Cheung AM. Muscle analysis using pQCT, DXA and MRI. Eur J Radiol. 2016 Aug;85(8):1505-11. 

  14. Lee K, Shin Y, Huh J, Sung YS, Lee IS, Yoon KH, et al. Recent issues on body composition imaging for sarcopenia evaluation. Korean Journal of Radiology. 2019 Feb;20(2):205-217.

  15. Sirola J, Kröger H. Similarities in Acquired Factors Related to Postmenopausal Osteoporosis and Sarcopenia. J Osteoporos. 2011;2011:536735.

  16. Tsien CD, McCullough AJ, Dasarathy S. Late evening snack: Exploiting a period of anabolic opportunity in cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol. 2012 Mar;27(3):430-41.

  17. Barajas-Galindo DE, González Arnáiz E, Ferrero Vicente P, Ballesteros-Pomar MD. Effects of physical exercise in sarcopenia. A systematic review. Endocrinol Diabetes y Nutr. 2021 Mar;68(3):159-169.

  18. Dos Santos ALS, Anastácio LR. The impact of L-branched-chain amino acids and L-leucine on malnutrition, sarcopenia, and other outcomes in patients with chronic liver disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2021 Feb;15(2):181-194.

  19. Gluud LL, Dam G, Les I, Marchesini G, Borre M, Aagaard NK, et al. Branched-chain amino acids for people with hepatic encephalopathy. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017 Feb 25;(2):CD001939.

  20. Borentain P, Rouabah K, Allard G, Ressiot E, Gerolami R. Letter: nutritional benefits of rifaximin in cirrhotic patients. Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 2018;47(5): 699-700.

  21. Yurci A, Yucesoy M, Unluhizarci K, Torun E, Gursoy S, Baskol M, et al. Effects of testosterone gel treatment in hypogonadal men with liver cirrhosis. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2011 Dec;35(12):845-54.

Articole din ediţiile anterioare

ARTICOL ORIGINAL | Ediţia 1 151 / 2023

Hemoragia digestivă superioară la pacienţii cu ciroză hepatică

Anne-Marie Enache, Monica Pantea, Simona Bataga

Ciroza hepatică (CH) reprezintă o entitate definită histopatologic prin degenerarea şi necroza parenchimului hepatic, respectiv proliferarea ţesutu...

24 martie 2023
SUPLIMENT GASTROENTEROLOGIE | Ediţia 4 136 / 2020

Incidenţa complicaţiilor la pacienţii diagnosticaţi cu ciroză hepatică

Cristina Lefter, Simona Băţagă, Melania Macarie, Iustin-Nicolae Bilibou, Răzvan Valerian Opaschi

Ciroza hepatică reprezintă stadiul final al di­ver­se­lor boli hepatice cronice, fiind caracterizată de re­ma­nie­rea structurii hepatice din cauza...

19 septembrie 2020