Sindromul ovarelor polichistice: o abordare multisistemică a disfuncţiilor metabolice – review

Introducere

Sindromul ovarelor polichistice (SOPC) reprezintă cea mai frecventă tulburare endocrină la femeile aflate în premenopauză, cu o prevalenţă globală dificil de estimat, variind între 6% şi 20%, în funcţie de criteriile diagnostice aplicate^(1,2). Prevalenţa este crescută în rândul femeilor supraponderale, obeze şi în anumite grupuri etnice⁽³⁾. SOPC este o endocrinopatie complexă şi heterogenă, caracterizată prin hiperandrogenism (clinic sau biochimic), disfuncţie ovariană (neregularităţi menstruale) şi morfologie ovariană polichistică. SOPC este recunoscut ca principala cauză de infertilitate anovulatorie şi este asociat cu disfuncţii metabolice semnificative^(1,2,3,4).

Etiologia SOPC este multifactorială, incluzând factori genetici, epigenetici, factori de mediu, stresul oxidativ, inflamaţia cronică, alături de alterările metabolice asociate cu hiperandrogenismul^(1,3,4).

Excesul de androgeni reprezintă un factor central în patogeneza tulburărilor metabolice asociate cu sindromul ovarelor polichistice, exercitând un impact semnificativ asupra ţesuturilor/organelor active metabolice, respectiv la nivelul ţesutului adipos, muscular, hepatic, pancreatic, dar şi cu o influenţă pronunţată asupra sistemului nervos central⁽¹⁾ (figura 1). Această disfuncţie contribuie la spectrul complicaţiilor metabolice observate în SOPC, variind de la obezitate la rezistenţa la insulină⁽²⁾. Cu toate acestea, înţelegerea actuală a rolurilor patogenice ale hiperandrogenismului în disfuncţiile metabolice asociate cu SOPC, precum şi a mecanismelor moleculare subiacente, rămâne insuficient elucidată. De asemenea, dezvoltarea unor strategii terapeutice mai eficiente şi posibil personalizate pentru gestionarea metabolică a pacienţilor cu SOPC rămâne o provocare semnificativă, care ar putea beneficia de o aprofundare a cunoaşterii fundamentelor moleculare ale acestui sindrom eterogen.
 

Efectele hiperandrogenismului asupra ţesutului adipos

Hiperandrogenismul induce modificări semnificative în redistribuirea ţesutului adipos, perturbând modelul tipic de acumulare. În mod normal, femeile stochează predominant ţesut adipos subcutanat în regiunile gluteală şi femurală, în timp ce bărbaţii acumulează ţesut adipos în depozitele viscerale. În contextul sindromului ovarelor polichistice, acest model de distribuţie este modificat, cu o creştere a adipozităţii generale şi o acumulare accentuată în depozitele intraperitoneale şi mezenterice. Studiile clinice au demonstrat o corelaţie pozitivă între volumul crescut al acestor depozite şi nivelurile circulante de androgeni, sugerând o masculinizare a distribuţiei ţesutului adipos.

La nivel molecular, hiperandrogenismul in­te­rac­ţio­nea­ză cu receptorii androgenici (AR) din ţesutul adipos, influenţând atât dimensiunea, cât şi distribuţia regională a adipocitelor. Androgenii activează calea de semnalizare Wnt, care joacă un rol esenţial în inhibarea adipogenezei^(1,5). Această cale reglează proliferarea şi diferenţierea celulară prin translocarea b-cateninei în nucleu^(1,6), o proteină-cheie în transducţia semnalului, unde activează factori de transcripţie ce reprimă expresia genelor adipogenice, favorizând astfel acumularea de ţesut adipos în compartimentele viscerale.

Receptorii PPAR (receptori activaţi de inductorii proliferării peroxizomilor)⁽⁶⁾ sunt critici în diferenţierea şi funcţia adipocitelor, promovând adipogeneza şi sensibilitatea la insulină. În prezenţa androgenilor, receptorul androgenic (AR) intră în competiţie cu PPAR-g pentru coactivatori precum ARA70 (androgen receptor coactivator), coactivator nuclear ce amplifică semnalizarea androgenică, limitând astfel activarea genelor adipogenice de către PPAR-g^(1,7). Această competiţie reduce formarea de adipocite noi în ţesutul subcutanat şi favorizează acumularea de grăsime viscerală, contribuind astfel la creşterea riscului de rezistenţă la insulină şi alte disfuncţii metabolice^(1,7).

S-a demonstrat că producţia de androgeni intraadipocitară, mediată prin enzima AKR1C3 (Aldo-keto reductase family 1 member C3), joacă un rol esenţial în disfuncţia ţesutului adipos la pacientele cu SOPC⁽¹⁾. Enzima AKR1C3 catalizează conversia androstendionului în testosteron şi este exprimată abundent în ţesutul adipos⁽¹⁾. Studiile realizate pe pacientele cu SOPC au evidenţiat o creştere a producţiei locale de androgeni prin intermediul AKR1C3 şi acumularea de lipide în ţesutul adipos, conducând la lipotoxicitate, rezistenţă la insulină şi hiperinsulinemie compensatorie^(1,8,9). Este interesant de menţionat că experimentele in vitro au demonstrat că insulina stimulează expresia AKR1C3, ceea ce poate exacerba producţia de androgeni intraadipocitară şi poate genera un ciclu vicios în ţesutul adipos, crescând astfel riscul metabolic la pacientele cu SOPC^(8,9).

Leptina, un hormon esenţial în reglarea homeostaziei energetice, este influenţată negativ de excesul de androgeni, care pot compromite capacitatea leptinei de a stimula consumul energetic şi de a modula aportul alimentar, facilitând astfel acumularea de grăsime viscerală. În plus, androgenii reduc secreţia de adiponectină, o adipokină cu un rol critic în sensibilizarea la insulină şi în menţinerea homeostaziei metabolice. Nivelurile scăzute de adiponectină exacerbează rezistenţa la insulină şi contribuie la disfuncţiile metabolice caracteristice femeilor cu SOPC. Astfel, modificările în distribuţia ţesutului adipos, perturbarea semnalizării leptinei, reducerea adiponectinei şi producţia intraadipoasă de androgeni se interconectează, amplificând riscul metabolic prin creşterea adipozităţii viscerale, un factor determinant în patogeneza sindromului metabolic şi al altor complicaţii metabolice asociate SOPC^(1,8,9).

Ţesutul adipos brun (BAT) reprezintă un tip de grăsime activă metabolic, crucială pentru termogeneza adaptativă şi protecţia organelor împotriva hipotermiei⁽¹⁾. BAT produce căldură prin proteina de decuplare 1 (UCP-1) din mitocondrii^(1,10,11). Studiile efectuate^(10,11,12) indică faptul că femeile cu sindromul ovarelor polichistice prezintă o termogeneză BAT redusă, corelată negativ cu nivelurile de androgeni. Androgenii, precum testosteronul, scad expresia UCP-1 şi inhibă efectul leptinei asupra BAT, contribuind la disfuncţia observată în SOPC⁽¹⁰⁾.

Cercetări recente sugerează că disfuncţia BAT ar putea fi legată de dezvoltarea SOPC^(12,13,14). În modelele animale, expunerea prepubertală la androgenul DHEA a redus activitatea BAT şi a indus trăsături clasice ale SOPC, precum cicluri menstruale neregulate şi rezistenţă la insulină^(12,13). Concomitent, transplantul de BAT de la murine sănătoase la cele cu SOPC a ameliorat atât simptomele metabolice, cât şi pe cele reproductive, sugerând un potenţial terapeutic^(13,14). Adiponectina, o proteină eliberată de BAT, a avut efecte benefice similare, subliniind rolul său în reglarea metabolismului şi a funcţiei reproductive⁽¹⁴⁾.

Aceste constatări sugerează o legătură între activitatea BAT, nivelurile circulante de adiponectină şi dezvoltarea SOPC, evidenţiind potenţialul compuşilor care activează BAT ca terapii pentru această endocrinopatie. Totuşi, majoritatea dovezilor provin din studii efectuate pe rozătoare^(1,12,13,14), iar aplicabilitatea lor la fiziologia umană necesită cercetări suplimentare.

Efectele hiperandrogenismului asupra muşchiului scheletic

Hiperandrogenismul are un impact negativ semnificativ asupra muşchilor scheletici la femeile cu sindromul ovarelor polichistice, afectând în principal sensibilitatea la insulină⁽¹⁾. Cercetările au demonstrat că excesul de androgeni reduce capacitatea muşchilor scheletici de a absorbi eficient glucoza ca răspuns la acţiunea insulinei, contribuind astfel la dezvoltarea rezistenţei la insulină^(1,14,15,16). Această rezistenţă este mediată prin alterări în calea de semnalizare a insulinei, în special prin modificarea fosforilării receptorului de insulină şi a proteinelor intracelulare esenţiale, cum ar fi Akt/PKB şi AS160, care joacă un rol crucial în transportul glucozei în celule^(16,17).

În modelele experimentale pe rozătoare, tratamentul cronic cu testosteron a dus la o reducere a transportului de glucoză mediat de insulină, la hiperinsulinemie şi la modificări în compoziţia fibrelor musculare, favorizând fibrele musculare de tip II, fast twich, cu sensibilitate mai redusă la insulină^(1,18). Hiperandrogenismul a fost asociat cu reducerea densităţii capilare în muşchiul scheletic, ceea ce limitează accesul insulinei la celulele musculare şi întârzie răspunsul acestora la insulină^(1,19). De asemenea, excesul de androgeni a fost corelat cu dereglarea căii mTORC1, implicată în autofagie şi funcţia mitocondrială, sugerând că disfuncţia mitocondrială poate juca un rol central în rezistenţa la insulină indusă de androgeni în muşchii scheletici la femeile cu SOPC⁽²⁰⁾.

Aceste mecanisme – perturbarea semnalizării insulinei, disfuncţia mitocondrială, modificările structurale ale muşchilor şi accesul redus al insulinei la ţesuturi – converg pentru a exacerba rezistenţa la insulină în SOPC. În plus, reducerea densităţii capilare în muşchiul scheletic, observată în contextul hiperandrogenismului, limitează perfuzia insulinei către celulele musculare, exacerbând astfel rezistenţa la insulină şi complicând reglarea metabolismului glucozei la femeile afectate de SOPC.

Efectele hiperandrogenismului la nivel pancreatic

Femeile cu SOPC prezintă frecvent rezistenţă la insulină, asociată cu hiperinsulinemie, şi au o predispoziţie mai mare de a dezvolta diabet zaharat de tip 2^(1,2). Hiper­androgenismul, frecvent întâlnit în sindromul ovarelor polichistice, nu doar contribuie la rezistenţa la insulină şi hiperinsulinemie, dar poate şi compromite funcţia celulelor b pancreatice şi secreţia de insulină. Deşi efectele androgenilor asupra sensibilităţii la insulină sunt bine documentate, impactul asupra funcţiei pancreatice este mai puţin explorat. Datele existente sugerează că androgenii pot deteriora toleranţa la glucoză şi activitatea celulelor b prin mecanisme complexe^(21,22).

Agravarea afectării pancreatice în SOPC se realizează prin mecanisme directe, legate de activarea receptorilor de androgeni, şi indirecte, legate de inflamaţia cronică^{(21,22,23,24,25,26)}. Androgenii exercită efecte directe asupra celulelor b prin receptorii de androgeni (AR) prezenţi în aceste celule^(1,23,24). Studiile in vitro au demonstrat că tratamentul cu testosteron provoacă disfuncţii mitocondriale şi o secreţie inadecvată de insulină indusă de glucoză^(23,24). În absenţa AR în celulele b pancreatice, efectele negative ale androgenilor sunt abolite, subliniind rolul direct al acestora asupra celulelor producătoare de insulină^(1,21,22). Pe de altă parte, mecanismele indirecte implică intensificarea stresului oxidativ (ROS) şi activarea căii factorului nuclear NF-kB, ambele asociate cu inflamaţia cronică^(25,26). Inflamaţia cronică sistemică de grad scăzut, mediată de ROS şi NF-kB, contribuie la deteriorarea funcţiei celulelor b, agravând aceste disfuncţii^(2,25,26).

În plus, expunerea prenatală la androgeni poate modifica morfologia insulelor pancreatice şi creşte numărul celulelor b, favorizând hipersecreţia de insulină^(23,27).

Impactul hiperandrogenismului asupra sistemului nervos central

Hiperandrogenismul influenţează metabolismul prin intermediul sistemului nervos central, având efecte semnificative asupra sensibilităţii la leptină şi a termogenezei din ţesutul adipos brun (BAT)^(1,12,23). Androgenii afectează semnalizarea melanocortinei, care este esenţială pentru controlul greutăţii şi metabolismului energetic. În mod specific, androgenii interferează cu semnalizarea din nucleul dorsomedial hipotalamic (DMH) şi cu comunicarea dintre nucleul hipotalamic şi BAT, diminuând efectele leptinei, ce contribuie la reglarea greutăţii corporale şi la termogeneza BAT. Aceasta contribuie la agravarea dezechilibrelor metabolice asociate cu SOPC^{(23,28,29,30)}.

Excesul prenatal de androgeni poate modifica proporţia neuronilor care exprimă peptidele Agouti-related (AgRP), influenţând astfel aportul energetic şi creşterea adipozităţii^(1,30). Studiile au arătat că AgRP şi receptorii de androgeni (AR) sunt localizaţi în hipotalamus, indicând faptul că androgenii pot afecta homeostazia metabolică prin interacţiunea directă cu aceşti neuroni^(29,30). De asemenea, expunerea prenatală la androgeni a redus colocalizarea AgRP cu receptorul de insulină, sugerând o posibilă influenţă negativă asupra sensibilităţii hepatice la insulină, având în vedere rolul crucial al insulinei în reglarea producţiei hepatice de glucoză^(1,29).

Modelele experimentale^(1,23,30) au confirmat im­por­tanţa semnalizării AR în neuroni pentru dezvoltarea tulburărilor metabolice. Astfel, în lotul de rozătoare care prezintă absenţa semnalizării AR în neuroni, s-a observat că expunerea la o dietă obezogenă şi la exces de androgeni nu a determinat dezvoltarea de perturbări metabolice caracteristice, cum ar fi hiperinsulinemia şi rezistenţa la insulină, comparativ cu lotul de control, în care aceste tulburări au fost evidente. În contrast, rozătoarele care nu aveau AR în celulele granuloase au prezentat obezitate, dislipidemie şi disfuncţie ovariană. Aceste rezultate subliniază faptul că excesul de androgeni contribuie la dezvoltarea diabetului de tip 2 prin activarea specifică a AR în neuroni, iar dezechilibrele metabolice observate în SOPC sunt, în mare parte, mediate prin efectele directe ale androgenilor asupra creierului.

Efectele hiperandrogenismului la nivel hepatic

Boala steatozică hepatică asociată cu disfuncţii metabolice (MASLD), cunoscută anterior sub denumirea de steatoză hepatică nonalcoolică (NAFLD) sau ficat gras, devine rapid una dintre cele mai frecvente cauze ale afecţiunilor hepatice cronice la nivel global^{(1,31,32,33,34)}. MASLD include o gamă variată de afecţiuni hepatice, de la steatoza simplă până la steatohepatita asociată cu disfuncţii metabolice (MASH), caracterizată prin fibroză, inflamaţie şi distrugerea hepatocitelor^(31,32,34).

De-a lungul a peste 20 de ani, termenul „boală hepatică grasă non-alcoolică” (NAFLD) a fost folosit pentru a descrie manifestările hepatice ale unei tulburări metabolice sistemice^(31,34,35). Totuşi, utilizarea imprecisă a termenilor „alcoolic” şi „gras” a condus recent la o reevaluare a nomenclaturii. Pacienţii care prezintă cel puţin unul dintre cei cinci factori de risc cardiometabolici – hipertensiune arterială, diabet de tip 2, obezitate, hipertrigliceridemie şi dislipidemie – împreună cu steatoza hepatică, sunt clasificaţi ca având MASLD⁽³⁵⁾.

Prevalenţa globală estimată a NAFLD în rândul adulţilor este de 32%, cu o incidenţă de 47 de cazuri la 1.000 de persoane din populaţie^(32,33). Prevalenţa este semnificativ mai mare în rândul bărbaţilor (40%) comparativ cu femeile (26%), evidenţiind o predispoziţie mai mare a bărbaţilor la dezvoltarea acestei afecţiuni^(32,33). Aceste statistici subliniază faptul că NAFLD şi, implicit, MASLD afectează mai frecvent bărbaţii, indicând necesitatea unor strategii de prevenire şi tratament adaptate în funcţie de sex şi profil hormonal.

SOPC şi MASLD sunt două afecţiuni metabolice interconectate ce afectează un număr semnificativ de femei la nivel global^{(32,33,34,35,36)}. Relaţia dintre SOPC şi MASLD este complexă şi se bazează pe multiple mecanisme metabolice şi hormonale, implicând factori precum rezistenţa la insulină, hiperandrogenismul, obezitatea, inflamaţia cronică şi disbioza intestinală. În acest context, hiperandrogenismul, o trăsătură comună a SOPC, joacă un rol crucial în dezvoltarea şi agravarea MASLD la femeile afectate^(1,24,32).

Studiile au demonstrat că femeile cu SOPC prezintă o prevalenţă semnificativ mai mare a MASLD comparativ cu femeile fără această afecţiune^(1,32,33,37). Astfel, se estimează că prevalenţa MASLD la pacientele cu SOPC variază între 34% şi 70%, în timp ce, în rândul femeilor sănătoase, prevalenţa este de 14-34%. Aceste date subliniază legătura strânsă dintre SOPC şi MASLD, indicând o posibilă influenţă bidirecţională între aceste două afecţiuni. În plus, s-a confirmat că persoanele cu predispoziţie genetică la MASLD sunt mai susceptibile să dezvolte SOPC, ceea ce are implicaţii semnificative asupra nivelurilor de insulină şi testosteron biodisponibil^(1,34,37).

Un mecanism fiziopatologic important care leagă SOPC de MASLD este rezistenţa la insulină, un factor de risc major pentru ambele afecţiuni^{(31,32,33,34,35,36)}. Rezistenţa la insulină perturbă metabolismul lipidic, în special al acizilor graşi, urmată de acumularea de lipide la nivel hepatic şi dezvoltarea steatozei⁽¹⁾. În plus, aceasta contribuie la un stadiu inflamator cronic de grad scăzut, care poate favoriza fibroza hepatică^(1,2). Aceste efecte sunt exacerbate de obezitate, o afecţiune frecvent întâlnită la femeile cu SOPC şi care este asociată cu inflamaţia cronică, lipodistrofia şi nivelurile crescute de androgeni^(32,34).

Hiperandrogenismul, caracteristic pentru SOPC, este corelat cu inflamaţia, apoptoza şi autofagia^(32,34), toate acestea contribuind la agravarea afectării hepatice şi la progresia MASLD. S-a demonstrat că femeile cu SOPC şi hiperandrogenism sunt mult mai predispuse să dezvolte MASLD comparativ cu femeile cu SOPC fără hiperandrogenism şi cu femeile sănătoase⁽³³⁾. De asemenea, studiile au identificat o corelaţie pozitivă între excesul de androgeni şi nivelurile crescute de alaninaminotransferază (ALT), un marker al afectării hepatocelulare şi al MASLD, independent de obezitate⁽³⁸⁾. Mai mult, un indice androgenic liber (FAI) crescut a fost asociat cu o prevalenţă mai mare a MASLD la femeile cu SOPC⁽³⁹⁾, sugerând că hiperandrogenismul poate fi considerat un factor independent în dezvoltarea MASLD la aceste paciente.

Inflamaţia cronică joacă un rol central în dezvoltarea MASLD şi SOPC^(34,40). Aceasta creează un mediu hepatic necroinflamator profibrogen, care predispune la ciroză hepatică. În plus, inflamaţia cronică exacerbează rezistenţa la insulină, contribuind la acumularea de grăsimi în ficat şi la progresia fibrozei hepatice^(1,2,40).

În ultimii ani, microbiota intestinală a devenit un subiect de mare interes în contextul MASLD şi SOPC^(1,32,41). Disbioza microbiotei intestinale, adică dezechilibrul dintre bacteriile benefice şi cele patogene din intestin, a fost asociată cu rezistenţa la insulină, hiperandrogenemie, inflamaţie şi steatoza hepatică. Aceasta poate promova inflamaţia sistemică şi tulburările metabolice, accentuând legătura dintre SOPC şi MASLD. Prin urmare, disbioza intestinală nu doar că influenţează direct sănătatea metabolică, dar poate, de asemenea, să joace un rol important în modularea răspunsurilor inflamatorii şi hormonale care agravează aceste afecţiuni.

Factorii genetici joacă un rol crucial în dezvoltarea atât a MASLD, cât şi a SOPC^(1,32,36). Predispoziţia genetică şi polimorfismele genetice pot influenţa modul în care organismul gestionează metabolismul lipidic şi răspunsurile hormonale, contribuind astfel la susceptibilitatea la aceste afecţiuni^(32,36,42). De asemenea, genetica poate modula răspunsul organismului la inflamaţie şi la dezechilibrele hormonale, exacerbând riscul de a dezvolta MASLD în prezenţa SOPC^(2,36).

Mai mult, pe baza dovezilor din ultima perioadă, s-a emis teoria axei hepato-ovariene^(32,36). Conform acestei teorii, SOPC poate fi un factor de risc independent pentru MASLD, iar MASLD, la rândul său, poate agrava simptomele SOPC. Această interacţiune complexă subliniază necesitatea unor abordări terapeutice integrate care să ia în considerare conexiunile dintre metabolismul hepatic şi funcţia ovariană.

Mai departe, experimental, pe modele animale, s-a arătat că expunerea prenatală la androgeni poate provoca, de asemenea, MAFLD prin modificarea metabolismului lipidic la nivel hepatic prin acţiune asupra sistemului PPAR, crescând astfel susceptibilitatea la dezvoltarea steatozei hepatice^(1,43).

În ciuda acestor constatări mecaniciste care leagă hiperandrogenismul şi NAFLD, sunt necesare studii preclinice suplimentare pentru a evalua contribuţia reală a androgenilor la dezvoltarea NAFLD la pacientele cu SOPC.

Concluzii

Sindromul ovarelor polichistice (SOPC) este o afec­ţiu­ne endocrină complexă şi heterogenă, cu implicaţii multisistemice, care afectează un număr semnificativ de femei la nivel global. Hiperandrogenismul, un element central în patogeneza SOPC, influenţează în mod negativ metabolismul prin efectele sale asupra ţesutului adipos, a muşchilor scheletici, a ficatului şi a sistemului nervos central. Aceste efecte contribuie la creşterea riscului de obezitate, rezistenţă la insulină, diabet zaharat de tip 2 şi boală hepatică steatozică asociată cu disfuncţii metabolice (MASLD). Deşi au fost identificate numeroase mecanisme moleculare şi celulare implicate în aceste procese, există încă multe aspecte insuficient elucidate, care necesită investigaţii suplimentare.

Perspective

În contextul complexităţii şi variabilităţii sindromului ovarelor polichistice, viitoarele cercetări ar trebui să se concentreze pe elucidarea mecanismelor moleculare detaliate care leagă hiperandrogenismul de disfuncţiile metabolice. Aceasta include studii privind rolul androgenilor în reglarea funcţiei mitocondriale, a căilor de semnalizare insulinică şi a interacţiunilor dintre hormonii sexuali şi inflamaţia cronică. De asemenea, explorarea legăturii dintre microbiota intestinală şi SOPC, precum şi dezvoltarea de noi strategii terapeutice, inclusiv terapii personalizate, bazate pe activarea ţesutului adipos brun şi pe modularea metabolismului energetic, reprezintă direcţii promiţătoare.

Integrarea cercetărilor de bază cu abordările clinice este esenţială pentru dezvoltarea unor intervenţii eficiente care să îmbunătăţească prognosticul şi calitatea vieţii pacientelor cu SOPC. În plus, este importantă identificarea markerilor genetici şi epigenetici care pot contribui la o diagnosticare precoce şi la o stratificare a riscului pentru complicaţiile metabolice asociate acestui sindrom.  

Autor pentru corespondenţă: Elena Popa E-mail: elenapopadr@yahoo.com

CONFLICT OF INTEREST: none declared.

FINANCIAL SUPPORT: none declared.

This work is permanently accessible online free of charge and published under the CC-BY.