ONCOLOGY

Strategii de dezescaladare ale tratamentului oncologic pentru cancerul de orofaringe HPV-pozitiv

 Deescaladation strategies in the oncological management of HPV-positive oropharynx cancer

First published: 09 aprilie 2021

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/ORL.51.2.2021.4946

Abstract

HPV-positive oropharynx cancers have an increasing in­ci­dence in the last two decades, especially among young nonsmoking adults. Retrospective studies have shown that the prognosis of these cancers is superior than in those HPV negative. The multivariate analysis of prognosis taking into account the HPV status and the TNM staging has led to a new staging system for these particular cancers, published in the 8th AJCC manual. The combined treatment, such as radiochemotherapy or surgery followed by adjuvant ra­dio­therapy, causes serious acute and late toxicities, like mucositis, dysphagia, xerostomia and cervical fibrosis. Given the young age group and the better prognosis of HPV-positive cancers, a series of new strategies to deintensify the treatment have been introduced, such as lower total dose of radiotherapy, omitting chemotherapy or replacing some cytotoxic agents with other less toxic. This paper presents the standard treatment for HPV-positive cancers and a summary of published or still pending studies for deescaladation. We also list the common late toxicities with an impact on the quality of life.

Keywords
oropharynx cancers, HPV infection, new staging system, late toxicities

Rezumat

Cancerele orofaringiene HPV-pozitive prezintă o incidenţă cres­­cu­tă în ultimele decenii, în special în rândul adulţilor tineri ne­fu­mă­tori. Studiile retrospective au arătat că prognosticul aces­tor cancere este mult mai bun comparativ cu al cancerelor non-HPV, iar ana­li­za supravieţuirii în funcţie de statusul HPV şi stadiul TNM a dus şi la elaborarea unui nou sistem de staging, inclus în ediţia a 8-a a AJCC (American Joint Committee on Cancer). Tratamentele on­co­logice combinate, radiochimioterapia sau chirurgia urmată de radioterapie adjuvantă, prezintă efecte secundare acute şi tar­dive semnificative: mucozită, disfagie, xerostomie, fibroză cer­vicală. Având în vedere grupa de vârstă tânără şi prognosticul mult mai bun comparativ cu al cancerelor orofaringiene non-HPV, se încearcă o serie de metode de a reduce intensitatea tra­ta­men­tului oncologic prin folosirea unor doze reduse de iradiere, omi­te­rea chimioterapiei sau înlocuirea unor agenţi citotoxici cu alte substanţe cu profil de toxicitate diferit. Lucrarea de faţă îşi propune prezentarea strategiei terapeutice standard în cazul cancerelor orofaringiene HPV-pozitive şi un sumar al studiilor pu­bli­cate recent sau aflate în curs, cu scopul dezescaladării tra­ta­mentului. De asemenea, ne-am propus trecerea în revistă a to­xi­ci­tăţilor tardive cu efect asupra calităţii vieţii.

Introducere

Cancerele orofaringiene HPV-pozitive reprezintă un grup particular de cancere cu profil genetic, prezentare clinică şi prognostic diferite faţă de cele ale cancerelor HPV-negative. Din punct de vedere genetic, aceste cancere prezintă semnificativ mai puţine mutaţii ale oncogenelor sau genelor supresoare tumorale. De exemplu, incidenţa mutaţiei genei p53 este de doar 3%, comparativ cu 84% în cancerele non-HPV(1). Particularitatea clinică este că afectează adesea adulţi tineri nefumători care se prezintă la specialist cu adenopatii chistice şi tumori de lojă amigdaliană şi bază de limbă. Analiza retrospectivă a prognosticului acestor tumori, comparativ cu al celor de etiologie nonvirală, a demonstrat un control locoregional şi o supravieţuire semnificativ mai bune pentru pacienţii HPV-pozitivi(2). Această supravieţuire excelentă a obligat comunitatea oncologică să reanalizeze tratamentele oncologice din punctul de vedere al toxicităţilor acute şi tardive şi al efectului acestora asupra calităţii vieţii. Încercările de dezintensificare sau dezescaladare a tratamentelor combinate de radioterapie şi chimioterapie se datorează prognosticului bun. Până în momentul de faţă, abordarea terapeutică urmăreşte principiul monoterapiei: radioterapie definitivă sau chirurgie la stadiile incipiente, cu afectare ganglionară minimală, N1. În stadiile locoregionale avansate, opţiunile terapeutice sunt: tratamentul combinat, chirurgie, urmată de radioterapie, sau radiochimioterapie concomitentă(3).

Chirurgia minim invazivă şi optimizarea tratamentului adjuvant

Abordarea chirurgicală clasică prin faringectomie laterală cauzează morbiditate funcţională excesivă. Având aceeaşi rată de control locoregional, radiochimioterapia concomitentă a fost aleasă cu prioritate datorită profilului de toxicitate tardivă mai favorabil. Odată cu introducerea tehnicii IMRT, cu protejarea glandelor parotide şi prezervarea funcţiei salivare, balanţa s-a înclinat mult spre tratamentul nechirurgical(4). Tehnicile noi de microchirurgie transorală cu laser (TLM) sau robotică (TORS) au dus la o revizuire a atitudinii chirurgicale şi au devenit o opţiune viabilă în chirurgia cancerului de orofaringe. Aceste tehnici permit obţinerea de informaţii despre stagingul patologic şi posibilitatea omiterii sau adaptării tratamentului adjuvant corespunzător factorilor de risc identificaţi. Disecţia cervicală completează chirurgia minim invazivă locală şi oferă informaţiile referitoare la statusul ganglionar(5). Studiile RTOG şi EORTC au demonstrat beneficiul asocierii chimioterapiei la radioterapia adjuvantă atunci când efracţia capsulară este prezentă şi marginile de rezecţie sunt pozitive(6,7). Dezintensificarea tratamentului adjuvant a fost obiectivul studiului ECOG 3311, în care pacienţii cu factori de risc crescut (efracţie capsulară, margine de rezecţie pozitivă sau mai mult de cinci ganglioni pozitivi) au beneficiat de radioterapie standard, 66 Gy/33 de fracţiuni, concomitent cu cisplatin săptămânal, iar cei cu risc scăzut (pT1-2 N0-1) au intrat pe urmărire. Braţele de randomizare pentru cei cu risc intermediar au fost: iradiere adjuvantă, 50 Gy în 25 de fracţiuni versus 60 Gy în 30 de fracţiuni. Dintre cei 353 de pacienţi eligibili, doar 37 au îndeplinit criteriile pentru grupa de risc scăzut, cu omiterea radioterapiei adjuvante cu PFS la doi ani de 93,9% (90% CI=87,3%, 100%). Cele două braţe randomizate au prezentat control locoregional similar, 95% şi 95,9%, demonstrând fezabilitatea reducerii dozei de iradiere pentru acest subgrup(8).

Reducerea volumelor-ţintă şi a dozelor
de iradiere

În anumite situaţii postoperatorii, iradierea situsului primar nu ar fi necesară, conform factorilor de risc patologici. De exemplu, omiterea radioterapiei lojei tumorii primare şi efectuarea doar a iradierii ganglionare, deşi tehnica posibilă nu aduce  vreun beneficiu privind funcţia de deglutiţie, conform studiului prospectiv al lui Haughey, cu toate că tehnica de iradiere folosită a fost IMRT(9,10).

Recomandările ASCO, publicate în 2019, referitoare la abordarea terapeutică a gâtului în cancerele cavităţii bucale şi orofaringelui, nu fac o referire separată la pacienţii HPV pozitivi sau negativi, însă recomandă la pacienţii cu cancere lateralizate o disecţie cervicală comprehensivă a nivelurilor II, III şi IV cu cel puţin 18 ganglioni. În lipsa unei astfel de disecţii comprehensive, iradierea ganglionară profilactică este obligatorie. Omiterea iradierii profilactice cervicale contralaterale se poate realiza doar pentru cancerele bine lateralizate, fără interesarea bazei limbii, a peretelui posterior sau care se află la cel puţin 1 cm de linia mediană pe palatul moale(11).

Reducerea dozei totale de iradiere ar reprezenta, teoretic, cea mai sigură modalitate de scădere a incidenţei efectelor secundare. În studiul de fază a doua publicat de Chera, cu 114 pacienţi HPV-pozitivi cu stadii T0-3, N0-2, M0, radioterapia de tip IMRT a fost redusă de la 70 Gy la 60 Gy, iar chimioterapia a fost cu cisplatin săptămânal, cu o reducere a intensităţii cu circa 40% faţă de cisplatinul cu doză crescută de 100 mg/mp la 21 de zile sau cetuximab săptămânal. Controlul locoregional la doi ani a fost de 95%, iar supravieţuirea fără progresia bolii de 86%, cu un profil de toxicitate tardiv favorabil(12). Această strategie a fost folosită în unul dintre braţele de randomizare în studiul NRG HN002, care a inclus pacienţi cu cancere p16+, cu Indice Pachet An ≤10, stadiile T1-T2 N1-N2b M0 sau T3N0-2b M0, conform ediţiei a 7-a a manualului de stadializare AJCC (American Joint Comission on Cancer). Braţul de comparaţie a fost reprezentat de radioterapie de tip IMRT accelerat, 60 Gy în 30 de fracţii în 5 săptămâni, fără chimioterapie. Obiectivele au fost atingerea unei supravieţuiri fără progresia bolii mai mari de 85% şi a unui scor compus MDADI (MD Anderson Dysphagia Inventory) de ≥60 la un un an, alături de selectarea strategiei mai favorabile pentru următorul trial de fază a III-a. Câştigătoare a fost radiochimioterapia concomitentă, cu supravieţuire fără progresia bolii de 90,5% la 2 ani şi scor MDADI de 85,30, desigur cu preţul unei toxicităţi acute de grad 3-4 mai mari (79,6% versus 52,4%); P<0,001, faţă de radioterapia exclusivă(13). Studiul NRG HN005, de fază II/III, compară această strategie cu radiochimioterapia cu 70 Gy în 35 de fracţiuni în 6 săptămâni cu cisplatin în zilele 1 şi 22, şi cu un al treilea braţ de randomizare constând în radioterapie IMRT, 60 Gy în 5 săptămâni, concomitent cu nivolumab. Rezultatele se estimează pentru anul 2025.

Dezintensificarea terapiei sistemice

Înlocuirea chimioterapiei clasice bazate pe cisplatin cu alt agent radiosensibilizator mai puţin toxic în cadrul tratamentului concomitent a fost subiectul a două studii importante. Studiul RTOG 1016 a randomizat pacienţi cu cancer orofaringian p16+, stadiile III şi IVA şi IVB, între radiochimioterapie standard, 70 Gy cu cisplatin, 100 mg/mp, la interval de 21 de zile, versus radioterapie cu 70 Gy concomitent cu cetuximab, anticorp monoclonal care acţionează în mod specific asupra receptorului pentru factorul de creştere epidermic. Studiul a randomizat 849 de pacienţi şi, după o perioadă medie de urmărire de 4,5 ani, a concluzionat că braţul cu cetuximab nu va atinge scopul de noninferioritate, deoarece eşecul locoregional estimat la 5 ani a fost semnificativ mai mare în braţul cu cetuximab (HR 2,05, 95% CI; 1,35-3,10; la 5 ani 17,3%, 95% CI; 13,7-21,4 versus 9,9%, 6,9-13,6), iar supravieţuirea fără progresia bolii estimată la 5 ani a fost de asemenea mai slabă statistic, 67,3%, 95% CI; 62,4-72,2 versus 78,4%, 73,8-83)(14). La o concluzie similară au ajuns şi cercetătorii din cadrul studiului De-ESCALATE, care au randomizat 334 de pacienţi cu cancer orofaringian HPV-pozitiv cu risc scăzut. Pe lângă faptul că cetuximabul nu a oferit rezultate similare cu ale cisplatinului privind controlul locoregional şi supravieţuirea, surprinzător, profilul de toxicitate nu a adus vreun beneficiu în reducerea ratei efectelor secundare acute sau tardive(15).

Chimioterapia de inducţie a câştigat popularitate în tratamentul cancerelor sferei ORL pentru cancerul de laringe şi hipofaringe, cu scopul îmbunătăţirii ratei de prezervare de organ, însă în cancerele orofaringiene nu este o recomandare standard, ţinând cont şi de toxicitatea acută semnificativă, cu o rată de mortalitate de 2% şi de 3% în studiile TAX324 şi TAX323(16,17). Astfel, o strategie de dezescaladare cu scopul de a reduce toxicitatea nu poate include adăugarea unui tratament adiţional mai toxic la radiochimioterapie sau chirurgie, fără să fie adaptată intensitatea acestuia. Studiul de fază a II-a al lui Davis a folosit două cicluri de dublet de platină popular – paclitaxel şi carboplatin AUC=6, urmate de radioterapie cu doză redusă (54-60 Gy), adaptată răspunsului la inducţie, concomitent cu chimioterapie cu paclitaxel săptămânal. Din cei 44 de pacienţi incluşi, recurenţe au apărut doar la cei cu răspuns parţial sau boală staţionară după inducţie, cu o rată de supravieţuire fără progresia bolii la doi ani de 92%(18). S-au publicat şi alte studii de fază a II-a, cu număr limitat de pacienţi, a căror trăsătură comună a fost dezintensificarea secvenţei de inducţie prin limitarea numărului de cicluri la două în loc de trei sau prin folosirea agenţilor mai puţin toxici şi prin folosirea ce­tu­xi­mabului sau carboplatinului ori a paclitaxelului săp­tă­mâ­nal în concomitenţă. Supravieţuirea fără progresia bolii la doi ani s-a încadrat între 80% şi 95%, cu supravieţuire generală la doi ani între 83% şi 98%, însă până în mo­men­tul de faţă nu avem studii randomizate de fază a III-a care să compare radiochimioterapia concomitentă stan­dard cu chirurgia(19,20,21).

Concluzii

Strategiile de dezescaladare reprezintă o continuă arie de cercetare în cancerele orofaringiene HPV-pozitive. Care dintre strategiile prezentate reprezintă cea mai bună variantă rămâne de stabilit pe viitor. Pentru practica noastră zilnică, am învăţat până în prezent că cetuximabul nu poate înlocui chimioterapia concomitentă cu cisplatin nici la acest grup de pacienţi cu prognostic favorabil, cu scopul de a reduce toxicităţile. Un alt aspect important care trebuie reţinut în discuţia prognosticului şi opţiunilor de tratament este istoricul privind fumatul. În studiul RTOG 0129, pacienţii HPV-pozitivi cu indice pachet an >10 şi interesare ganglionară N2 au avut o rată de supravieţuire generală de doar 70,8% la trei ani, motiv pentru care aceşti pacienţi nu sunt buni candidaţi pentru strategii de dezescaladare. Încorporarea metodelor de imagistică funcţională precum F-MISO PET pentru evaluarea hipoxiei sau a mutaţiilor genetice pentru selecţia pacienţilor va reprezenta următoarea etapă în studiile clinice randomizate.

Bibliografie

  1. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive genomic characterization of head and neck squamous cell carcinomas. Nature. 2015;517:576-82.

  2. Gillison ML, Zhang Q, Jordan R, Xiao W, Westra WH, Trotti A, Spencer S, Harris J, Chung CH, Ang KK. Tobacco smoking and increased risk of death and progression for patients with p16-positive and p16-negative oropharyngeal cancer. J Clin Oncol. 2012;30:2102-11.

  3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Head and Neck Cancers. 2021 March 26 [cited 2021 Apr 6] Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/head-and-neck.pdf

  4. Parsons JT, Mendenhall WM, Stringer SP, Amdur RJ, Hinerman RW, Villaret DB, Moore-Higgs GJ, Greene BD, Speer TW, Cassisi NJ, Million RR. Squamous cell carcinoma of the oropharynx: surgery, radiation therapy, or both. Cancer. 2002;94:2967-80.

  5. Holsinger FC, Ferris RL. Transoral Endoscopic Head and Neck Surgery and Its Role Within the Multidisciplinary Treatment Paradigm of Oropharynx Cancer: Robotics, Lasers, and Clinical Trials. J Clin Oncol. 2015;33:3285-92.

  6. Bernier J, Domenge C, Ozsahin M, Matuszewska K, Lefèbvre JL, Greiner RH, Giralt J, Maingon P, Rolland F, Bolla M, Cognetti F, Bourhis J, Kirkpatrick A, van Glabbeke M; European Organization for Research and Treatment of Cancer Trial 22931. Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med. 2004;350:1945-52.

  7. Cooper JS, Pajak TF, Forastiere AA, et al. Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2004;350:1937-44.

  8. Ferris RL, Flamand Y, Weinstein GS, Li S, Quon H, Mehra R, Garcia JJ, Chung CH, Gillison ML, Duvvuri U, O’Malley BW, Ozer E, Thomas GR, Koch W, Kupferman ME, Bell RB, Saba NF, Lango M, Mendez E, Burtness B. Transoral robotic surgical resection followed by randomization to low- or standard-dose IMRT in resectable p16+ locally advanced oropharynx cancer: A trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (E3311). J Clin Oncol. 2020;38:(suppl 15):6500-00.

  9. Fried D, Lehman-Davis M, Willson A, et al. Dosimetric feasibility of sparing the primary site for oropharyngeal squamous cell carcinoma after transoral laser microsurgery in patients with unilateral positive neck nodes. Pract Radiat Oncol. 2013;3:282-86.

  10. Haughey BH, Hinni ML, Salassa JR, et al. Transoral laser microsurgery as primary treatment for advanced-stage oropharyngeal cancer: A United States multicenter study. Head Neck. 2011;33:1683-94.

  11. Koyfman SA, Ismaila N, Crook D, D’Cruz A, Rodriguez CP, Sher DJ, Silbermins D, Sturgis EM, Tsue TT, Weiss J, Yom SS, Holsinger FC. Management of the Neck in Squamous Cell Carcinoma of the Oral Cavity and Oropharynx: ASCO Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2019;37:1753-74.

  12. Chera BS, Amdur RJ, Green R, Shen C, Gupta G, Tan X, Knowles M, Fried D, Hayes N, Weiss J, Grilley-Olson J, Patel S, Zanation A, Hackman T, Zevallos J, Blumberg J, Patel S, Kasibhatla M, Sheets N, Weissler M, Yarbrough W, Mendenhall W. Phase II Trial of De-Intensified Chemoradiotherapy for Human Papillomavirus-Associated Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma. J Clin Oncol. 2019;37:2661-69.

  13. Yom SS, Torres-Saavedra P, Caudell JJ, Waldron JN, Gillison ML, Xia P, Truong MT, Kong C, Jordan R, Subramaniam RM, Yao M, Chung CH, Geiger JL, Chan JW, O’Sullivan B, Blakaj DM, Mell LK, Thorstad WL, Jones CU, Banerjee RN, Lominska C, Le QT. Reduced-Dose Radiation Therapy for HPV-Associated Oropharyngeal Carcinoma (NRG Oncology HN002). J Clin Oncol. 2021;39:956-65.

  14. Gillison ML, Trotti AM, Harris J, Eisbruch A, Harari PM, Adelstein DJ, et al. Radiotherapy plus cetuximab or cisplatin în human papillomavirus - positive oropharyngeal cancer (NRG Oncology RTOG 1016): a randomised, multicentre, noninferiority. Lancet. 2019;393:40–50.

  15. Mehanna H, Robinson M, Hartley A, Kong A, Foran B, Fulton-Lieuw T, et al. Radiotherapy plus cisplatin or cetuximab în low-risk human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (De-ESCALaTE HPV): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2019;393:51–60.

  16. Lorch JH, Goloubeva O, Haddad RI, et al. Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous‐cell cancer of the head and neck: long‐term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2011;12:153–159.

  17. Vermorken JB, Remenar E, Van Herpen C, et al. Long-term results of EORTC24971/TAX323: Comparing TPF to PF in patients with unresectable squamous cell carcinoma of the head ad neck. Preliminary results of a modern integrated approach. J Clin Oncol. 2011;29(suppl 15):5530.

  18. Chen AM, Felix C, Wang PC, Hsu S, Basehart V, Garst J, et al. Reduced-dose radiotherapy for human papillomavirus-associated squamous-cell carcinoma of the oropharynx: a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017;18:803–11.

  19. Marur S, Li S, Cmelak AJ, Gillison ML, Zhao WJ, Ferris RL, et al. E1308: Phase II trial of induction chemotherapy followed by reduced - dose radiation and weekly cetuximab in patients with HPV-associated resectable squamous cell carcinoma of the oropharynx - ECOG-ACRIN Cancer Research Group. J Clin Oncol. 2017;35:490–7.

  20. Seiwert TY, Foster CC, Blair EA, Karrison TG, Agrawal N, Melotek JM, et al. OPTIMA: a phase II dose and volume de-escalation trial for human papillomaviruspositive oropharyngeal cancer. Ann Oncol. 2019;30:297–302.

  21. Misiukiewicz K, Gupta V, Miles BA, Bakst R, Genden E, Selkridge I, et al. Standard of care vs reduced - dose chemoradiation after induction chemotherapy in HPV+ oropharyngeal carcinoma patients: The Quarterback trial. Oral Oncol. 2019;95:170–7.