Strategii de dezescaladare ale tratamentului oncologic pentru cancerul de orofaringe HPV-pozitiv

Introducere

Cancerele orofaringiene HPV-pozitive reprezintă un grup particular de cancere cu profil genetic, prezentare clinică şi prognostic diferite faţă de cele ale cancerelor HPV-negative. Din punct de vedere genetic, aceste cancere prezintă semnificativ mai puţine mutaţii ale oncogenelor sau genelor supresoare tumorale. De exemplu, incidenţa mutaţiei genei p53 este de doar 3%, comparativ cu 84% în cancerele non-HPV⁽¹⁾. Particularitatea clinică este că afectează adesea adulţi tineri nefumători care se prezintă la specialist cu adenopatii chistice şi tumori de lojă amigdaliană şi bază de limbă. Analiza retrospectivă a prognosticului acestor tumori, comparativ cu al celor de etiologie nonvirală, a demonstrat un control locoregional şi o supravieţuire semnificativ mai bune pentru pacienţii HPV-pozitivi⁽²⁾. Această supravieţuire excelentă a obligat comunitatea oncologică să reanalizeze tratamentele oncologice din punctul de vedere al toxicităţilor acute şi tardive şi al efectului acestora asupra calităţii vieţii. Încercările de dezintensificare sau dezescaladare a tratamentelor combinate de radioterapie şi chimioterapie se datorează prognosticului bun. Până în momentul de faţă, abordarea terapeutică urmăreşte principiul monoterapiei: radioterapie definitivă sau chirurgie la stadiile incipiente, cu afectare ganglionară minimală, N1. În stadiile locoregionale avansate, opţiunile terapeutice sunt: tratamentul combinat, chirurgie, urmată de radioterapie, sau radiochimioterapie concomitentă⁽³⁾.

Chirurgia minim invazivă şi optimizarea tratamentului adjuvant

Abordarea chirurgicală clasică prin faringectomie laterală cauzează morbiditate funcţională excesivă. Având aceeaşi rată de control locoregional, radiochimioterapia concomitentă a fost aleasă cu prioritate datorită profilului de toxicitate tardivă mai favorabil. Odată cu introducerea tehnicii IMRT, cu protejarea glandelor parotide şi prezervarea funcţiei salivare, balanţa s-a înclinat mult spre tratamentul nechirurgical⁽⁴⁾. Tehnicile noi de microchirurgie transorală cu laser (TLM) sau robotică (TORS) au dus la o revizuire a atitudinii chirurgicale şi au devenit o opţiune viabilă în chirurgia cancerului de orofaringe. Aceste tehnici permit obţinerea de informaţii despre stagingul patologic şi posibilitatea omiterii sau adaptării tratamentului adjuvant corespunzător factorilor de risc identificaţi. Disecţia cervicală completează chirurgia minim invazivă locală şi oferă informaţiile referitoare la statusul ganglionar⁽⁵⁾. Studiile RTOG şi EORTC au demonstrat beneficiul asocierii chimioterapiei la radioterapia adjuvantă atunci când efracţia capsulară este prezentă şi marginile de rezecţie sunt pozitive^(6,7). Dezintensificarea tratamentului adjuvant a fost obiectivul studiului ECOG 3311, în care pacienţii cu factori de risc crescut (efracţie capsulară, margine de rezecţie pozitivă sau mai mult de cinci ganglioni pozitivi) au beneficiat de radioterapie standard, 66 Gy/33 de fracţiuni, concomitent cu cisplatin săptămânal, iar cei cu risc scăzut (pT1-2 N0-1) au intrat pe urmărire. Braţele de randomizare pentru cei cu risc intermediar au fost: iradiere adjuvantă, 50 Gy în 25 de fracţiuni versus 60 Gy în 30 de fracţiuni. Dintre cei 353 de pacienţi eligibili, doar 37 au îndeplinit criteriile pentru grupa de risc scăzut, cu omiterea radioterapiei adjuvante cu PFS la doi ani de 93,9% (90% CI=87,3%, 100%). Cele două braţe randomizate au prezentat control locoregional similar, 95% şi 95,9%, demonstrând fezabilitatea reducerii dozei de iradiere pentru acest subgrup⁽⁸⁾.

Reducerea volumelor-ţintă şi a dozelor
de iradiere

În anumite situaţii postoperatorii, iradierea situsului primar nu ar fi necesară, conform factorilor de risc patologici. De exemplu, omiterea radioterapiei lojei tumorii primare şi efectuarea doar a iradierii ganglionare, deşi tehnica posibilă nu aduce  vreun beneficiu privind funcţia de deglutiţie, conform studiului prospectiv al lui Haughey, cu toate că tehnica de iradiere folosită a fost IMRT^(9,10).

Recomandările ASCO, publicate în 2019, referitoare la abordarea terapeutică a gâtului în cancerele cavităţii bucale şi orofaringelui, nu fac o referire separată la pacienţii HPV pozitivi sau negativi, însă recomandă la pacienţii cu cancere lateralizate o disecţie cervicală comprehensivă a nivelurilor II, III şi IV cu cel puţin 18 ganglioni. În lipsa unei astfel de disecţii comprehensive, iradierea ganglionară profilactică este obligatorie. Omiterea iradierii profilactice cervicale contralaterale se poate realiza doar pentru cancerele bine lateralizate, fără interesarea bazei limbii, a peretelui posterior sau care se află la cel puţin 1 cm de linia mediană pe palatul moale⁽¹¹⁾.

Reducerea dozei totale de iradiere ar reprezenta, teoretic, cea mai sigură modalitate de scădere a incidenţei efectelor secundare. În studiul de fază a doua publicat de Chera, cu 114 pacienţi HPV-pozitivi cu stadii T0-3, N0-2, M0, radioterapia de tip IMRT a fost redusă de la 70 Gy la 60 Gy, iar chimioterapia a fost cu cisplatin săptămânal, cu o reducere a intensităţii cu circa 40% faţă de cisplatinul cu doză crescută de 100 mg/mp la 21 de zile sau cetuximab săptămânal. Controlul locoregional la doi ani a fost de 95%, iar supravieţuirea fără progresia bolii de 86%, cu un profil de toxicitate tardiv favorabil⁽¹²⁾. Această strategie a fost folosită în unul dintre braţele de randomizare în studiul NRG HN002, care a inclus pacienţi cu cancere p16+, cu Indice Pachet An ≤10, stadiile T1-T2 N1-N2b M0 sau T3N0-2b M0, conform ediţiei a 7-a a manualului de stadializare AJCC (American Joint Comission on Cancer). Braţul de comparaţie a fost reprezentat de radioterapie de tip IMRT accelerat, 60 Gy în 30 de fracţii în 5 săptămâni, fără chimioterapie. Obiectivele au fost atingerea unei supravieţuiri fără progresia bolii mai mari de 85% şi a unui scor compus MDADI (MD Anderson Dysphagia Inventory) de ≥60 la un un an, alături de selectarea strategiei mai favorabile pentru următorul trial de fază a III-a. Câştigătoare a fost radiochimioterapia concomitentă, cu supravieţuire fără progresia bolii de 90,5% la 2 ani şi scor MDADI de 85,30, desigur cu preţul unei toxicităţi acute de grad 3-4 mai mari (79,6% versus 52,4%); P<0,001, faţă de radioterapia exclusivă⁽¹³⁾. Studiul NRG HN005, de fază II/III, compară această strategie cu radiochimioterapia cu 70 Gy în 35 de fracţiuni în 6 săptămâni cu cisplatin în zilele 1 şi 22, şi cu un al treilea braţ de randomizare constând în radioterapie IMRT, 60 Gy în 5 săptămâni, concomitent cu nivolumab. Rezultatele se estimează pentru anul 2025.

Dezintensificarea terapiei sistemice

Înlocuirea chimioterapiei clasice bazate pe cisplatin cu alt agent radiosensibilizator mai puţin toxic în cadrul tratamentului concomitent a fost subiectul a două studii importante. Studiul RTOG 1016 a randomizat pacienţi cu cancer orofaringian p16+, stadiile III şi IVA şi IVB, între radiochimioterapie standard, 70 Gy cu cisplatin, 100 mg/mp, la interval de 21 de zile, versus radioterapie cu 70 Gy concomitent cu cetuximab, anticorp monoclonal care acţionează în mod specific asupra receptorului pentru factorul de creştere epidermic. Studiul a randomizat 849 de pacienţi şi, după o perioadă medie de urmărire de 4,5 ani, a concluzionat că braţul cu cetuximab nu va atinge scopul de noninferioritate, deoarece eşecul locoregional estimat la 5 ani a fost semnificativ mai mare în braţul cu cetuximab (HR 2,05, 95% CI; 1,35-3,10; la 5 ani 17,3%, 95% CI; 13,7-21,4 versus 9,9%, 6,9-13,6), iar supravieţuirea fără progresia bolii estimată la 5 ani a fost de asemenea mai slabă statistic, 67,3%, 95% CI; 62,4-72,2 versus 78,4%, 73,8-83)⁽¹⁴⁾. La o concluzie similară au ajuns şi cercetătorii din cadrul studiului De-ESCALATE, care au randomizat 334 de pacienţi cu cancer orofaringian HPV-pozitiv cu risc scăzut. Pe lângă faptul că cetuximabul nu a oferit rezultate similare cu ale cisplatinului privind controlul locoregional şi supravieţuirea, surprinzător, profilul de toxicitate nu a adus vreun beneficiu în reducerea ratei efectelor secundare acute sau tardive⁽¹⁵⁾.

Chimioterapia de inducţie a câştigat popularitate în tratamentul cancerelor sferei ORL pentru cancerul de laringe şi hipofaringe, cu scopul îmbunătăţirii ratei de prezervare de organ, însă în cancerele orofaringiene nu este o recomandare standard, ţinând cont şi de toxicitatea acută semnificativă, cu o rată de mortalitate de 2% şi de 3% în studiile TAX324 şi TAX323^(16,17). Astfel, o strategie de dezescaladare cu scopul de a reduce toxicitatea nu poate include adăugarea unui tratament adiţional mai toxic la radiochimioterapie sau chirurgie, fără să fie adaptată intensitatea acestuia. Studiul de fază a II-a al lui Davis a folosit două cicluri de dublet de platină popular – paclitaxel şi carboplatin AUC=6, urmate de radioterapie cu doză redusă (54-60 Gy), adaptată răspunsului la inducţie, concomitent cu chimioterapie cu paclitaxel săptămânal. Din cei 44 de pacienţi incluşi, recurenţe au apărut doar la cei cu răspuns parţial sau boală staţionară după inducţie, cu o rată de supravieţuire fără progresia bolii la doi ani de 92%⁽¹⁸⁾. S-au publicat şi alte studii de fază a II-a, cu număr limitat de pacienţi, a căror trăsătură comună a fost dezintensificarea secvenţei de inducţie prin limitarea numărului de cicluri la două în loc de trei sau prin folosirea agenţilor mai puţin toxici şi prin folosirea ce­tu­xi­mabului sau carboplatinului ori a paclitaxelului săp­tă­mâ­nal în concomitenţă. Supravieţuirea fără progresia bolii la doi ani s-a încadrat între 80% şi 95%, cu supravieţuire generală la doi ani între 83% şi 98%, însă până în mo­men­tul de faţă nu avem studii randomizate de fază a III-a care să compare radiochimioterapia concomitentă stan­dard cu chirurgia^(19,20,21).

Concluzii

Strategiile de dezescaladare reprezintă o continuă arie de cercetare în cancerele orofaringiene HPV-pozitive. Care dintre strategiile prezentate reprezintă cea mai bună variantă rămâne de stabilit pe viitor. Pentru practica noastră zilnică, am învăţat până în prezent că cetuximabul nu poate înlocui chimioterapia concomitentă cu cisplatin nici la acest grup de pacienţi cu prognostic favorabil, cu scopul de a reduce toxicităţile. Un alt aspect important care trebuie reţinut în discuţia prognosticului şi opţiunilor de tratament este istoricul privind fumatul. În studiul RTOG 0129, pacienţii HPV-pozitivi cu indice pachet an >10 şi interesare ganglionară N2 au avut o rată de supravieţuire generală de doar 70,8% la trei ani, motiv pentru care aceşti pacienţi nu sunt buni candidaţi pentru strategii de dezescaladare. Încorporarea metodelor de imagistică funcţională precum F-MISO PET pentru evaluarea hipoxiei sau a mutaţiilor genetice pentru selecţia pacienţilor va reprezenta următoarea etapă în studiile clinice randomizate.