Imagistica tensorului de difuzie și tractografia RMN – aplicaţii în maladia Alzheimer

 Diffusion tensor imaging and tractography of MRI – applications in Alzheimer's disease

First published: 02 februarie 2016

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

Abstract

Alzheimer disease is the most frequent diagnosed type of dementia worldwide, so the necesity of early diagnosis has become a priority. A new MRI imagistic method called Diffusion Tensor Imaging (DTI) was proposed in 2010 in order to study the structural changes of the cortex. DTI identifies the diffusion abnormalities in the white matter by measuring the thermical movement of the water molecules. That creates an anathomical tridimensional image. In Alzheimer disease, DTI underlines the neural loss which starts in the white matter (axons and dendrites) with extension to the grey matter. Many studies described in this article show that DTI correlated with MRI data and CSF analysis is not only an early diagnosis method for Alzheimer disease but a very useful instrument for differential diagnosis with frontotemporal dementia and Lewy body dementia.

Keywords
Alzheimer, dementia, diagnosis, MRI

Rezumat

Boala Alzheimer este cel mai frecvent întâlnit tip de demență la nivel global, prin urmare necesitatea diagnosticului precoce a devenit o prioritate. În 2010 a fost propusă pentru studiul modificărilor structurale în demență o nouă metodă imagistică, numită Diffusion Tensor Imaging (DTI), care este o tehnică RMN. Aceasta, prin măsurarea mișcării termice a moleculelor de apă, poate identifica problemele de difuzie de la nivelul substanței albe, rezultând o imagine anatomică tridimensională. În boala Alzheimer, DTI evidențiază zonele de pierdere neuronală care începe la nivelul substanței albe (axoni și dendrite), cu extindere ulterioară către substanța cenușie. Numeroase studii enumerate în acest articol au arătat că DTI este nu numai o metodă de diagnostic precoce a demenței Alzheimer prin corelarea cu datele RMN și cu analiza LCR, dar și un instrument util pentru diagnosticul diferențial cu demența frontotemporală și demența cu corpi Lewy.

Introducere

Boala Alzheimer a devenit o importantă problemă de sănătate publică, fiind tipul de demență cel mai frecvent întâlnit, afectând 1 din 8 indivizi peste vârsta de 65 de ani(1). Se consideră că în viitor prevalența acestei afecțiuni se va dubla, prin urmare devine extrem de importantă identificarea indivizilor cu risc ridicat pentru demență Alzheimer în vederea instituirii unui tratament precoce(2). Unul dintre grupurile populaționale aflate la risc de a dezvolta demență Alzheimer este constituit de persoanele diagnosticate cu tulburare cognitivă ușoară, acestea evoluând către demență în proporție de 10-15% anual(3). Un studiu realizat în 2010 de către Jack et al., cu sprijinul Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI), a propus, pe lângă PET, o nouă metodă imagistică prin rezonanță magnetică pentru studiul modificărilor structurale din demență, numită Diffusion Tensor Imaging (DTI)(4). Examenul IRM contribuie la excluderea cauzelor chirurgicale ale demenţelor, la diagnosticarea timpurie a bolilor neurodegenerative şi la decelarea unor aspecte orientative pentru diagnosticul etiologic sau diferenţial. Markerii imagistici pot susţine diagnosticul unor boli neurodegenerative specifice, pot diferenţia între diferite patologii neurodegenerative şi sunt necesari în confirmarea diagnosticului şi în monitorizarea progresiei.

Principii de funcționare

DTI este o tehnică imagistică RMN ce măsoară difuzia anizotropă a apei la nivel celular, care permite vizualizarea in vivo a tracturilor de substanță albă. Moleculele de apă au în mod normal o mișcare haotică – în cazul în care nu există structuri care să restricționeze această mișcare, distribuția lor va fi izotropică. La nivel cerebral există însă numeroase structuri care restricționează mișcarea moleculelor de apă și le afectează distribuția, acestea difuzând anizotropic. De exemplu, în substanța albă, moleculele de apă difuzează de-a lungul fibrelor axonale(5). DTI este o metodă precisă pentru identificarea conglomeratelor de fibre axonale afectate de anumite patologii care duc la alterarea difuziei moleculelor de apă. Astfel, în funcție de distribuția difuziei, vom obține o imagine anatomică detaliată tridimensională a structurii studiate, identificând porțiunile de difuzie patologică.

Anizotropia fracțională (fractional anisotrpy – FA) este un marker DTI care măsoară anizotropia (modificările de difuzie) substanței albe de-a lungul fibrelor axonale. O FA crescută sugerează prezența axonilor intacți cu un grad ridicat de mielinizare, în timp ce scăderea FA reflectă pierderea integrității la nivelul substanței albe(5).

image1
Analiza structurală

Cele mai importante aspecte patologice în boala Alzheimer constau în prezența plăcilor senile de β-amiloid și a aglomerărilor neurofibrilare asociate cu pierdere de neuroni corticali (atrofie cerebrală). În ariile corticale de asociație se observă pierderea straturilor III și V de neuroni piramidali, în timp ce în cortexul entorinal apare pierderea stratului II neuronal. Pierderea neuronală duce la atrofia substanței cenușii, atrofie măsurabilă prin RMN structural. Prin DTI însă s-au identificat noi modificări, precum alterarea difuziei moleculelor de apă în zonele afectate de aglomerări neurofibrilare, precum hipocampul, cortexul entorinal, girusul parahipocampal, cortexul temporo-parietal de asociație și girusul cingulat posterior, difuzia anizotropică a apei fiind marcată în zonele de pierdere neuronală. Sensibilitatea ridicată a DTI în detecția acestor modificări asociate demenței Alzheimer a fost confirmată de către Kantarci et al. într-un studiu efectuat în 2010 care a reușit să diferențieze, pe baza DTI, pacienții cu demență Alzheimer de pacienții din grupul de control, grup ce includea și persoane afectate de demența cu corpi Lewy(5). Pe lângă afectarea substanței cenușii în boala Alzheimer, există dovezi din ce în ce mai evidente că degenerescența neuronală începe la nivelul substanței albe, în periferia neuronală, în zona axonilor și a dendritelor. Prin urmare, atrofia substanței albe poate fi un indicator prețios al pierderii de celule nervoase, în Alzheimer identificându-se până acum alterarea tecii de mielină și a oligodendrocitelor, precum și degenerare axonală(6). În acest caz, DTI, datorită fidelității în analiza modificărilor difuziei apei în substanța albă, poate fi un instrument extrem de util în identificarea pacienților aflați la începutul procesului degenerativ neuronal și pentru monitorizarea progresiei bolii.

O metaanaliză ce a cuprins 41 de studii referitoare la DTI din perioada 2002-2010 a concluzionat că în boala Alzheimer există modificări la nivelul întregii substanțe albe, cele mai vulnerabile structuri fiind reprezentate de fibrele limbice, aflate în directă conexiune cu cortexul temporal medial. Modificările degenerative ale substanței albe au putut fi direct corelate cu degenerescența ulterioară a substanței cenușii la pacienții diagnosticați cu Alzheimer, însă această asociere nu a fost semnificativă statistic la pacienții cu tulburare cognitivă ușoară. Acest fapt sugerează că modificările substanței albe apar în faza preclinică de boală, ducând ulterior la degenerarea substanței cenușii, care la rândul său este urmată de un proces secundar de degenerescență al fibrelor axonale din substanța albă(7).

În 2005, Sun et al. au publicat unul din primele studii DTI la șobolani, arătând că prima leziune la modelul animal cu Alzheimer este reprezentată de degenerescența axonală(8). Una dintre principalele probleme ale DTI este corelarea zonelor de anizotropie de difuzie (deci a zonelor în care difuzia izotropică a moleculelor de apă este modificată din cauza aspectelor patologice) cu clinica, deci cu deficitul cognitiv. Această corelație se face prin alegerea preferențială a anumitor zone ce urmează să fie examinate DTI, întrucât tractografia întregului cortex poate fi redundantă, costurile fiind de asemenea ridicate. Prin urmare, se vor alege anumite zone de interes (regions of interest, sau ROI) pe baza studiilor care au corelat modificările DTI cu aspectele clinice. Până acum, cele mai relevante structuri asociate cu deficitul cognitiv global la pacienții cu demență Alzheimer, deci ținte pentru DTI, s-au dovedit a fi fornixul, cortexul cingulat, genunchiul și spleniumul corpului calos(9). Pe lângă diferențierea pacienților cu Alzheimer de pacienți neafectați de demență, DTI s-a dovedit un instrument util în diferențierea demenței Alzheimer de demența cu corpi Lewy și demența frontotemporală, în demența frontotemporală existând modificări mai pregnante de difuzie la nivelul substanței albe frontale și a genunchiului corpului calos. Atrofia amigdalei a fost propusă ca potențial marker de diferențiere între demența cu corpi Lewy și demența Alzheimer(10).

Regiunile de interes DTI pentru demența Alzheimer, propuse de Talia et al. într-un studiu din 2013, cuprind lobul temporal și regiunile posterioare ale cortexului (inclusiv hipocampul stâng), acestea fiind corelate cu deficitul cognitiv atât la pacienții cu Alzheimer, cât și la cei cu tulburare cognitivă ușoară. Hiperintensitatea substanței albe (WMH) în Alzheimer este mai ridicată față de cea din grupul de control, fiind asociată cu atrofia cortexului entorhinal și a hipocampului la pacienții cu Alzheimer. La comparația dintre pacienții cu demență și pacienții din grupul de control sănătoși s-au observat scăderea marcată a FA și creșterea coeficientului mediu de difuzie (MD) la pacienții cu demență, afectarea fiind predominantă la nivelul lobului temporal medial. S-a reușit și corelarea anizotropiei substanței albe de la nivelul girusului cingular posterior conectat cu cortexul entorhinal (parte importantă a sistemului colinergic afectat în Alzheimer) cu rezultatele scăzute la testul MMSE la pacienții cu demență versus lotul de control(11). Chua et al. raportează în 2008 faptul că, în îmbătrânirea normală, anomaliile DTI apar în principal la nivelul substanței albe a regiunii frontale, în zona girusului cingulat anterior și la nivelul genunchiului corpului calos, în timp ce în boala Alzheimer anomaliile de difuzie sunt concentrate în zona de substanță albă posterioară(12).

image2
Concluzie

Majoritatea studiilor arată faptul că biomarkerii analizați prin DTI fac ca tractografia să devină o metodă imagistică foarte utilă în diagnosticul bolii Alzheimer și în monitorizarea evoluției acesteia, urmând să se efectueze studii adiționale în ceea ce privește diagnosticul diferențial dintre boala Alzheimer și celelalte tipuri de demență. La nivelul lobului temporal și în hipocampul posterior s-au găsit numeroase zone de anizotropie atât la pacienții cu Alzheimer, cât și la cei cu tulburare cognitivă ușoară, aceste probleme de difuzie fiind corelate cu declinul cognitiv(12). Sunt necesare însă studii ulterioare care să delimiteze mult mai clar regiunile de interes (ROI) în vederea stabilirii unui protocol de urmat pentru toți pacienții, dar și studii care să coreleze datele obținute prin DTI cu datele RMN și cu markerii proteici din lichidul cefalorahidian. Este importantă apoi stabilirea criteriilor care încadrează pacienții în grupul de risc ridicat pentru demență, grup care va fi supus investigațiilor în vederea diagnosticului precoce al bolii Alzheimer. n

Bibliografie

1. Alzheimer’s Disease Association Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2012;8(2):131–168. 2. Hebert L.E., Scherr P.A., Bienias J.L., Bennett D.A., Evans D.A. Alzheimer disease in the US population: prevalence estimates using the 2000 census. Arch. Neurol. 2003;60(8):1119–1122. 3. Petersen R.C., Doody R., Kurz A., Mohs R.C., Morris J.C., Rabins P.V., Ritchie K., Rossor M., Thal L., Winblad B. Current concepts in mild cognitive impairment. Arch. Neurol. 2001;58(12):1985–1992. 4. Jack C.R., Jr., Bernstein M.A., Borowski B.J., Gunter J.L., Fox N.C., Thompson P.M., Schuff N., Krueger G., Killiany R.J., Decarli C.S., Dale A.M., Carmichael O.W., Tosun D., Weiner M.W. Update on the magnetic resonance imaging core of the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Alzheimers Dement. 2010;6(3):212–220. 5. Moseley ME, Cohen Y, Kucharczyk J, Mintorovitch J, Asgari HS, Wendland MF, Tsuruda J, Norman D. Diffusion-weighted MR imaging of anisotropic water diffusion in cat central nervous system. Radiology. 1990;176:439–445. 6. Kantarci K, Avula R, Senjem ML, Samikoglu AR, Zhang B, Weigand SD, Przybelski SA, Edmonson HA, Vemuri P, Knopman DS, Ferman TJ, Boeve BF, Petersen RC, Jack CR., Jr Dementia with Lewy bodies and Alzheimer disease: neurodegenerative patterns characterized by DTI. Neurology. 2010;74:1814–1821. 7. Brun A, Englund E. A white matter disorder in dementia of the Alzheimer type: a pathoanatomical study. Ann Neurol. 1986;19:253–262. 8. 40. Sexton CE, Kalu UG, Filippini N, Mackay CE, Ebmeier KP. A meta-analysis of diffusion tensor imaging in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease.Neurobiol Aging. 2010. 9. Sun SW, Song SK, Harms MP, Lin SJ, Holtzman DM, Merchant KM, Kotyk JJ. Detection of age-dependent brain injury in a mouse model of brain amyloidosis associated with Alzheimer’s disease using magnetic resonance diffusion tensor imaging. Exp Neurol. 2005;191:77–85. 10. Mielke MM, Kozauer NA, Chan KC, George M, Toroney J, Zerrate M, Bandeen-Roche K, Wang MC, Vanzijl P, Pekar JJ, Mori S, Lyketsos CG, Albert M. Regionally-specific diffusion tensor imaging in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease. Neuroimage. 2009;46:47–55. 11. Ota M, Sato N, Ogawa M, Murata M, Kuno S, Kida J, Asada T. Degeneration of dementia with Lewy bodies measured by diffusion tensor imaging. NMR Biomed. 2009;22:280–284. 12. Talia M. Nir, NedaJahanshad, Julio E. Villalon-Reina, Arthur W. Toga, Clifford R. Jack, Michael W. Weiner, Paul M. Thompson. Effectiveness of regional DTI measures in distinguishing Alzheimer’s disease, MCI, and normal aging. NeuroimageClin. 2013; 3: 180–195. 13. Chua T.C., Wen W., Slavin M.J., Sachdev P.S. Diffusion tensor imaging in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease: a review. Curr. Opin. Neurol. 2008;21(1):83–92.

Articole din ediţiile anterioare

CLIC | Ediţia 3 50 / 2017

Evaluarea multidimensională a demenţelor. Rolul scalelor clinice în managementul de caz

Horia Coman

Deși au fost concepute multiple scale clinice pentru evaluarea demențelor, doar o parte dintre ele sunt utilizate frecvent în practica clinică sau ...

15 noiembrie 2017
CLINIC | Ediţia 3 58 / 2019

Managementul terapeutic al simptomelor non-cognitive ale demenţei

Andreea Silvana Szalontay, Ilinca Untu, Dania Radu, Alexandra Boloș

Se estimează că, odată cu creşterea speranţei de viaţă a populaţiei, una din două persoane cu vârsta de peste 85 de ani va fi diagnosticată cu o fo...

24 septembrie 2019
STUDIU CAZ | Ediţia 3 58 / 2019

Evoluţie rapidă de la encefalopatie Gayet-Wernicke la demenţă, la un pacient cu dependenţă cronică alcoolică

Cătălina Crişan, Laura Grosu, Oana Vanţa

Encefalopatia Gayet-Wernicke este o condiţie acută psihiatrico-neurologică, fiind cauzată de deficitul de tiamină. Doar un mic procent dintre pacie...

24 septembrie 2019