REFERATE GENERALE

Alergia alimentară – patogenie

 Food allergy – pathogenesis

Irena Nedelea, Diana Deleanu

First published: 25 martie 2019

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Aler.3.1.2019.2263

Abstract

Food allergy is a condition with significant social and economic impact, and a topic of intense concern for scientists and clinicians alike. Worldwide, over 220 million people suffer from some form of food allergy. According to estimates by the European Academy of Allergology and Clinical Immunology, the prevalence of food allergy has doubled in the last ten years, and in Europe the number of people suffering from food allergies currently exceeds 17 million. Furthermore, an increasing number of severe life-threatening reactions in children have been linked to food allergies. Elucidating incriminated immunological mechanisms of food hypersensitivity reactions ensures an accurate diagnostic and therapeutic approach of food allergy. 

This paper summarizes the pathological mechanisms involved in food allergy pathogenesis, along with hypotheses that could explain the increased prevalence of food allergy. 

Keywords
food allergy, oral tolerance, allergen sensitization

Rezumat

Alergia alimentară este o afecţiune cu impact socioeconomic semnificativ şi reprezintă un subiect de interes pentru clinicieni şi pacienţi deopotrivă. La nivel mondial, peste 220 de milioane de persoane suferă de alergie alimentară. Conform estimărilor Academiei Europene de Alergologie şi Imunologie Clinică, prevalenţa alergiei alimentare s-a dublat în ultimul deceniu, iar numărul de persoane cu alergie alimentară depăşeşte actualmente 17 milioane. Totodată, un număr tot mai mare de reacţii sistemice severe la copii este asociat alergiilor alimentare. Elucidarea mecanismelor imunologice incriminate în reacţiile de hipersensibilitate la alimente constituie premisa unei abordări diagnostice şi terapeutice eficiente a alergiilor alimentare.

Lucrarea de faţă expune mecanismele patologice ale alergiei alimentare şi discută ipoteze ale prevalenţei ridicate a acesteia. 

Introducere

În condiţii fiziologice, expunerea la antigene alimentare conduce către lipsa răspunsului imun local sau sistemic, respectiv către toleranţă imunologică.

Reacţiile de hipersensibilitate la alimente au la bază alterarea mecanismelor de toleranţă imună. Termenul de hipersensibilitate la alimente cuprinde orice reacţie adversă cauzată de expunerea la alimente.

Academia Europeană de Alergologie şi Imunologie Clinică (European Academy of Allergy and Clinical Immunology; EAACI) defineşte drept alergie alimentară (AA) subgrupul de reacţii mediate imunologic, IgE, non-IgE sau combinate, IgE şi non-IgE mediate, faţă de alergene alimentare (tabelul 1)(1).
 

Tabelul 1. Alergia alimentară – mecanisme şi exprimare clinică(1)
Tabelul 1. Alergia alimentară – mecanisme şi exprimare clinică(1)

Alergia alimentară – mecanisme imunologice

Factorii care conduc la pierderea toleranţei orale şi la instalarea alergiei alimentare la o parte din indivizii sensibilizaţi sunt imprecis definiţi în prezent. Se admite însă că eşecul instalării sau pierderea toleranţei imunologice are la bază mai multe căi biologice, inflamaţia mediată de limfocitele T helper 2 (Th2) reprezentând elementul-cheie în alergia alimentară. AA apare ca urmare a dezvoltării unui răspuns imun anormal faţă de antigene alimentare şi presupune o primă etapă a sensibilizării la alergen(2).

Sensibilizarea poate să aibă loc la nivelul tractului digestiv, al tegumentului sau se poate exprima clinic ca reacţie de tip încrucişat la indivizi sensibilizaţi în prealabil la alergene inhalatorii(2). În prezent, ipoteza sensibilizării in utero este insuficient argumentată(3,4).

Sensibilizarea la nivel cutanat

Celulele epiteliale de la nivel cutanat, precum şi cele de la nivelul tractului digestiv răspund la injurie tisulară, inflamaţie sau activare a răspunsului imun înnăscut, prin secreţia unei reţele de citokine care promovează inflamaţia alergică. Date recente sugerează că sensibilizarea la trofalergene la nivel cutanat ar putea fi evenimentul central în inabilitatea obţinerii sau în pierderea toleranţei orale. Pierderea integrităţii celulelor epiteliale tegumentare predispune la sensibilizare. Se pare că sensibilizarea la nivel cutanat împiedică dezvoltarea toleranţei orale, prin inducerea unui răspuns Th2. Astfel poate fi explicată prevalenţa ridicată a AA în rândul copiilor cu dermatită atopică. S-a observat că subtipuri de celule dendritice (CD) de la nivel cutanat sunt similare CD de la nivelul laminei propria(5,6,7).

Sensibilizarea la nivelul tractului digestiv

Tractul gastrointestinal (GI) este cel mai adesea sediul sensibilizării la alergenele alimentare, atât în reacţiile IgE-mediate, cât şi în cele non-IgE mediate. În condiţii fiziologice, sistemul imunitar de la acest nivel este tolerogen faţă de proteinele nepatogene. Tractul GI are o suprafaţă amplă, estimată la peste 300 m2(8), care este expusă la o colecţie impresionată de antigene non-self (>30 kg de proteine anual)(9), precum şi la produşii a peste 1000 de specii de bacterii care îl colonizează(10).

Tractul GI intervine în răspunsul faţă de antigenele alimentare prin:

  1.  factori luminali

  2.  structuri limfoide asociate tractului digestiv

  3.  alte structuri (structurile vasculare, care permit circularea celulelor imune, organe implicate în răspunsul imun).

În registrul factorilor luminali sunt incluşi acidul gastric, sucul intestinal şi enzimele pancreatice, care degradează proteinele alimentare potenţial alergenice, mucusul şi epiteliul intestinal, ca bariere împotriva proteinelor străine şi IgA din lumenul intestinal, care leagă proteinele străine şi previne preluarea acestora de către celulele imune.

Ţesutul limfoid asociat tractului GI conţine peste 1012 celule limfoide/metru liniar şi cuprinde:

  • limfocite intraepiteliale

  • limfocitele T (LT) din lamina propria, care colonizează submucoasa

  • plăcile Peyer, respectiv aglomerări de celule imune (limfocite T, plasmocite, macrofage, mastocite, eozinofile, bazofile)

  • celulele M, situate la polul apical al plăcilor Peyer; aceste celule sunt enterocite care exprimă complexul major de histocompatibilitate (MHC) de clasa a II-a şi endocitează antigenele particulate, pe care le transportă către celulele prezentatoare de antigen (APC)(11).

La răspunsul imun de la nivelul tractului GI participă şi alte elemente. Ficatul şi splina participă la edificarea răspunsului imun faţă de trofalergene. Rolul ficatului de rezervor de memorie imunologică faţă de alergenele alimentare este susţinut de documentarea dezvoltării alergiei alimentare la indivizi transplantaţi hepatic de la donatori alergici la alimente(12).

Odată ajunse la nivelul tractului GI, proteinele alimentare sunt degradate în peptide de dimensiuni mici şi aminoacizi. În majoritatea cazurilor, proteinele digerate îşi pierd imunogenicitatea sau abilitatea de a declanşa un răspuns imun specific. În plus, IgA secretor leagă proteinele alimentare şi previne preluarea acestora. Cu toate acestea, anumite proteine intacte sau epitopi imunogeni depăşesc aceste bariere şi devin vizibile sistemului imunitar(2).

De la nivelul tractului GI, antigenele orale pot fi preluate astfel:

  • Antigenele solubile traversează celulele epiteliului intestinal, transcelular prin endocitoză, prin microvilii membranari, sau paracelular. Proteinele nedigerate ajung astfel direct în circulaţia portală. Se apreciază că aproximativ 2% dintre proteine traversează epiteliul intestinal sub formă intactă, de unde sunt transportate direct către ficat sau către alte organe limfoide secundare, de unde sunt prezentate celulelor imunităţii adaptative(13).

  • Celulele dendritice trimit prelungiri în lumenul in­tes­tinal, prin intermediul cărora preiau direct an­tigenul.

  • Celulele M preiau antigenele particulate, pe care le predau APC.

Ganglionii limfatici mezenterici sunt consideraţi prima staţie de drenaj a antigenelor alimentare absorbite de la nivelul tractului GI(2).

Expunerea la antigenele alimentare conduce către toleranţă imunologică sau către sensibilizare. Diferenţe notabile în ce priveşte tiparul răspunsului imun au fost documentate în fiecare dintre aceste două situaţii.

Răspunsul inflamator faţă de antigenele orale

La unii indivizi, expunerea la antigene alimentare conduce la activarea cascadei inflamaţiei alergice, la care participă numeroase celule imune şi mediatori solubili. Lezarea sau inflamaţia epiteliului intestinal şi/sau a tegumentului permite pătrunderea antigenelor şi secreţia de citokine derivate din epiteliu, precum IL-25, IL-33 şi limfopoietina timică stromală (TLSP). Acestea reglează pozitiv sinteza de citokine Th2, infiltratul eozinofilic şi sensibilizarea, prin comutarea de clasă către izotipul E. În plus, TLSP favorizează diferenţierea CD către fenotipuri care promovează răspunsul imun LTh2(14).

Alte celule implicate în patogenia AA sunt celulele Tuft, de la nivelul epiteliului intestinal, care secretă IL-25(15), celulele T gama delta, de la nivelul epiteliului intestinal şi al laminei propria, care intervin în alterarea toleranţei la modelele experimentale murine, şi LTCD8+, al căror rol este în prezent incert(16). LTCD8+ par a fi supraexprimate în esofagita eozinofilică(17). LTh9 contribuie la inflamaţia alergică prin creşterea acumulării mastocitelor la nivel tisular(18), iar semnalele prin IL-4 promovează diferenţierea LT reg în LTh2 şi secreţia de imunoglobuline izotipul E(2).

În AA intervin, de asemenea, o serie de molecule cu rol de receptori de domiciliere. Aceştia direcţionează răspunsul imun către un organ-ţintă. De exemplu, Ag limfocitar cutanat de la nivelul LT alergen-specifice este supraexprimat la indivizii cu dermatită atopică şi exacerbări eczematiforme induse de Ag alimentare. De asemenea, pacienţii cu AA IgE-mediată prezintă un nivel ridicat de exprimare al alfa4beta7 integrinei de la suprafaţa LT. Alfa4beta7 integrina deţine rol de receptor de domiciliere a LT la nivelul tractului GI(19).

În cazul AA non-IgE mediate, precum sindromul enterocolitei, proctocolitei sau al enteropatiei induse de proteine alimentare, mecanismele imunologice incriminate sunt insuficient elucidate. Se admite însă că inflamaţia este mediată predominant de LT(1).

Alte mecanisme care au la bază participarea altor celule imune, precum monocitele circulante, sau supraexprimarea TNF-alfa şi scăderea densităţii receptorilor pentru TGF-beta la nivelul mucoasei intestinale promovează inflamaţia alergică(20).

Un procent redus dintre pacienţii cu sindromul enteropatiei induse de proteine (FPIES) au sensibilizare la alergenele alimentare, ceea ce sugerează implicarea concomitentă a mecanismelor IgE-mediate(21).

Toleranţa imunologică

La toleranţa imunologică faţă de antigenele alimentare participă macrofagele CXCR1, care extind prelungiri printre celulele epiteliale şi preiau antigenele din lumenul intestinal, pe care le transferă apoi către CD. Acestea din urmă migrează la nivelul ganglionilor limfatici de drenaj, unde exprimă factorul de creştere şi transformare beta (TGF-beta) şi acid retinoic, semnale care iniţiază diferenţierea LT naive în celule T reglatoare. Prin secreţia interleukinei-10 (IL-10), macrofagele promovează răspunsul imun mediat de limfocitele T reglatoare (LT reg)(2).

LT le-au fost atribuite o serie de roluri în raport cu modularea răspunsului imun la antigenele alimentare. Limfocitele intraepiteliale par să aibă rol tolerogen; acestea sunt implicate în supravegherea imună şi în menţinerea homeostaziei imune. Subpopulaţiile de LT reg (dormante, efectoare şi cu memorie), alături de LT reg 1 şi LT helper 3 sunt asociate cu statusul de toleranţă imunologică, prin secreţia de IL-10 şi TGF-beta. Acidul retinoic induce de asemenea exprimarea LT a alfa4beta7 integrinei. LT din lamina propria sunt expuse la antigenele solubile care traversează epiteliul intestinal. Odată activate, acestea migrează în structurile limfoide asociate tractului GI şi induc diferenţierea LB în plasmocite secretante de IgA. La indivizii care tolerează ingestia de alimente, clonele limfocitare B secretă imunoglobuline A sau G specifice faţă de alimente. LT helper foliculare sunt implicate în recombinarea de clasă a anticorpilor, iar LT reglatoare foliculare inhibă răspunsul imun germinal. În ceea ce priveşte LT periferice, s-a observat că LT cu memorie faţă de Ag alimentare sunt întâlnite atât la indivizii care tolerează alimentele, cât şi la cei cu alergie alimentară. Astfel, testele care evaluează proliferarea LT la antigen au specificitate redusă şi nu au rol diagnostic(2).

Sensibilizare versus toleranţă imunologică – teorii

Eforturi considerabile sunt depuse în scopul identificării factorilor care trasează graniţa dintre toleranţă şi sensibilizare la trofalergene. O serie de ipoteze, precum teoria igienei, regimul alimentar, antioxidanţii, vitamina D sau expunerea duală la alergen, vin să explice predilecţia unor indivizi către sensibilizare, însă rolul acestora în prevalenţa înaltă a alergiilor alimentare este dificil de apreciat.

Teoria igienei porneşte de la observaţia că afecţiunile atopice au crescut în prevalenţă în paralel cu statusul socioeconomic, cu nivelul de igienă şi cu scăderea consecutivă a expunerii la agenţi microbieni. Astfel, expunerea precoce, în primii ani de viaţă, la agenţi patogeni pare să polarizeze răspunsul imun în defavoarea celui mediat Th2(22).

Ipoteza depleţiei microbiomului, derivată din ipoteza igienei, corelează răspunsul imun cu diversitatea biomului uman. Aparent, pierderea diversităţii microbiomului se asociază cu alergii, afecţiuni autoimune şi au­to­­in­fla­ma­torii.

Ipoteza vitaminei D porneşte de la efectele imunomodulatoare ale acesteia. Atât deficitul, cât şi excesul de vitamină D sunt asociate cu sensibilizarea la alergen(24).

Ipoteza expunerii la alergen propune expunerea în doze mici şi la nivel cutanat drept factori care promovează sensibilizarea, spre deosebire de expunerea în doze mari, la nivelul tractului GI, ca factori ce promovează toleranţa(2).

Modul de procesare a alimentelor influenţează alergenicitatea, ceea ce explică tiparele diferite de sensibilizare la alimente, raportat cu zona geografică şi modul de viaţă. De exemplu, alergia la arahide este mai puţin întâlnită în ţările în care arahidele sunt consumate preponderent fierte. Din contră, arahidele prăjite sau emulsificate (unt de arahide) sunt mai intens alergenice(25).

Conform raportărilor, la unii pacienţi cu alergie alimentară, reacţiile alergice sunt mai severe în contextul suprapunerii cu anumiţi factori, denumiţi cofactori. EAACI defineşte cofactorii drept circumstanţe externe sau legate de pacient, care conduc către reacţii alergice mai severe. În acest registru al cofactorilor sunt incluse unele medicamente (inhibitori de pompă de protoni, antiinflamatoare nesteroidiene, beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei), exerciţiul fizic, statusul menstrual, stresul emoţional, infecţiile, sau ingestia de alcool. Se apreciază că factorii adiţionali sunt implicaţi în 25,6-39% dintre anafilaxiile alimentare la adult(26,27).

Concluzii

Alergia alimentară cuprinde reacţiile mediate imunologic la proteinele alimentare, la care participă numeroase celule imune şi mediatori moleculari. Sensibilizarea la alergen, la nivel cutanat sau digestiv, conduce la eşecul instalării şi al menţinerii toleranţei imune şi reprezintă primum movens în dezvoltarea AA. Elucidarea mecanismelor patologice implicate în procesul sensibilizării constituie punctul de plecare în identificarea factorilor care determină toleranţa imunologică susţinută natural sau indusă prin tratament.   

Bibliografie

  1. Muraro A, Werfel T, Hoffmann‐Sommergruber K et al. EAACI Food Allergy and Anaphylaxis Guidelines: diagnosis and management of food allergy. Allergy. 2014; 69(8): 1008-1025.
  2. Chinthrajah RS, Hernandez JD, Boyd SD et al. Molecular and cellular mechanisms of food allergy and food tolerance. J Allergy Clin Imunol. 2016;137(4):984-997.
  3.  Gürbüz T, Karakol B, Önal ZE et al. Evaluation of in utero sensitization by screening antigen-specific immunoglobulin E levels in umbilical cord blood. Postepy Dermatol Alergol. 2015; 32(3): 184–188.
  4. Bønnelykke K, Pipper CB, Bisgaard H et al. Sensitization does not develop in utero. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(3):646-51. 
  5. Venkataraman D, Soto-Ramırez N, Kurukulaaratchy RJ, Holloway JW, Karmaus W, Ewart SL, et al. Filaggrin loss-of-function mutations are associated with food allergy in childhood and adolescence. J Allergy Clin Immunol. 2014;134: 876-82.e4.
  6. Brough HA, Liu AH, Sicherer S, Makinson K, Douiri A, Brown SJ, et al. Atopic dermatitis increases the effect of exposure to peanut antigen in dust on peanut sensitization and likely peanut allergy. J Allergy Clin Immunol. 2015; 135:164-70.
  7. Tordesillas L, Goswami R, Benede S, Grishina G, Dunkin D, Jarvinen KM, et al. Skin exposure promotes a Th2-dependent sensitization to peanut allergens. J Clin Invest. 2014;124:4965-75.
  8. Moog F. The lining of the small intestine. Sci Am. 1981;245:154-8.
  9. Brandtzaeg P. Development and basic mechanisms of human gut immunity. Nutr Rev. 1998;56(suppl):S5-18. 
  10. Lozupone CA, Stombaugh JI, Gordon JI, Jansson JK, Knight R. Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature. 2012;489:220-30.
  11. van der Heijden PJ, Stok W, Bianchi AT. Contribution of immunoglobulin-secreting cells in the murine small intestine to the total ‘background’ immunoglobulin production. Immunology. 1987;62:551-5.
  12. Trotter JF, Everson GT, Bock SA. Transference of Peanut Allergy Through Liver Transplantation. Liver Transplantation. 2001; 7(12):1088-1089.
  13. Warshaw AL, Walker WA, Isselbacher KJ. Protein uptake by the intestine: evidence for absorption of intact macromolecules. Gastroenterology. 1974;66: 987-92.
  14. Hammad H, Lambrecht BN. Barrier epithelial cells and the control of type 2 immunity. Immunity. 2015;43:29-40.
  15. von Moltke J, Ji M, Liang HE, et al. Tuft-cell-derived IL-25 regulates an intestinal ILC2-epithelial response circuit. Nature. 2016;529(7585):221–5.
  16. Brandes M, Willimann K, Moser B. Professional antigen-presentation function by human gammadelta T Cells. Science. 2005;309(5732):264-8. 
  17. Blanchard C, Wang N, Rothenberg ME. Eosinophilic esophagitis: pathogenesis, genetics, and therapy. J Allergy Clin Immunol. 2006; 118:1054.
  18. Shik D, Tomar S, Lee JB. IL-9–producing cells in the development of IgE-mediated food allergy. Semin Immunopathol. 2017; 39(1): 69–77. 
  19. Molenaar R, Greuter M, van der Marel AP, Roozendaal R, Martin SF, Edele F, et al. Lymph node stromal cells support dendritic cell-induced gut-homing of T cells. J Immunol. 2009;183:6395-402.
  20. Ventura MT, Polimeno L, Amoruso AC, Gatti F, Annoscia E, Marinaro M, et al. Intestinal permeability in patients with adverse reactions to food. Dig Liver Dis. 2006;38:732-6.
  21. Leonard SA, Pecora V, Fiocchi AG et al. Food protein-induced enterocolitis syndrome: a review of the new guidelines. World Allergy Organ J. 2018; 11(1): 4.
  22. Gupta RS, Singh AM, Walkner M. Hygiene factors associated with childhood food allergy and asthma. Allergy Asthma Proc. 2016; 37(6): e140–e146.
  23. Maynard CL, Elson CO, Hatton RD, Weaver CT. Reciprocal interactions of the intestinal microbiota and immune system. Nature. 2012;489(7415):231. 
  24. Poole A, Song Y, Brown H et al. Cellular and molecular mechanisms of vitamin D in food allergy. J Cell Mol Med. 2018; 22(7): 3270–3277.
  25. Mills EN, Mackie AR. The impact of processing on allergenicity of food. 
  26. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2008;8(3):249. 
  27. Versluis A, van Os‐Medendorp H, Kruizinga AG et al. Cofactors in allergic reactions to food: physical exercise and alcohol are the most important. Immun Inflamm Dis. 2016; 4(4): 392–400.
  28. Muñoz-Cano R, Pascal M, Araujo G et al. Mechanisms, Cofactors, and Augmenting Factors Involved in Anaphylaxis. Front Immunol. 2017; 8: 1193.