PREZENTĂRI DE CAZ

Angioedemul ereditar în exacerbare – prezentare de caz

 Hereditary angioedema attack – case presentation

Monica Daniela Popa, Irena Nedelea, Diana Deleanu

First published: 21 septembrie 2018

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Aler.2.3.2018.1926

Abstract

Hereditary angioedema, or inherited C1-inhibitor esterase deficiency, is a rare genetic disorder, characterized by recurrent episodes of isolated angioedema, which most often affect the skin or mucosal tissues of the upper respiratory and gastrointestinal tracts. Although swelling resolves spontaneously in two to five days in the absence of treatment, angioedema is often temporarily debilitating, and laryngeal angioedema may cause fatal asphyxiation. Dental surgery and intubation are the major triggers for hereditary angioedema attacks. Typically, laryngeal edema develops 24 to 48 hours after the onset of prodromal signs. However, rapidly evolving, fulminant laryngeal edema cases have been described. We present the case of a 42-year-old male patient, with a medical history of hereditary angioedema, included in the National Program of Hereditary Angioedema, who was referred to the Allergy Department of the „Prof. Dr. Octavian Fodor“ Institute of Gastroenterology and Hepatology, Cluj-Napoca, for dysphagia, dysphonia, facial and right laterocervical edema, events that started about one hour after a dental surgery for which he received premedication with a C1-inhibitor esterase recombinant. Physical examination revealed facial and right laterocervical angioedema, edema of the oral and pharyngeal mucosa, dysphonia, tachycardia, and decreased SaO2. Subcutaneous administration of icatibant significantly improved the signs and symptoms. Laryngeal edema is a life-threatening complication of hereditary angioedema attacks. Dental surgery and tracheal intubation are major risk factors for attacks. Although premedication with C1-inhibitor esterase recombinant appears to have prevented such events, this was not the case for our patient. Also, hereditary angioedema signs and symptoms typically consolidate in one up to two days after the prodromal phase. In the present case, the clinical picture had a rapid evolution. The treatment with bradikinin B2 receptor antagonists brought rapid efficient clinical benefit.

Keywords
hereditary angioedema, laringeal edema, C1-inhibitor esterase recombinant, antagonist of bradikinin B2 receptors

Rezumat

Angioedemul ereditar – sau deficitul de inhibitor de C1-esterază – este o boală genetică rară, caracterizată prin episoade recurente de angioedem izolat, care au, cel mai frecvent, răsunet asupra tegumentului sau asupra tractului respirator superior şi gastrointestinal. Deşi edemul se remite spontan în două până la cinci zile în absenţa tratamentului, acesta este adesea temporar debilitant, iar angioedemul laringian poate fi fatal, prin asfixie. Intervenţiile chirurgicale stomatologice şi intubaţia orotraheală sunt factorii declanşatori majori ai exacerbărilor angioedemului ereditar. De obicei edemul laringian se dezvoltă în 24 până la 48 de ore după apariţia semnelor prodromale. Cu toate acestea, au fost descrise cazuri de edem laringian fulminant, cu evoluţie rapidă către deces. Prezentăm cazul unui pacient de sex masculin, în vârstă de 48 de ani, cu istoric personal de angioedem ereditar, inclus în Programul Naţional de Angioedem Ereditar, care s-a adresat Departamentului de Alergologie din cadrul Institutului Regional de Gastroenterologie şi Hepatologie „Profesor Doctor Octavian Fodor“, din Cluj-Napoca, pentru dispnee, disfonie, edem facial şi laterocervical drept, manifestări care au debutat cu aproximativ o oră anterior prezentării şi la 48 de ore de la o intervenţie chirurgicală stomatologică pentru care s-a administrat premedicaţie cu C1-inhibitor esterază recombinant. Examenul obiectiv relevă edem al mucoasei orale şi faringiene, disfonie, tahicardie şi hipoxemie uşoară. Simptomele s-au ameliorat semnificativ după administrarea subcutanată de icatibant. Edemul laringian este o complicaţie potenţial letală a angioedemului ereditar. Intervenţiile chirurgicale stomatologice şi intubaţiile orotraheale sunt factori de risc majori pentru exacerbări. Deşi eficienţa premedicaţiei a fost raportată, în cazul de faţă exacerbarea a survenit în ciuda administrării de preparate recombinante de C1-inhibitor esterază. De asemenea, semnele şi simptomele tipice de angioedem ereditar se consolidează, în mod obişnuit, în una până la două zile după faza prodromală. În cazul de faţă, tabloul clinic a avut o evoluţie rapidă. Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor de bradikinină B2 a adus beneficii clinice rapide şi eficiente.

Introducere

Angioedemul ereditar (HAE) cu deficit de inhibitor de C1-esterază (C1-INH) este o boală genetică rară, autozomal dominantă, cu o prevalenţă de aproximativ 1:50000 de locuitori(1,2). Chiar dacă este o boală rară, aceasta are un impact nefast, sub aspect economic şi social(3,4).

Clinic, angioedemul ereditar se caracterizează prin episoade recurente şi potenţial fatale, de angioedem izolat, care au cel mai frecvent răsunet asupra tegumentului sau asupra tractului respirator superior şi gastrointestinal(1,5). Edemul poate fi localizat la nivelul extremităţilor, al laringelui, faringelui, feţei, abdomenului şi la nivelul organelor genitale(6). Deşi edemul se remite spontan în două până la cinci zile în absenţa tratamentului, acesta este adesea dureros şi temporar debilitant(7). Atacurile abdominale sunt severe, recurente, cu o durată de două-trei zile, însoţite de greaţă, vărsături, diaree şi pot fi asociate în timpul atacului de ascită(8,9). Deşi atacurile laringiene (edem supraglotic) caracterizate prin disfagie, disfonie, stridor şi dispnee sunt mai puţin frecvente, ele sunt ameninţătoare de viaţă(6,10-12). Perioada dintre debutul unui atac laringian fatal (ALF) şi asfixiere (încetarea respiraţiei şi pierderea pulsului) a fost clasificată în trei faze diferite(6):

1. Faza de predispnee: intervalul de la debutul simptomelor ALF până la începutul dispneei; durează, în medie, 3,7 ± 3,2 ore (interval: 0-11 ore).

2. Faza de dispnee: intervalul de la debutul dispneei până la pierderea cunoştinţei; durează în medie 41 ± 49 minute (interval, 2 minute până la 4 ore).

3. Faza de pierdere a cunoştinţei: intervalul de la debutul pierderii cunoştinţei până la încetarea respiraţiei şi pierderea pulsului; durează în medie 8,9 ± 5,1 minute (interval: 2-20 minute).

Atacurile pot afecta simultan una sau mai multe regiuni anatomice sau pot începe într-o zonă, cu răspândire la o altă zonă(13). Angiodemul ereditar poate evolua şi cu simptome mai rare, cu diferite localizări(14):

  • afectare neurologică – durere de cap similară cu episodul migrenos, senzaţie de presiune la nivelul capului şi la nivelul ochilor, tulburări de vedere;

  • afectarea uretrei/vezicii urinare – retenţie de urină, durere la micţiune;

  • afectare musculară – edeme musculare dureroase;

  • afectare articulară (a articulaţiilor umărului şi şoldului): artralgii;

  • afectarea tractului respirator – senzaţia de constricţie şi presiune toracică, durere severă şi dispnee;

  • afectare renală: colici renale, lombalgie cronică severă.

Fiziopatologic, angioedemul ereditar se caracterizează prin deficienţa inhibitorului de C1-esterază (C1-INH) la nivelul complementului şi al sistemului kalicrein-kinină, care duce la eliberarea mediatorilor vasoactivi ai inflamaţiei şi, astfel, la creşterea permeabilităţii vasculare(15). Toate formele de angioedem ereditar cu mecanism patogenetic elucidat se datorează supraproducerii de bradikinină(16).
 

Figura 1. Ilustraţie a angioedemului la nivelul buzelor
Figura 1. Ilustraţie a angioedemului la nivelul buzelor

Intervenţiile chirurgicale stomatologice şi intubaţia orotraheală sunt factorii declanşatori majori ai exacerbărilor angioedemului ereditar(10). Identificarea factorilor declanşatori (tabelul 1) şi a simptomelor prodromale (tabel 2) ale atacurilor de angioedem ereditar permite recunoaşterea atacurilor iminente şi instituirea terapiei adecvate(17).
 

Tabelul 1. Factori declanşatori ai atacurilor de angioedem ereditar(1,18)
Tabelul 1. Factori declanşatori ai atacurilor de angioedem ereditar(1,18)
Tabelul 2. Simptomele prodromale ale atacurilor de angioedem ereditar(5,17)
Tabelul 2. Simptomele prodromale ale atacurilor de angioedem ereditar(5,17)

Pentru diagnosticarea angioedemului ereditar se utilizează măsurarea concentraţiilor serice/plasmatice ale funcţiei C1-INH, proteinei C1-INH şi C4. În angioedemul ereditar de tipul 1, care cuprinde aproximativ 85% dintre pacienţi, atât concentraţia, cât şi funcţia C1-INH sunt scăzute. În angioedemul ereditar de tipul 2, concentraţiile C1-INH sunt fie normale, fie crescute, în timp ce funcţia C1-INH este redusă. Nivelul seric de C4 este de obicei scăzut la pacienţii cu angioedem ereditar, dar sensibilitatea şi specificitatea acestuia sunt limitate(22,23).

Angioedemul ereditar trebuie suspectat la pacienţii cu istoric personal de angioedem izolat recurent. Această suspiciune este în continuare dovedită când pacienţii raportează:

  • istoric familial pozitiv (deşi acest lucru poate să nu apară la mai mult de 25% dintre pacienţi);

  • debutul simptomelor în copilărie/adolescenţă;

  • sindrom dureros abdominal recurent, însoţit de alte manifestări digestive (greaţă, vărsături);

  • eşecul răspunsului la antihistaminice, glucocorticoizi sau epinefrină;

  • prezenţa semnelor sau simptomelor prodromale înainte de apariţia edemelor şi/sau

  • absenţa urticariei(1).

De asemenea, angioedemul ereditar poate fi pus în evidenţă de terapia cu IECA/sartani. Pacienţii cu angioedem indus de IECA trebuie investigaţi în sensul excluderii angioedemului ereditar.

Au fost identificate patru tipuri de angioedem dobândit şi trei tipuri de angioedem ereditar(5,24):

  1. Angioedemul ereditar cu deficit de inhibitor de C1-esterază (C1-INH-HAE; deficit ereditar de inhibitor de C1-esterază)

  2. Angioedemul ereditar cu mutaţie la nivelul Factorului XII (FXII-HAE); cu activitate normală a inhibitorului de C1-esterază)(25-29)

  3. Angioedemul ereditar de origine necunoscută (U-HAE; cauze necunoscute, probabil genetice)

  4. Angioedemul dobândit cu deficit de inhibitor de C1-esterază (C1-INH-AAE; deficit dobândit de inhibitor de C1-esterază)(30)

  5. Angioedemul dobândit indus de terapia cu inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei (IECA-AAE; asociat cu aportul de inhibitori de enzimă de conversie ai angiotensinei)

  6. Angioedemul dobândit idiopatic histaminergic (IH-AAE)

  7. Angioedemul dobândit idiopatic nonhistaminergic (InH-AAE).

S-a raportat că premedicaţia cu C1-inhibitor esterază recombinant poate preveni exacerbările angioedemului ereditar(31,32). De obicei, edemul laringian se dezvoltă în 24 până la 48 de ore după apariţia semnelor prodromale. Cu toate acestea, au fost descrise cazuri de edem laringian fulminant, cu evoluţie rapidă către deces(11,12,33).

Prezentare de caz 

Prezentăm cazul unui bărbat în vârstă de 42 de ani, cunoscut cu angioedem ereditar, inclus în Programul Naţional de Angioedem Ereditar, care s-a adresat Departamentului de Alergologie al Institutului de Gastroenterologie şi Hepatologie „O. Fodor“, pentru disfagie, disfonie, edem facial şi laterocervical drept, simptome care au debutat cu aproximativ o oră înaintea prezentării şi la 48 de ore după o intervenţie chirurgicală stomatologică, pentru care a primit premedicaţie cu preparatul recombinant de C1-inhibitor esterază (2100 U/ml, un flacon).

Din antecedentele heredocolaterale reţinem un istoric de angioedem izolat recidivant la fratele şi tatăl pacientului. Din istoricul afecţiunii aflăm că boala a debutat în copilărie, prin episoade repetate de angioedem izolat. Trauma fizică şi stresul emoţional au fost descrise ca factori declanşatori ai simptomatologiei. Primul semn al unui atac era, de obicei, edemul localizat, care avea loc cel mai adesea la faţă, la nivelul extremităţilor, la nivelul gâtului sau la nivelul peretelui abdominal. Pacientul identifică drept simptome prodromale fatigabilitatea şi greaţa. Episoadele de angioedem au o durată de două până la patru zile, cu o frecvenţă medie de patru sau cinci atacuri pe an.

Investigaţiile paraclinice care susţin diagnosticul au fost efectuate în aprilie 2012. Măsurarea nivelului seric al complementului C4 a fost 0,042 g/l (cu valori normale cuprinse între 0,15 şi 0,53 g/l), activitatea C1-inhibitorului a fost 20% (70-130%), iar C1-inhibitor antigen a fost 0,04 g/l (0,21-0,39 g/l).

Examenul obiectiv efectuat cu ocazia episodului actual a decelat edem al mucoasei orale şi faringian, angioedem facial şi laterocervical stâng, disfonie, TA: 137/74 mmHg, AV: 94 b/min, SaO2: 95-96%, fără alte modificări patologice semnificative.

S-a administrat icatibantum, seringă preîncărcată nr. I, 30 mg s.c., la nivelul flancului superior stâng. În evoluţie, manifestările clinice s-au ameliorat semnificativ, la aproximativ o oră de la administrarea icatibantului. Menţionăm apariţia unui discret eritem la sediul administrării medicamentului (reacţie locală uşoară).

Pacientul a fost reinstruit cu privire la semnele de alarmă ale angioedemului ereditar şi cu indicaţia de a lua legătura cu medicul curant alergolog, în cazul apariţiei acestora, precum şi asupra autoadministrării de icatibant.

Discuţii

Edemul laringian este o complicaţie potenţial letală a angioedemului ereditar. Atacurile căilor respiratorii superioare pot avea ca rezultat asfixierea. Asfixia prin edem laringian este cauza principală a decesului la pacienţii cu angioedem ereditar(1,10).

Intervenţiile chirurgicale stomatologice şi intubaţiile orotraheale sunt factori de risc majori pentru exacerbări. Factorii care conduc la creşterea sau scăderea riscului de apariţie a edemului laringian la pacienţii cu angioedem ereditar sunt(34):

  • Risc crescut:

    • intervenţie chirurgicală stomatologică anterioară sau anestezie generală cu intubare

    • vârsta cuprinsă între 11 şi 45 de ani

    • istoric al unuia sau al mai multor episoade de edem laringian

    • edem facial anterior

  • Risc scăzut:

    • tratamentul pe termen lung cu androgeni atenuaţi (danazol, stanozolol)

    • vârsta mai mică de 11 ani sau peste 45 de ani

    • fără edeme laringiene anterioare

Terapia pentru C1-INH-HAE este destinată tratamentului atacurilor şi terapiei profilactice(1,24,32). Studiile au demonstrat că preparatul recombinant de C1-inhibitor esterază este eficient pentru tratamentul atacurilor acute de HAE. Mai mult, s-a observat o rată foarte scăzută de recurenţă a simptomelor (recidiva atacurilor) şi eficacitatea a fost demonstrată în diferite zone anatomice (abdominale, periferice şi laringiene)(32). Deşi eficienţa premedicaţiei cu preparate recombinante de C1-inhibitor esterază a fost raportată(32,35-37), în cazul de faţă exacerbarea a survenit în ciuda administrării acestuia. De asemenea, semnele şi simptomele tipice de angioedem ereditar se consolidează, în mod obişnuit, în una până la două zile după faza prodromală. În cazul de faţă, tabloul clinic a avut o evoluţie rapidă.

Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor de bradikinină B2 a adus beneficii clinice rapide şi eficiente. Icatibantul a fost eficient şi în general bine tolerat pentru tratamentul atacurilor acute de angioedem cutanat, abdominal şi laringian la pacienţii cu angioedem ereditar(38,39).  

Bibliografie

  1. Maurer M, Magerl M, Ansotegui I, et al. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema – The 2017 revision and update. Allergy. 2018;00:1 –22.
  2. Bygum A, Aygören-Pürsün E, Caballero T, et al. The hereditary angioedema burden of illness study in Europe (HAE-BOIS-Europe): background and methodology. BMC Dermatol. 2012; 12: 4.
  3. Zilberberg MD, Nathanson BH, Jacobsen T, et al. Descriptive epidemiology of hereditary angioedema emergency department visits in the United States, 2006–2007. Allergy Asthma Proc. 2011;32(5), 390–394.
  4. Caballero T, Aygoren-Pursun E, Bygum A et al. The humanistic burden of hereditary angioedema: results from the Burden of Illness Study in Europe. Allergy Asthma Proc. 2014;35(1), 47–53
  5. Wu MA, Perego F, Zanichelli A, et al. Angioedema Phenotypes: Disease Expression and Classification. Clin Rev Allergy Immunol. 2016 Oct;51(2):162-9.
  6. Bork K, Hardt J, Witzke G. Fatal laryngeal attacks and mortality in hereditary angioedema due to C1-INH deficiency. J. Allergy Clin. Immunol. 2012;130(3), 692– 697. 
  7. Kusuma A, Relan A, Knulst AC et al. Clinical impact of peripheral attacks in hereditary angioedema patients. Am. J. Med. 2012;125(9), 937.e917–924.
  8. Gábos G, et al. Recurrent ascites: a need to evaluate for hereditary angio-oedema. Lancet 2017; 390: 2119–20.
  9. Bork K, Bindewald H, Böckers M, et al. Ascites and suspected acute abdomen in hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Deutsch Med Wschr. 1997;122:1347–50.
  10. Bork K, et al. Clinical studies of sudden upper airway obstruction in patients with hereditary angioedema due to C1 esterase inhibitor deficiency. Arch Intern Med. 2003;163(10):1229–35.
  11. Bork K, Siedlecki K, Bosch S, et al. Asphyxiation by laryngeal edema in patients with hereditary angioedema. Mayo Clin Proc. 2000;75:349-354.
  12. Bork K, Barnstedt SE. Laryngeal edema and death from asphyxiation after tooth extraction in four patients with hereditary angioedema. J Am Dent Assoc. 2003;134(8):1088–94.
  13. Hofman ZL, Relan A, Hack CE. Hereditary angioedema attacks: local swelling at multiple sites. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2016 Feb;50(1):34-40.
  14. Bork K, Meng G, Staubach P, Hardt J. Hereditary angioedema: new findings concerning symptoms, affected organs, and course. Am. J. Med. 2006;119(3), 267–274.
  15.  Caccia S, Suffritti C, Cicardi M. Pathophysiology of hereditary angioedema. Pediatr. Allergy Immunol. Pulmonol. 2014;27(4), 159–163.
  16. Kaplan AP, Joseph K. Pathogenesis of Hereditary Angioedema: The Role of the Bradykinin-Forming Cascade. Immunol Allergy Clin North Am. 2017;37(3):513-525.
  17. Caballero T, Maurer M, Longhurst HJ, et al. Triggers and Prodromal Symptoms of Angioedema Attacks in Patients With Hereditary Angioedema. J Investig Allergol Clin Immunol. 2016; Vol. 26(6): 383-386
  18. Zotter et al. The influence of trigger factors on hereditary angioedema due to C1-inhibitor deficiency. Orphanet J Rare Dis. 2014; 9: 44
  19. Visy B, et al. Helicobacter pylori infection as a triggering factor of attacks in patients with hereditary angioedema. Helicobacter. 2007;12:251-257.
  20. Martinez-Saguer I, Farkas H. Erythema marginatum as an early symptom of hereditary angioedema: case report of 2 newborns. Pediatrics. 2016;137:e20152411.
  21. Rasmussen ER, de Freitas PV, Bygum A. Urticaria and Prodromal symptoms including Erythema Marginatum in Danish patients with hereditary Angioedema. Acta Derm Venereol. 2016;96(3):373–6.
  22. Aabom A, Bygum A, Koch C. Complement factor C4 activation in patients with hereditary angioedema. Clin Biochem. 2017;50(15):816-21. 
  23. Farkas H, et al. “Nuts and bolts“ of laboratory evaluation of Angioedema. Clin Rev Allergy Immunol. 2016;51(2):140–51.
  24. Cicardi M, et al. Classification, diagnosis, and approach to treatment for angioedema: consensus report from the Hereditary Angioedema International Working Group. Allergy. 2014 May;69(5):602-16.
  25. Bouillet L, et al. Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor: clinical characteristics and treatment response with plasma-derived human C1 inhibitor concentrate (Berinert(R)) in a French cohort. Eur J Dermatol. 2017; 27(2):155–9
  26. Magerl M, et al. Hereditary Angioedema with normal C1 inhibitor: update on evaluation and treatment. Immunol Allergy Clin N Am. 2017;37(3):571–84 
  27. Bork K, et al. Treatment for hereditary angioedema with normal C1-INH and specific mutations in the F12 gene (HAE-FXII). Allergy. 2017;72(2):320–4.
  28. Bafunno V, et al. Mutation of the angiopoietin-1 gene (ANGPT1) associates with a new type of hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol. 2017. In press
  29. Bork K, et al. Hereditary angioedema with a mutation in the plasminogen gene. Allergy. 2018;73(2):442-50.
  30. Zanichelli A, et al. Diagnosis, Course, and Management of Angioedema in Patients With Acquired C1-Inhibitor Deficiency. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(5):1307-13.
  31. Zuraw B, Cicardi M, Levy RJ, et al. Recombinant human C1-inhibitor for the treatment of acute angioedema attacks in patients with hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol. 2010;126:821–827.
  32. Moldovan D, Bernstein JA, Cicardi M. Recombinant replacement therapy for hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Immunotherapy. 2015;7(7):739-52
  33. Forrest A, Milne N, Soon A. Hereditary angioedema: death after a dental extraction. Aust Dent J. 2017;62(1):107–10
  34. Bork K, Ressel N. Sudden upper airway obstruction in patients with hereditary angioedema. Transfus Apher Sci. 2003 Dec;29(3):235-8.
  35. Li HH, Moldovan D, Bernstein JA et al. Recombinant human-C1 inhibitor is effective and safe for repeat hereditary angioedema attacks. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2015;3(3), 417–423. 
  36. Moldovan D, Reshef A, Fabiani J et al. Efficacy and safety of recombinant human C1-inhibitor for the treatment of attacks of hereditary angioedema: European open-label extension study. Clin. Exp. Allergy. 2012;42(6), 929–935.
  37. Magerl M, et al. Short-term prophylactic use of C1-inhibitor concentrate in hereditary angioedema: findings from an international patient registry. Ann Allergy Asthma Immunol. 2017;118(1):110–2.
  38. Farkas H. Icatibant as acute treatment for hereditary angioedema in adults. Expert Rev Clin Pharmacol. 2016;9(6):779–88.
  39. Lumry WR, Farkas H, Moldovan D, Toubi E, Baptista J, Craig T, Riedl M. Icatibant for Multiple Hereditary Angioedema Attacks across the Controlled and Open-Label Extension Phases of FAST-3. Int Arch Allergy Immunol. 2015;168(1):44-55.