RUBRICA SPECIALISTULUI

Infecţiile virale şi astmul

 Viral infections and bronchial asthma

Corina Bocșan, Feketea Gavriela, Adriana Muntean

First published: 15 mai 2018

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Aler.2.2.2018.1688

Abstract

Respiratory viruses represent an important trigger of asthma exacerbations, in both adults and children. Upper respiratory viral infections are responsible for 80% of asthma exacerbation in children and for 50% of acute episodes in adults. The interactions between the virulence of viruses, genetic factors and environmental exposure (airway microbiome) could determine more severe respiratory illness, which increase the risk of progression to asthma. The most frequently noticed respiratory infections involved in asthma exacerbations or in its inception are human rhinoviruses and respiratory syncytial viruses. The association of a specific viral infection with asthma exacerbation is variable among different geographic areas, according to the age and the type of studied population. Recent studies have proven an inverse association between allergic respiratory disease and viral infections: the presence of allergic inflammation may favor the occurrence of specific viral infections. 

Keywords
respiratory viruses, rhinovirus, respiratory syncytial virus, asthma, exacerbation

Rezumat

Virusurile respiratorii reprezintă un factor de exacerbare a astmului, atât la copil, cât şi la adult. Infecţiile virale ale tractului respirator superior sunt responsabile de declanşarea a peste 80% din exacerbările de astm la copil şi de aproximativ 50% din crizele de astm la adult. Interacţiunea între factorii virali, cei genetici şi expunerea din mediu (microbiomul respirator) va determina apariţia unor infecţii mai severe, care cresc riscul de progresie spre astm. Cel mai frecvent întâlnite infecţii virale care determină exacerbări de astm sau se asociază cu apariţia acestuia sunt rinovirusul şi virusul sinciţial respirator. Asocierea unui anumit tip de infecţie virală cu exacerbările de astm diferă de la o regiune la alta, în funcţie de populaţia studiată şi de vârsta pacientului. Studii recente au arătat însă şi o asociere inversă între boala alergică respiratorie şi infecţiile virale, prezenţa inflamaţiei alergice favorizând apariţia unor infecţii virale. 

Introducere

Infecţiile virale reprezintă o patologie frecvent întâlnită la om. Toţi indivizii prezintă cel puţin o dată în viaţă o infecţie respiratorie virală. La persoanele sănătoase, fără afecţiuni cronice, aceste infecţii virale sunt autolimitate, iar simptomele se remit în câteva zile(1), fiind fără consecinţe pe termen scurt, mediu sau lung. Însă la indivizii cu afecţiuni respiratorii cronice, cum ar fi astmul bronşic sau BPOC, infecţiile virale determină exacerbări ale acestor boli, ceea ce reprezintă o provocare pentru medicul curant.

Astmul este o boală inflamatorie cronică a căilor aeriene inferioare, cu episoade recurente de exacerbare. Boala este multifactorială, în apariţia ei contribuind o serie de factori genetici şi de mediu. Incidenţa şi prevalenţa sa sunt în continuă creştere, acest lucru având multiple implicaţii terapeutice şi socioeconomice. Prevalenţa astmului a crescut semnificativ în ultimele două decade, afectând în prezent între 10% şi 15% din populaţia adultă(2).

În ultimii ani, studiile din ce în ce mai numeroase privind mecanismul de apariţie a exacerbărilor astmatice au arătat importanţa infecţiilor virale în producerea acestora. Infecţiile virale sunt însă incriminate şi în apariţia astmului în special în populaţia pediatrică(1). Totuşi, infecţiile virale singure rareori produc exacerbări de astm, însă prezenţa unor cofactori, cum ar fi inflamaţia alergică şi prezenţa unor bacterii în căile respiratorii (Moraxella catarrhalis, Hemophilus influenza şi Streptococcus pneumonie(3)), pot creşte severitatea infecţiei şi probabilitatea de apariţie a exacerbărilor astmatice(3,4). Pe de altă parte, studii recente au arătat şi o asociere inversă între boala alergică respiratorie şi infecţiile virale. Prezenţa unei afecţiuni respiratorii alergice favorizează anumite infecţii virale, producând o augmentare a inflamaţiei şi agravând simptomele de astm(5).

Epidemiologia asocierii astm – infecţii virale

În prezent, infecţiile virale respiratorii reprezintă un trigger major al exacerbărilor de astm, atât la adult, cât şi la copil(1,5), determinând creşterea numărului de prezentări de urgenţă la medicul specialist şi a numărului de spitalizări(6). Studiile prospective au arătat că infecţiile virale ale tractului respirator superior sunt responsabile de declanşarea a peste 80% din exacerbările de astm bronşic la copil(7) şi de aproximativ 50% din crizele de astm la adult(8). Rata spitalizărilor pentru exacerbări de astm se corelează cu sezonul specific pentru infecţiile respiratorii superioare, care în SUA şi Europa corespunde sezoanelor de iarnă şi primăvară(9).

Deşi asocierea infecţii virale – exacerbări astmatice a fost observată la începutul anilor 1980, dificultăţile tehnice în detectarea virusurilor au subestimat impactul acestora asupra episoadelor astmatice(11). Odată cu introducerea tehnicilor de rt-PCR, metoda cu cea mai mare sensibilitate pentru detectarea virusurilor, s-a putut face o estimare reală a incidenţei infecţiilor virale în exacerbările de astm bronşic.

Exacerbările astmatice sunt cel mai frecvent asociate cu infecţiile cu rinovirusuri, dar acestea pot fi determinate şi de virusul sinciţial respirator, virusurile gripale sau paragripale, adenovirus, bocavirus, metapneumovirus, coronavirus şi enterovirus D68, citomegalovirus sau virusul herpes simplex(11,12). Pe de altă parte, şi infecţiile atipice cu Mycoplasma pneumoniae şi Chlamydia pneumoniae pot cauza simptome de astm(10). Cu toate aceste observaţii clinice, încă persistă controverse în ceea ce priveşte rolul infecţiilor respiratorii în producerea episoadelor de astm bronşic, iar mecanismele patogenetice care stau la baza acestei conexiuni nu sunt încă pe deplin cunoscute.

De asemenea, rata de asociere a infecţiilor virale cu exacerbările de astm rămâne o controversă în literatura de specialitate. O metaanaliză recent publicată(13) relevă faptul că rata de asociere a unui anumit tip de infecţie virală cu exacerbările de astm diferă de la o regiune la alta, în funcţie de populaţia studiată şi de vârstă. Astfel, la copii predomină infecţiile virale cu rinovirus, virus sinciţial respirator, enterovirus şi metapneumovirus, în timp ce la adulţi sunt prezente infecţiile determinate de adenovirus, bocavirus, coronavirus, virusurile gripale şi paragripale. Această variabilitate a infecţiilor virale între adulţi şi copii poate fi explicată prin modificarea răspunsului de apărare antivirală pe parcursul vieţii(13).

Infecţiile cu rinovirusuri au fost mai frecvent observate în Europa, Asia, America şi Oceania, în timp ce infecţiile cu virus sinciţial respirator au avut o prevalenţă mai mare în Africa şi în ţările în curs de dezvoltare(13,14). Această variabilitate regională a infecţiilor virale ar putea fi explicată printr-o susceptibilitate genetică diferită, dar şi prin condiţiile climatice care joacă un rol esenţial în dezvoltarea unui anumit tip de virus în mediu.

Virusul sinciţial respirator (VSR)

Virusul sinciţial respirator este un virus cu tropism respirator, care aparţine familiei Paramixoviridae. Este un virus cu ARN, până în prezent fiind identificate două genotipuri virale, A şi B, fiecare genotip având mai multe subgrupuri, care diferă între ele prin prezenţa sau absenţa unor proteine virale (10 subgrupuri pentru genotipul A şi 13 subgrupuri pentru genotipul B)(15). Virulenţa celor două genotipuri este diferită: genotipul A determină infecţii mai severe, în timp ce tulpina B este considerată a fi genotipul minor care determină infecţii uşoare(16).

Cele două genotipuri de VSR determină infecţii respiratorii cu localizare şi distribuţie sezonieră diferite(11). Astfel, genotipul A determină infecţii mai ales toamna şi la începutul iernii, în timp ce genotipul B este mai frecvent implicat în infecţiile de la sfârşitul iernii sau primăvara(17). De asemenea, unele tulpini ale VSR sunt mai des implicate în infecţiile virale de tract respirator inferior(16).

Infecţiile cu VSR ca factor cauzal al astmului bronşic

Infecţiile cu virusul sinciţial respirator în copilărie joacă un rol cauzal în declanşarea astmului în populaţia pediatrică. Aproape toţi copiii prezintă cel puţin o infecţie cu VSR până la vârsta de 2 ani. Întrucât nu se obţine imunitate pe termen lung în urma infecţiei, unii copii pot dezvolta recurenţe, care sunt responsabile de rata mare de spitalizare din cauza acestei infecţii (50-90% din cazurile de bronşiolită şi 5-40% din cele de pneumonie)(1,18). Infecţiile severe produse de VSR se asociază cu apariţia wheezingului recurent, a astmului şi a sensibilizării la alergenii de mediu.

În Tuscon Children’s Respiratory Study, la copiii la care s-a confirmat infecţia cu VSR în primii trei ani de viaţă, s-au observat o prevalenţă crescută a wheezingului recurent până la vârsta de 11 ani şi afectarea funcţiei pulmonare, care persistă până la 13 ani(19). Într-un alt studiu, din Finlanda, s-a raportat o creştere a prevalenţei astmului la vârsta de 15-18 ani la cei cu bronşiolite recurente induse de VSR(20). Într-un singur studiu s-a raportat asocierea între bronşiolitele determinate de VSR şi sensibilizarea alergică ulterioară(21), însă această observaţie nu a fost confirmată şi în studii de cohortă ulterioare(22). Asocierea între infecţia cu VSR şi astmul ulterior ar putea fi explicată prin procesul de remodelare bronşică produs de infecţiile cu VSR în copilărie, ceea ce determină afectarea funcţiei pulmonare şi apariţia simptomelor clinice. Cu toate că nu există un mecanism clar descris prin care VSR ar putea determina apariţia astmului, în producerea unei inflamaţii cronice specifice astmului par a fi implicate celulele T reglatorii, activarea persistentă a imunităţii înnăscute, precum şi un dezechilibru Th1-Th2 în favoarea răspunsului Th2 apărut precoce la vârsta de copil mic(23).

Cu toate acestea, rămâne în discuţie dacă infecţia timpurie cu VSR este cauza unei afecţiuni respiratorii ulterioare sau copiii cu teren atopic şi predispoziţie de a dezvolta astm au un risc mai mare de a face infecţii severe cu VSR. Astfel, s-a observat că palivizumab (anticorp monoclonal anti-proteină de fuziune a VSR) determină reducerea episoadelor de wheezing la copiii prematuri, trataţi timp de un an, faţă de lotul de control(24), dar acelaşi efect nu a fost raportat şi pentru motavizumab, derivat de palivizumab mai potent decât primul (nu a primit aprobarea FDA de a fi utilizat în profilaxia infecţiilor cu VSR)(23). Pe de altă parte, studiul menţionat arată că palivizumabul reduce episoadele de wheezing recurent, dar nu şi prevalenţa astmului atopic(25). Aceste diferenţe între cele două studii ar sugera că relaţia dintre infecţiile recurente cu VSR şi astmul ulterior nu este o relaţie directă şi că alţi factori ar putea fi implicaţi.

Infecţia cu VSR şi exacerbările de astm

Virusul sinciţial respirator este implicat nu numai în apariţia astmului la copil, ci şi în inducerea exacerbărilor de astm, atât la copil, cât şi la adult.

Infecţiile cu VSR determină un răspuns imun în căile respiratorii, care induce hiperreactivitate bronşică. În unele situaţii, VSR poate induce o alterare a răspunsului imun antiviral normal, comutând spre o reacţie de tip Th2. Infecţia cu VSR determină o secreţie crescută de chemokine, RANTES şi eotaxină, ceea ce determină creşterea eozinofilelor(26). Aceste modificări au fost relatate atât în studiile pe animale, cât şi la om(26,27). Răspunsul antiviral Th1 este redus, nivelurile de IFN-γ şi TNF-α fiind semnificativ mai mici la pacienţii astmatici cu exacerbare indusă de VSR, comparativ cu alte infecţii virale(28). Răspunsul Th1 redus scade clearance-ul viral şi prelungeşte durata şi severitatea exacerbării de astm(29).

Cu toate acestea, nu s-a dovedit o creştere a susceptibilităţii pentru infecţia cu VSR la adulţii astmatici comparativ cu grupul de control(28). Recent însă s-a dovedit că VSR reprezintă o cauză majoră de exacerbare a astmului, dar şi a BPOC la pacienţii vârstnici sau la adulţi cu factori de risc multipli. VSR reprezintă a treia cauză de infecţie virală şi a doua cauză de spitalizare la pacienţii de peste 65 de ani. Populaţia vârstnică prezintă o susceptibilitate crescută faţă de infecţia cu VSR comparativ cu adulţii(30), mai probabil ca urmare a unui declin al sistemului imun. Nu se poate afirma cu certitudine dacă această susceptibilitate este prezentă pe tot parcursul vieţii sau ea apare doar în momentul declinului imun asociat cu vârsta înaintată.

Rinovirusurile (RV)

Rinovirusul este cel mai frecvent întâlnit virus respirator. Este un virus fără anvelopă, care conţine ARN şi face parte din familia Picornaviridae, genul Enterovirus(11). Până în prezent au fost identificate trei specii de rinovirus (A, B şi C), fiecare cu mai multe subtipuri (A – 80 de tipuri, B – 32 de tipuri, C – 65 de tipuri)(16).

Între aceste specii există o eterogenitate genetică şi antigenică semnificativă, ceea ce a constituit o barieră importantă în producerea unui vaccin activ pe toate cele trei specii de rinovirus, însă datele recente arată existenţa unei cross-reactivităţi între acestea(31). RV-A şi RV-C determină infecţii mai severe, în timp ce RV-B este considerat genotipul minor(16). Rinovirusul este prezent pe tot parcursul anului în majoritatea regiunilor geografice, deşi vârful de incidenţă al infecţiilor cu rinovirus este toamna, mai ales în luna septembrie, şi primăvara târziu(32).

Rinovirusurile au capacitatea de a infecta şi de a se replica atât în căile aeriene superioare, cât şi în cele inferioare(33), însă în majoritatea cazurilor sunt responsabile de apariţia simptomelor specifice „răcelii” de sezon. RV reprezintă agentul etiologic în 50-80% dintre episoadele de wheezing recurent sau exacerbări de astm la copil. Însă infecţia cu RV care determină afectarea căilor inferioare este dependentă de vârstă, ea fiind mai frecvent întâlnită la copiii mai mari, comparativ cu VSR(34).

Rinovirusurile şi exacerbările de astm

Rinovirusurile sunt cel mai frecvent implicate în exacerbările de astm, atât la copil, cât şi la adult. Afectarea epiteliului respirator, specifică astmaticilor, favorizează infecţia cu rinovirus şi, în final, determină bronhospasmul. Această susceptibilitate crescută poate fi explicată printr-o serie de mecanisme moleculare:

  • Moleculele de adeziune celulară (ICAM-1), care reprezintă receptorul pentru rinovirus, sunt supraexprimate la nivelul celulelor epiteliale ale pacienţilor cu astm(35).
  • Disfuncţia epiteliului care nu mai joacă rol de barieră(11).
  • Răspuns Th1 deficitar, cu recrutare crescută de neutrofile, dar şi creşterea secreţiei de mediatori proinflamatori, cum ar fi IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, RANTES sau GM-CSF(11). Aceste molecule augmentează inflamaţia în căile aeriene inferioare şi pot agrava inflamaţia alergică preexistentă.
  • RV stimulează eliberarea de citokine Th2 (IL-25, IL-33, TSLP) din celulele epiteliale bronşice, care joacă, de asemenea, un rol important în exacerbările de astm induse de RV(36).
  • Secreţia deficitară de IFN-α/β/λ la pacienţii cu astm alergic poate contribui la apariţia exacerbărilor severe induse de RV(36,37).
  • Infecţia cu RV creşte producţia de mucus, ceea ce poate contribui la apariţia exacerbărilor de astm(38).
  • RV poate afecta şi contractilitatea musculaturii netede din căile aeriene, prin legare de ICAM-1 exprimat la acest nivel, ceea ce contribuie suplimentar la apariţia unor exacerbări severe de astm(39).

Toate aceste mecanisme conlucrează în momentul apariţiei infecţiei cu RV, astfel încât este dificil de combătut fiecare mecanism în parte. Aşa cum am menţionat, apariţia unui vaccin antirinovirus eficient ar putea constitui o soluţie pe termen lung pentru reducerea exacerbărilor de astm la pacienţii atopici.

Rinovirusurile şi astmul bronşic la vârsta şcolară

Bronşiolitele severe sau wheezingul precoce indus de RV reprezintă un indicator al riscului de astm la vârsta şcolară. Într-un studiu de cohortă care a inclus copii cu wheezing şi cu cel puţin un părinte atopic, s-a arătat că wheezingul indus de RV la vârstă precoce se asociază cu apariţia astmului la vârsta şcolară(40). Deşi infecţia cu rinovirus este un factor de risc independent, autorii au arătat că sensibilizarea la alergeni de mediu creşte semnificativ riscul de astm asociat cu acest tip de infecţie. Rezultate similare au fost raportate şi în studiul COAST, precum şi într-un alt studiu de cohortă din Australia(41,42). În primul studiu menţionat, riscul de astm la vârsta de 6 ani a fost mai mare la copiii care au prezentat infecţii cu RV, comparativ cu cei care au avut infecţii cu VSR în primii trei ani de viaţă, iar 90% dintre copiii cu wheezing indus de RV până la 3 ani au prezentat astm la vârsta de 6 ani(41). La fel ca şi studiul lui Jackson, Kusel şi colab.(42), au raportat un risc mai mare de astm la vârsta de 5 ani la copiii cu wheezing indus de RV în primii doi ani de viaţă, dacă aceştia prezintă concomitent atopie. Se poate afirma că, în condiţiile în care pacientul este atopic, afectarea căilor respiratorii este de durată mai lungă în cazul infecţiilor cu RV la vârstă mică.

Aceste observaţii au fost confirmate în mai multe studii de cohortă sau prospective care au urmărit copiii cu wheezing o perioadă mai lungă. Astfel, prezenţa astmului la vârsta de 7 ani este mai frecventă la copiii cu bronşiolite induse de RV faţă de cei cu infecţie cu VSR (52% vs. 15%)(43), fapt confirmat şi în studiul lui Koponen (24% vs. 8%), în care au fost incluşi copii cu bronşiolite până la vârsta de 6 luni(44). Într-un studiu prospectiv, wheezingul indus viral în copilărie creşte riscul de astm pe o perioadă de 15-18 ani(20).

Deşi majoritatea copiilor prezintă o infecţie cu RV în copilărie, factorii care predispun la apariţia ulterioară a astmului nu sunt pe deplin cunoscuţi. Predispoziţia genetică şi atopia cresc riscul de astm în urma infecţiilor cu RV la pacienţii susceptibili. În ceea ce priveşte predispoziţia genetică, studiile au arătat că susceptibilitatea de astm în cazul pacienţilor cu infecţii cu RV se asociază cu locusul 17q21 sau cu mutaţii ale ORMDL3 şi CDHR3(36).

De asemenea, prezenţa precoce a sensibilizării până la vârsta de 2 ani reprezintă un factor de risc major pentru apariţia astmului, deşi există controverse în ceea ce priveşte succesiunea proceselor patologice (atopie şi infecţie cu RV). Studii recente însă au arătat că atopia precedă infecţia cu RV, iar wheezingul indus de RV nu pare să crească riscul de sensibilizare ulterioară la aeroalergeni(45). Citokinele specifice răspunsului de tip Th2 (IL-4, IL-5 şi IL-13) determină supraexprimarea ICAM-1, care reprezintă receptorul pentru 90% din serotipurile de RV. Acesta, la rândul său, stimulează creşterea ICAM-1 la nivelul celulelor epiteliale bronşice. Pe de altă parte, răspunsul inflamator al celulelor epiteliale la RV este diminuat la atopici, determinând replicarea virală şi afectarea celulară, care în timp poate duce la remodelare bronşică. Inflamaţia alergică de asemenea reduce răspunsul antiviral prin scăderea tuturor interferonilor(46).

Enterovirusuri

Enterovirusurile sunt virusuri cu ARN care aparţin familiei Picornaviridae. Infecţia cu enterovirus apare mai ales vara şi toamna în zona temperată, însă în regiunile tropicale poate apărea pe tot parcursul anului. Există peste 100 de tipuri de enterovirus, clasificate în patru specii (EV-A/B/C/D). Cel mai studiat în relaţie cu astmul bronşic este EV-D68, întrucât în ultimii ani s-a dovedit a fi un agent patogen important în producerea exacerbărilor de astm, mai ales în America de Nord, Europa şi Asia(47). Datele privind epidemiologia infecţiei cu EV-D68 sunt mai degrabă retrospective, deoarece metodele de testare nu au fost disponibile pe scară largă. Din 1970 până în 2005 au fost descrise doar 26 de cazuri de infecţie cu EV-D68 în SUA, însă numărul acestora a crescut semnificativ din 2010 până în prezent. Nu se cunosc cu exactitate mecanismele prin care EV-D68 poate afecta căile respiratorii inferioare, având în vedere că el acţionează pe receptori specifici exprimaţi mai ales la nivelul căilor aeriene superioare(48).

Infecţia cu EV-D68 este mai frecventă la copii, dar poate fi întâlnită şi la adulţi. Simptomele sunt similare cu cele produse de RV, însă, spre deosebire de alte infecţii virale, pacienţii sunt afebrili(49). Interesant însă, la pacienţii cu astm bronşic, EV-D68 determină exacerbări de astm severe, care necesită internare în secţii ATI şi uneori ventilaţie mecanică. Într-un studiu din SUA care a inclus 684 de pacienţi cu infecţie cu EV-D68, s-a observat că pacienţii cu astm bronşic au necesitat mai frecvent internare în secţia de terapie intensivă (66% vs. 51%) şi ventilaţie mecanică într-un procent mai mare decât cei fără boală bronhoobstructivă preexistentă (32% vs. 24%)(50), sugerând că pacienţii astmatici sunt mai susceptibili de a dezvolta forme severe de infecţie cu EV-D68.

Metapneumovirus

Metapneumovirusul este un paramixovirus recent descris, care poate determina infecţii respiratorii acute în special la copiii mici. Infecţiile cu metapneumovirus au fost descrise în toate regiunile geografice(51). Infecţia cu metapneumovirus se manifestă similar cu cea produsă de VSR (infecţie uşoară de căi respiratorii superioare, pneumonie sau bronşiolită). Întrucât se aseamănă clinic cu aceasta, s-a pus problema dacă infecţia cu metapneumovirus poate induce apariţia ulterioară a astmului bronşic. Studiul lui M.L. García-García şi colab.(52) arată un risc de cinci ori mai mare de astm sau wheezing recurent la cinci ani la copiii cu bronşiolită indusă de metapneumovirus până la vârsta de 2 ani, riscul fiind similar cu cel al copiilor care au prezentat infecţie cu VSR.

Metapneumovirusul nu pare a se asocia cu exacerbările de astm la copii, însă este un factor etiologic al exacerbărilor de la adult. În studiul lui J.V. Williams şi colab.(53), care a inclus 101 pacienţi de peste 18 ani internaţi în spital cu exacerbare de astm, 6,9% au prezentat infecţie cu metapneumovirus. Infecţia cu metapneumovirus se asociază cu forme moderat-severe de astm, mai greu de controlat.

Bocavirus

Bocavirusul este un virus cu ADN, care provine din familia Parvoviridae şi determină infecţii de căi respiratorii inferioare, fiind implicat mai ales în exacerbările de astm la adult. Rolul acestui virus în astmul bronşic a fost mai puţin studiat. Un singur studiu a arătat că 50% dintre copiii cu bronşiolită indusă de bocavirus prezintă astm la vârsta de 5-7 ani(54). Însă acest virus se poate asocia unei altei infecţii respiratorii virale, mai ales la copiii mai mari, astfel încât este dificil de apreciat rolul lui în inducerea ulterioară a astmului.

Virusul gripal

Gripa reprezintă o infecţie respiratorie importantă atât la adult, cât şi la copil, iar astmul bronşic reprezintă un factor de risc pentru infecţia cu virusul gripal. Din aceste motive, Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) recomandă vaccinarea antigripală ca metodă profilactică la pacienţii cu astm încă din 1964(55). Cu toate acestea, rolul virusului gripal în producerea exacerbărilor de astm rămâne încă o controversă în literatura de specialitate. Majoritatea studiilor care au inclus pacienţi spitalizaţi pentru exacerbări de astm au relevat o prevalenţă redusă a infecţiei cu virusul gripal, între 2,4% şi 8%(56). În majoritatea acestor studii, virusul gripal a fost prezent în asociere cu alte virusuri respiratorii.

Însă un studiu recent a arătat că virusul gripal se asociază cu exacerbările de astm la pacienţii care nu sunt spitalizaţi. Astfel, din cei 339 de pacienţi cu exacerbare de astm care s-au prezentat în urgenţă şi au fost incluşi în studiu, 68,5% au fost spitalizaţi, iar 31,5%, trataţi la domiciliu. La pacienţii externaţi, infecţia cu virus gripal a fost prezentă în 14,2% din cazuri, faţă de 2,6% la cei internaţi(57). Într-un alt studiu, care a inclus 78 de copii cu exacerbări de astm, infecţia cu virus gripal a fost prezentă în 5% din cazuri, care nu au necesitat spitalizare(58). Aceste observaţii sugerează că virusul gripal determină mai ales exacerbări uşoare la copii, care pot fi tratate în ambulatoriu. Vaccinarea antigripală a copiilor cu astm nu pare să reducă semnificativ numărul exacerbărilor de astm sau severitatea acestora, dar reduce durata unui episod acut(56).

Nu aceleaşi date sunt valabile pentru virusul gripal de tip A H1N1. Prevalenţa acestei infecţii este mai mare la pacienţii cu astm, variind între 6% şi 50% la copii şi între 27% şi 46% la adult. De asemenea, astmul bronşic este un factor de risc pentru o infecţie severă cu virusul H1N1, cu o rată mai mare a spitalizărilor, inclusiv în secţiile de ATI, şi chiar cu o rată mai mare de decese. Dar un rol direct al acestui tip de virus în exacerbările de astm încă nu a fost stabilit(56).

Virusurile paragripale

Virusurile paragripale aparţin familiei Paramixoviridae, fiind identificate până în prezent patru tipuri (tabelul 1). Virusurile paragripale determină simptome de afectare respiratorie atât superioară, cât şi inferioară („răceală” de sezon, laringotraheobronşită, bronşiolită sau penumonie) la copii şi adulţi(59).
 

Tabelul 1. Virusurile respiratorii(13,52)
Tabelul 1. Virusurile respiratorii(13,52)

Virusurile paragripale reprezintă un factor cauzal al exacerbărilor de astm(59,60). Prevalenţa infecţiei cu virusuri paragripale este de 3,6-7,2% la copiii cu exacerbări de astm(7,8), fără să existe diferenţe între cele patru serotipuri. La adult însă, prevalenţa infecţiei cu virusul paragripal de tip 3 este mai mare la cei cu exacerbare de astm (60%), dar determină exacerbări uşoare(61).

Concluzii

Infecţiile virale respiratorii reprezintă o cauză importantă de exacerbare a bolilor cronice respiratorii, inclusiv astmul bronşic, atât la adult, cât şi la copii. Nu toate infecţiile respiratorii determină exacerbări de astm şi există puţine date care să confirme eficienţa tratamentului profilactic în reducerea exacerbărilor de astm. Cele mai întâlnite virusuri care determină exacerbări de astm sunt rinovirusul şi virusul sinciţial respirator. Asocierea unui anumit tip de infecţie virală cu exacerbările de astm diferă de la o regiune la alta, în funcţie de populaţia studiată şi de vârstă.

Rinovirusurile sunt cel mai frecvent implicate în exacerbările de astm, atât la copil, cât şi la adult, fiind urmate de VSR. Aceste două virusuri sunt cel mai intens studiate la populaţia astmatică. Însă unele virusuri respiratorii cresc riscul de a dezvolta astm ulterior în populaţia pediatrică. Factorii genetici şi prezenţa atopiei cresc riscul de astm în urma infecţiilor cu rinovirus la pacienţii susceptibili. Infecţiile cu virusul sinciţial respirator în copilărie joacă un rol cauzal în declanşarea astmului în populaţia pediatrică, fiind în acelaşi timp un virus care determină exacerbări de astm la copilul mare şi la adult, mai ales dacă sunt prezenţi şi alţi cofactori. Există puţine date privind rolul metapneumovirusului în declanşarea astmului în populaţia pediatrică, dar trebuie luat în considerare ca o potenţială nouă cauză.

Între virusurile nou descrise, enterovirusul EV-D68 determină exacerbări severe, care necesită spitalizare în secţii de terapie intensivă, atât la adult, cât şi la copil. Metapneumovirusul se asociază cu exacerbările de astm la adult şi mai puţin la copil, la fel ca şi virusurile gripale, paragripale şi bocavirusul. În general, acestea din urmă determină exacerbări de astm uşoare, care pot fi tratate în ambulatoriu.

Întrucât măsurile terapeutice în infecţiile virale sunt limitate, ar trebui înţelese particularităţile clinice ale acestor infecţii, în sensul prevenirii exacerbărilor de astm prin reducerea inflamaţiei alergice, care poate constitui cofactor de agravare a infecţiei virale. 

Bibliografie

  1. Matsumoto K, Inoue H. Viral infections in asthma and COPD. Respir Investig. 2014;52(2):92-100.
  2. The International Study of Asthma and allergy in Childhood (ISAAC). Steering Commitee. Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis and atopic eczema. Lancet. 1998;351.1225-1232.
  3. Kloepfer KM, Lee WM, Pappas TE, Kang TJ, Vrtis RF, Evans MD, et al. Detection of pathogenic bacteria during rhinovirus infection is associated with increased respiratory symptoms and asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol. 2014;133:1301–1307.
  4. Fraenkel DJ, Bardin PG, Sanderson G, Lampe F, Johnston SL, Holgate ST. Lower airways inflammation during rhinovirus colds in normal and in asthmatic subjects. Am J Respir Crit Care Med. 1995;151:879–886.
  5. Murray CS, Poletti G, Kebadze T, Morris J, Woodcock A, Johnston SL, et al. Study of modifiable risk factors for asthma exacerbations: virus infection and allergen exposure increase the risk of asthma hospital admissions in children. Thorax. 2006;61:376–382.
  6. Tan WC. Viruses in asthma exacerbaion. Curr Opin Pulm Med. 2005;11:21-26.
  7. Johnston SL, Pattemore PK, Sanderson G, Smith S, Lampe F, Josephs L, et al. Community study of role of viral infections in exacerbations of asthma in 9-11 year old children. BMJ. 1995;310:1225-1231.
  8. Nicholson KG, Kent J, Ireland DK. Respiratory viruses and exacerbations of asthma in adults. BMJ. 1993;307:982-986.
  9. Johnston SL, Pattemore PK, Sanderson G, Smith S, Campbell MJ, Josephs LK, et al. The relationship between upper respiratory infections and hospital admissions for asthma: a time-trend analysis. Am J Respir Crit Care Med. 1996;154:654-660.
  10. Micillo E, Bianco A, D’Auria D, Mazzarella G. Respiratory infections and asthma. Allergy. 2000;55:42-45.
  11. Kim CK, Callaway Z, Gern JE. Viral Infections and Associated Factors That Promote Acute Exacerbations of Asthma. Allergy Asthma Immunol Res. 2018;10(1):12-17.
  12. Papadopoulos NG, Christodoulou I, Rohde G, Agache I, Almqvist C, Bruno A, et al. Viruses and bacteria in acute asthma exacerbations-a GA² LEN-DARE systematic review. Allergy. 2011;66(4):458-468.
  13. Zheng XY, Xu YJ, Guan WJ, Lin LF. Regional, age and respiratory-secretion-specific prevalence of respiratory viruses associated with asthma exacerbation: a literature review. Arch Virol. 2018;163(4):845-853.
  14. Shi T, McAllister DA, O’Brien KL, Simoes EAF, Madhi SA, Gessner BD, et al. RSV Global Epidemiology Network. Global, regional and national disease burden estimates of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in young children in 2015: a systematic review and modelling study. Lancet. 2017;390(10098):946–958.
  15. Wu P, Hartert TV. Evidence for a causal relationship between respiratory syncytial virus infection and asthma. Expert Rev Anti Infect Ther. 2011;9:731-745.
  16. Jartti T, Gern JE. Role of viral infections in the development and exacerbation of asthma in children. J Allergy Clin Immunol. 2017;140:895-906.
  17. Papadopoulos NG, Gourgiotis D, Javadyan A, Bossios A, Kallergi K, Psarras S, et al. Does respiratory syncytial virus subtype influences the severity of acute bronchiolitis in hospitalized infants?. Respir Med. 2004;98:879–882.
  18. Hall CB. Respiratory syncytial virus and parainfluenza virus. N Engl J Med. 2001;344:1917-1928.
  19. Stein RT, Sherrill D, Morgan WJ, Holberg CJ, Halonen M, Taussig LM, et al. Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years. Lancet (London, England). 1999;354(9178):541–545.
  20. Ruotsalainen M, Hyvarinen MK, Piippo-Savolainen E, Korppi M. Adolescent asthma after rhinovirus and respiratory syncytial virus bronchiolitis. Pediatr Pulmonol. 2013;48:633-639.
  21. Sigurs N, Gustafsson PM, Bjarnason R, Lundberg F, Schmidt S, Sigurbergsson F, et al. Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy and asthma and allergy at age 13. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:137-141.
  22. Sigurs N, Aljassim F, Kjellman B, Robinson PD, Sigurbergsson F, Bjarnason R, et al. Asthma and allergy patterns over 18 years after severe RSV bronchiolitis in the first year of life. Thorax. 2010;65(12):1045–1052.
  23. Jha A, Jarvis H, Fraser C, Openshaw PJM. Editors In: Hui DS, Rossi GA, Johnston SL, editors. Source SARS, MERS and other Viral Lung Infections. Sheffield UK: European Respiratory Society. 2016 Jun. Chapter 5. Wellcome Trust–Funded Monographs and Book Chapters.
  24. Blanken MO, Rovers MM, Molenaar JM, Winkler-Seinstra PL, Meijer A, Kimpen JLL, et al. Respiratory syncytial virus and recurrent wheeze in healthy preterm infants. The New England journal of medicine. 2013;368(19):1791–1799.
  25. Mochizuki H, Kusuda S, Okada K, Yoshihara S, Furuya H, Simoes EA. Palivizumab prophylaxis in preterm infants and subsequent recurrent wheezing: 6 year follow up study. Am J Respir Crit Care Med. 2017;196:29-38.
  26. Haeberle HA, Kuziel WA, Dieterich HJ, Casola A, Gatalica Z, Garofalo RP. Inducible expression of inflammatory chemokines in respiratory syncytial virus-infected mice: role of MIP-1α in lung pathology. J Virol. 2001;75:878–890.
  27. Kim CK, Kita H, Callaway Z, Kim HB, Choi J, Fujisawa T, et al. The roles of a Th2 cytokine and CC chemokine in children with stable asthma: potential implication in eosinophil degranulation. Pediatr Allergy Immunol. 2010;21:e697–e704.
  28. Patel DA, You Y, Huang G, Byers DE, Kim HJ, Agapov E, et al. Interferon response and respiratory virus control are preserved in bronchial epithelial cells in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2014;134:1402–1412.
  29. Matsuse H, Tsuchida T, Fukahori S, Kawano T, Tomari S, Matsuo N, et al. Differential airway inflammatory responses in asthma exacerbations induced by respiratory syncytial virus and influenza virus. Int Arch Allergy Immunol. 2013;161:378–382.
  30. Griffiths C, Drews SJ, Marchant DJ. Respiratory syncytial virus: infection, detection, and new options for prevention and treatment. Clin Microbiol Rev. 2017;30:277-319.
  31. Glanville N, McLean GR, Guy B, Lecouturier V, Berry C, Girerd Y, et al. Cross-serotype immunity induced by immunization with a conserved rhinovirus capsid protein. PLoS Pathog. 2013;9:e1003669.
  32. Monto AS. The seasonality of rhinovirus infections and its implications for clinical recognition. Clin Ther. 2002;24:1987–1997.
  33. Gern JE, Galagan DM, Jarjour NN, Dick EC, Busse WW. Detection of rhinovirus RNA in lower airway cells during experimentally induced infection. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155:1159–1161.
  34. Jartti T, Lehtinen P, Vuorinen T, Österback R, van den Hoogen B, Osterhaus AD, et al. Respiratory picornaviruses and respiratory syncytial virus as causative agents of acute expiratory wheezing in children. Emerg Infect Dis. 2004;10:1095-1101.
  35. Wark PA, Gibson PG. Asthma exacerbations 3: pathogenesis. Thorax. 2006;61:909–915.
  36. Song DJ. Rhinovirus and childhood asthma: an update. Korean J Pediatr. 2016;59(11):432-439.
  37. Baraldo S, Contoli M, Bazzan E, Turato G, Padovani A, Marku B, et al. Deficient antiviral immune responses in childhood: distinct roles of atopy and asthma. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(6):1307-1314.
  38. Inoue D, Yamaya M, Kubo H, Sasaki T, Hosoda M, Numasaki M, et al. Mechanisms of mucin production by rhinovirus infection in cultured human airway epithelial cells. Respir Physiol Neurobiol. 2006;154(3):484-499.
  39. Grunstein MM, Hakonarson H, Whelan R, Yu Z, Grunstein JS, Chuang S. Rhinovirus elicits proasthmatic changes in airway responsiveness independently of viral infection. J Allergy Clin Immunol. 2001;108(6):997-1004.
  40. Jackson DJ, Gangnon RE, Evans MD, Roberg KA, Anderson LE, Pappas TE, et al. Wheezing rhinovirus illnesses in early life predict asthma development in high-risk children. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178:667-672.
  41. Lemanske RF Jr, Jackson DJ, Gangnon RE, Evans MD, Li Z, Shult PA, et al. Rhinovirus illnesses during infancy predict subsequent childhood wheezing. J Allergy Clin Immunol. 2005;116:571-577.
  42. Kusel MM, de Klerk NH, Kebadze T, Vohma V, Holt PG, Johnston SL, et al. Early-life respiratory viral infections, atopic sensitization, and risk of subsequent development of persistent asthma. J Allergy Clin Immunol. 2007;119:1105-1110.
  43. Kotaniemi-Syrjänen A, Vainionpää R, Reijonen TM, Waris M, Korhonen K, Korppi M. Rhinovirus-induced wheezing in infancy – the first sign of childhood asthma? J Allergy Clin Immunol. 2003;111:66-71.
  44. Koponen P, Helminen M, Paassilta M, Luukkaala T, Korppi M. Preschool asthma after bronchiolitis in infancy. Eur Respir J. 2012;39:76-80.
  45. Jackson DJ, Evans MD, Gangnon RE, Tisler CJ, Pappas TE, Lee WM, et al. Evidence for a causal relationship between allergic sensitization and rhinovirus wheezing in early life. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185(3):281-285.
  46. Xatzipsalti M, Psarros F, Konstantinou G, Gaga M, Gourgiotis D, Saxoni-Papageorgiou P, et al. Modulation of the epithelial inflammatory response to rhinovirus in an atopic environment. Clin Exp Allergy. 2008; 38(3):466-472.
  47. Foster CB, Friedman N, Carl J, Piedimonte G. Enterovirus D68: a clinically important respiratory enterovirus. Cleve Clin J Med. 2015;82:26–31.
  48. Imamura T, Okamoto M, Nakakita S, Suzuki A, Saito M, Tamaki R, et al. Antigenic and receptor binding properties of enterovirus 68. J Virol. 2014;88(5):2374-2384.
  49. Moss RB. Enterovirus 68 Infection-Association with Asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2016;4(2):226-228.
  50. Midgley CM, Watson JT, Nix WA, Curns AT, Rogers SL, Brown BA, et al: Severe respiratory illness associated with a nationwide outbreak of enterovirus D68 in the USA (2014): a descriptive epidemiological investigation. Lancet Respir Med. 2015;3: 879-887.
  51. Van den Hoogen BG, de Jong JC, Groen J, Kuiken T, de GR, Fouchier RA, et al. A newly discovered human pneumovirus isolated from young children with respiratory tract disease. Nat Med. 2001;7:719–724.
  52. Garcia-Garcia ML, Calvo Rey C, Del Rosal Rabes T. Pediatric Asthma and Viral Infection. Arch Bronconeumol. 2016;52(5):269-273.
  53. Williams JV, Crowe JE Jr, Enriquez R, Minton P, Peebles RS Jr, Hamilton RG, et al. Human metapneumovirus infection plays an etiologic role in acute asthma exacerbations requiring hospitalization in adults. J Infect Dis. 2005;192(7):1149-1153.
  54. Del Rosal T, García-GarcíaML, Calvo C, Gozalo F, Pozo F, Casas I. Recurrent wheezing and asthma after bocavirus bronchiolitis. Allergol Immunopathol (Madr). 2016;44(5):410-414.
  55. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Influenza vaccination coverage among children with asthma--United States, 2004-05 influenza season. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2007;56(9):193-196.
  56. Dulek DE, Peebles RS Jr. Viruses and asthma. Biochim Biophys Acta. 2011;1810(11):1080-1090.
  57. Mandelcwajg A, Moulin F, Menager C, Rozenberg F, Lebon P, Gendrel D. Underestimation of influenza viral infection in childhood asthma exacerbations. J Pediatr. 2010;157(3):505-506.
  58. Arden KE, Chang AB, Lambert SB, Nissen MD, Sloots TP, Mackay IM. Newly identified respiratory viruses in children with asthma exacerbation not requiring admission to hospital. J Med Virol. 2010;82(8):1458-1461.
  59. Pawełczyk M, Kowalski ML. The Role of Human Parainfluenza Virus Infections in the Immunopathology of the Respiratory Tract. Curr Allergy Asthma Rep. 2017;17(3):16.
  60. Azevedo AM, Durigon EL, Okasima V, Queiroz DA, de Moraes-Vasconcelos D, Duarte AJ, et al. Detection of influenza, parainfluenza, adenovirus and respiratory syncytial virus during asthma attacks in children older than 2 years old. Allergol Immunopathol. 2003;31:311–317.
  61. Matsuse H, Kondo Y, Saeki S, Nakata H, Fukushima C, Mizuta Y, et al. Naturally occurring parainfluenza virus 3 infection in adults induces mild exacerbation of asthma associated with increased sputum concentrations of cysteinyl leukotriens. Int Arch Allergy Immunol. 2005;138:267–272