SUPLIMENT - Hormonii sexuali şi sănătatea femeii

Abordarea complexă a simptomelor menopauzei

 Therapeutic approach of menopause symptoms

Alexandra Tănase, Cristina Elena Zbârcea, As. Univ Cristina Daniela Marineci, Maria Suciu, Prof. Univ. Dr. Cornel Chiriţă, Prof. Dr. Negreş Simona

First published: 11 decembrie 2017

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/FARM.179.6.2017.1314

Abstract

Menopause and the associated symptoms are a continuing challenge for a more specific therapy that presents a good benefit-risk ratio. Hormone replacement therapy remains the first treatment option, despite its present risks. It is very important to individualize the therapy, depending on age, the characteristics of the symptoms and the patient’s history. Another important aspect is the choice of the most suitable pharmaceutical form for the patient.

Keywords
menopause, hormone replacement therapy

Rezumat

Menopauza și simptomele care o însoțesc reprezintă o continuă provocare pentru o terapie cât mai specifică şi care să prezinte un raport bun beneficiu-risc. Terapia de substituție hormonală rămâne prima opțiune de tratament, în ciuda riscurilor prezente. Este foarte importantă individualizarea terapiei, în funcție de vârstă, de caracteristicile simptomelor și de istoricul pacientei. Un alt aspect important este reprezentat de alegerea celei mai potrivite forme farmaceutice pentru pacientă.

Menopauza este definită drept „încetarea permanentă a menstruației care rezultă din pierderea activităţii foliculare ovariene“, conform Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii(6), sau ca „o perioadă de 12 luni de amenoree de la ultima menstruaţie, ceea ce reflectă o diminuare aproape completă, firească, a funcției ovariene“, conform STRAW (Stages of Reproductive Aging Workshop)(17). În general, menopauza apare între 45 şi 55 de ani, vârsta medie de instalare fiind 51 de ani. Un procent de 10% din populația feminină intră la menopauză înainte de 46 de ani.

Scăderea nivelului de hormoni ovarieni are drept consecință o serie de simptome caracteristice menopauzei. În ordinea frecvenței, simptomele menopauzei se pot clasifica astfel:

A. Efecte imediate – simptome vasomotorii, tulburări ale dispoziţiei, dereglări ale somnului, disfuncţii sexuale, uscăciunea mucoasei vaginale.

B. Efecte pe termen lung – încetarea capacității reproductive, creşterea riscului de instalare a bolilor cardiovasculare, osteoporoză, demenţă.

Simptomele vasomotorii se manifestă prin senzație bruscă de căldură în partea superioară a pieptului și feței, urmată de senzaţie de frig. Apar de mai multe ori pe zi şi durează 2-4 minute. Pot fi însoţite de transpirații abundente și palpitații (15% din cazuri sunt severe)(4).

Abordarea terapeutică în menopauză este complexă, incluzând mai multe grupe de medicamente:

  • Terapia hormonală
    • Substituție hormonală cu estrogeni, progestative
    • Agoniști selectivi ai receptorilor estrogenici (SERM)
    • Substanțe cu mecanism complex: tibolon.
  • Terapia de prevenție și tratament al osteoporozei.
  • Substanțe active la nivelul transmisiei GABA-ergice, serotoninergice, adrenergice, care combat tulburările vasomotorii și centrale din menopauză.
  • Alternative terapeutice.

Estrogeni și estroprogestative

Terapia de substituție hormonală (TSH) folosește hormonii feminini – estrogen și progesteron – pentru a trata simptomele comune ale menopauzei și ale îmbătrânirii. Medicii prescriu acest tip de medicație în timpul sau după instalarea menopauzei(2,3). TSH este indicată în insuficiența ovariană primară (menopauză) și în insuficiența ovariană prematură (IOP).

IOP apare după histerectomie sau după o altă intervenție chirurgicală ginecologică. IOP poate apărea și după radioterapia sau chimioterapia oncologică; în unele dintre aceste cazuri, ea este temporară(21).

TSH este cea mai eficientă metodă de tratament pentru simptomele vasomotorii și genito-urinare ale menopauzei. De asemenea, s-a demonstrat că această opțiune terapeutică previne riscul de osteoporoză și fracturi. Tratamentul cu hormoni de substituție trebuie individualizat pentru a identifica cele mai potrivite tipuri, doze şi formulări și durata optimă a tratamentului, pentru a maximiza beneficiile și a minimiza riscurile. Reevaluarea periodică a eficacității tratamentului este necesară pentru a optimiza rezultatele(4).

Tratamentul simptomelor prezente în menopauză folosește două abordări terapeutice principale:

 I. Estrogen, în cazul persoanelor cu histerectomie.

II. Combinații estroprogestative, eficace pentru bufeurile vasomotorii și pentru uscăciunea mucoasei vaginale.

Produsele pentru terapia de substituție hormonală includ: estrogeni, estroprogestative, modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici (SERM) şi substanțe cu mecanism complex (tibolon). În tabelul 1 sunt prezentate medicamentele utilizate în TSH.

Estrogenii utilizați în terapia de substituție sunt: estriol, 17b-estradiol, etinilestradiol și promestrien. Hormonii progestativi utilizați sunt: progesteron micronizat (Utrogestan), medroxiprogesteron acetat (MPA), noretindron acetat, levonorgestrel, norgestrel, didrogesteron, dienogest, drospirenonă(4).

Pentru a reduce riscul apariției cancerului endometrial, se recomandă adăugarea progesteronului sau a bazedoxifenului la tratamentul cu estrogen. Asocierea estrogenului cu progestativ nu reduce riscul apariției cancerului de sân(4).

Contraindicații pentru TSH sunt: istoric familial de cancer de sân, cancer de endometru, porfirie, boli hepatice severe, hipertrigliceridemie, afecțiuni tromboembolice, infarct de miocard, hipertensiune arterială netratată, sângerări vaginale nediagnosticate, endometrioză, fibroză, sarcină, sindrom Dubin-Johnson, sindrom Rotor(13).

Reacțiile adverse ale estrogenilor sunt reprezentate de greață, creștere în greutate, retenție de lichide, sângerări vaginale, cefalee, indigestie, tensiune mamară şi crampe musculare. Progestativele prezintă următoarele reacții adverse: tensiune mamară, transpirație, cefalee sau migrenă, depresie, acnee, durere abdominală, durere de spate, sângerări vaginale(3).

Reacțiile adverse pot să dispară după câteva săptămâni. Dacă acestea persistă, atunci se recomandă schimbarea căii de administrare pentru estrogeni sau reducerea dozei de progestativ(3).

Produsele pentru TSH prezintă mai multe forme farmaceutice(5):

  • comprimate – cel mai frecvent folosite; necesită o administrare zilnică.
  • plasture – se aplică pe piele. Estrogenul este eliberat treptat prin piele și ajunge în sânge. Plasturele trebuie schimbat o dată la câteva zile; deoarece poate cauza mici iritații, este necesară schimbarea periodică a locului de aplicare.
  • implanturi – estrogenul este introdus în straturile de grăsime de sub piele. Aceste implanturi au o valabilitate de 6 luni, fiind eficiente pentru persoanele cu un stil de viață alert.
  • geluri – conțin estrogen și pot fi aplicate pe piele, o dată sau de două ori pe zi.
  • tratamente vaginale – sub formă de tablete introduse în vagin sau de creme care ușurează disconfortul simțit la nivelul vaginului. De exemplu, în farmacii sunt disponibile comprimatele vaginale cu estrogenul promestrien în asociere cu clorchinaldol (Colposeptine), indicate în atrofia vaginală prin carenţă estrogenică, în caz de suprainfecţie, și în leucoree (cu excepţia celei gonococice). De asemenea, există și inele vaginale, care eliberează substanța activă timp de 3 luni.
  • spray nazal – este o nouă formă de TSH care permite absorbția în sânge a estrogenului prin intermediul căilor nazale. Se aplică câte o pulverizare în fiecare nară, zilnic.  

Un punct nou de abordare a acestui tip de terapie a constat în evaluarea corectă a balanței între riscuri și beneficii. Terapia de substituţie hormonală cu estrogeni prezintă un risc crescut de cancer endometrial, pe când combinațiile estroprogestative includ risc de infarct de miocard, accident vascular și cancer de sân. Pe termen lung, beneficiile sunt reprezentate de scăderea riscului de cancer de colon și scăderea riscului de fracturi osteoporotice (vertebrale, de șold), pe lângă efectele principale de ameliorare a simptomelor din cadrul menopauzei(4).

Nu se cunosc foarte multe date despre momentul optim de oprire a tratamentului cu substituenți hormonali. Nu există studii privind cel mai bun mod de întrerupere a combinaţiilor estroprogestative, oprirea bruscă putând agrava simptomele unor paciente. Una din opțiuni presupune întreruperea treptată a medicației, fie prin scăderea dozei de estrogen din comprimat, fie prin scăderea numărului de comprimate la unul pe săptămână(4).

Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici (MSRE)

Scăderea secreției de estrogeni care se instalează după menopauză predispune femeile riscului de osteopenie și osteoporoză, deoarece dispare efectul protector al estrogenilor la nivelul țesutului osos. De aceea, în loc de combinații estroprogestative, se pot folosi în tratamentul osteoporozei modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici. Aceste medicamente nu au structură steroidică și au un comportament mixt de agonist-antagonist la nivelul receptorilor estrogenici din diferite țesuturi(22). Astfel, raloxifenul se comportă ca agonist la nivel osos, cu efecte antiresorbtive, prevenind pierderea osoasă și crescând densitatea minerală osoasă. Raloxifenul are efecte agoniste și la nivelul aparatului cardiovascular, și la nivelul metabolismului lipidic, cu scăderea colesterolului total și a LDL-colesterolului. La nivelul sânului și endometrului, raloxifenul se comportă ca un antagonist estrogenic, cu scăderea riscului de cancer de sân și de cancer uterin(10). Comportamentul antagonist la nivelul sânului și al endometrului face din MSRE medicamentele de preferat combinațiilor estroprogestative pentru tratamentul osteoporozei în postmenopauză, deoarece acestea din urmă sunt asociate cu un risc crescut de cancer mamar(22), iar acceptarea lor de către paciente este scăzută, din acest motiv.

Raloxifenul se folosește în prevenirea și terapia osteoporozei la femeile în postmenopauză, deoarece scade semnificativ incidența fracturilor vertebrale. Studiile clinice nu au evidențiat o scădere semnificativă a incidenței fracturilor de șold după tratamentul cu raloxifen(11,12). Raloxifenul este o alternativă de tratament al osteoporozei la femeile care nu tolerează bifosfonații sau care au risc crescut de cancer de sân(4). În plus, raloxifenul nu este afectat de fumat, care scade eficacitatea estroprogestativelor prin accelerarea metabolizării(8). Tratamentul cu raloxifen se face pe perioade lungi, cu administrarea unui comprimat de 60 mg o dată pe zi. Medicamentul nu se folosește în insuficiența renală severă și nici în insuficiență sau în alte disfuncții hepatice.

Riscul tromboembolic al raloxifenului este crescut, din cauza comportamentului de agonist estrogenic la nivelul aparatului cardiovascular. Acest risc este similar estroprogestativelor. De aceea, MSRE sunt contraindicați pacientelor cu antecedente tromboembolice (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară)(1).

Alte reacții adverse ale raloxifenului, frecvente sau foarte frecvente, sunt bufeurile, creșterea tensiunii arteriale, cefaleea (inclusiv cea migrenoasă), greața, vărsăturile și dispepsia, crampele musculare şi starea de rău asemănătoare celei din sindromul gripal(1).

Terapia de prevenție și tratament al osteoporozei

În prima fază a menopauzei, pierderea de masă osoasă(15) este marcată prin perturbări ale balanței calciului. Astfel, utilizând măsurători de determinare a calciului total din organism, s-a estimat că pierderea zilnică de calciu este de 200 mg în primii 3-4 ani, după care scade la 45 mg pe zi în anii 5-10 postmenopauză. Sinteza metabolitului activ 1,25 dihidroxivitamină D scade odată cu declinul funcției renale (la o rată de filtrare glomerulară de 50-60 ml/min are loc o scădere cu 50% a formării metabolitului). Scăderea absorbției calciului(18) odată cu înaintarea în vârstă, asociată cu deficitul de vitamină D, induce, de asemenea, hiperparatiroidism secundar, care crește resorbția osoasă. Pierderea de masă osoasă este mare în primul an înainte de instalarea menopauzei și continuă la un nivel ridicat încă trei ani după instalare.

Alături de tratamentul farmacologic, factorii de risc pot fi reduşi prin modificarea dietei și a stilului de viață:

  • Suplimentarea cu calciu, deoarece s-a constatat că majoritatea femeilor aflate la menopauză consumă cantități insuficiente. Este recomandată o doză zilnică de 1200 mg de calciu.
  • Vitamina D – se recomandă suplimentarea cu 800 IU de vitamină D pe zi.
  • Proteine – sunt recomandate într-o cantitate de
  • 1g/kg/zi(19).
  • Renunțarea la fumat și reducerea consumului de alcool.

Pe lângă terapia hormonală, pentru ameliorarea simptomelor prezente în menopauză se utilizează și alte clase de medicamente. Între acestea se regăsesc: gabapentin (pentru bufeuri și insomnie); venlafaxină, paroxetină, sertralină, citalopram, fluoxetina (pentru tulburările de dispoziție); clonidină (pentru bufeuri). De asemenea, variantele nefarmacologice ale terapiei sunt reprezentate de acupunctură și produse fitoterapeutice.

Un studiu clinic cu o durată de 4 săptămâni, care a inclus 221 de femei cu cancer de sân în antecedente, a urmărit scăderea frecvenţei şi a intensităţii simptomelor vasomotorii asociate menopauzei(20). Rezultatele studiului au arătat o reducere a acestora cu 61% pentru doza de 75 mg/zi de venlafaxină și cu 37% pentru doza de 37,5 mg/zi. Aceleași efecte(7) au fost observate și pentru desvenlafaxină, într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo, efectuat pe 458 de femei la postmenopauză. Durata studiului a fost de 12 săptămâni, iar intensitatea simptomelor vasomotorii s-a redus cu 50-75% pentru dozele de 100-150 mg/zi (semnificativă statistic faţă de placebo din săptămâna a patra).

Inhibitorii recaptării serotoninei (ISRS) au fost utilizați, de asemenea, pentru combaterea simptomelor vasculare, consecință a lipsei de hormoni estrogeni:

Fluoxetina a fost utilizată (20 mg/zi) într-un studiu dublu-orb, randomizat, încrucişat, controlat placebo, efectuat pe 81 de femei cu antecedente de cancer mamar. Aceasta a redus simptomele cu 50%, comparativ cu 36% în grupul tratat cu placebo.

Aceleași efecte au fost observate și pentru paroxetină(23), într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo, efectuat pe 165 de femei la postmenopauză (7% au avut antecedente de cancer mamar). Intensitatea simptomelor vasomotorii s-a redus cu peste 60% pentru dozele de 12,5-25 mg/zi.

Tratamentul alternativ cu suplimente care conțin principii active extrase din plante nu este susținut de dovezi clinice evidente(19,24,25). Plantele utilizate frecvent sunt: Trifolium pratense, Aristolochia serpentaria, Panax ginseng, Dioscorea villosa (conține diosgenină, care poate fi convertită la progesteron), Evening primrose (luminiţa-de-seară), Glycyrrhiza glabra (conţine acid glicirizinic, care are efect estrogenic slab).

Bibliografie

  1. ***Evista. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Actualizat: februarie 2017.
  2. ***Hormone Replacement Therapy for Menopause. WebMD Medical Reference Reviewed by Traci C. Johnson, on August 12, 2016, https://www.webmd.com/menopause/guide/menopause-hormone-therapy
  3. ***Hormone replacement therapy (HRT), https://www.nhs.uk/conditions/hormone-replacement-therapy-hrt/, utima revizuire: 20/07/2016, accesat în 1.12.2017.
  4. ***The NAMS 2017, Hormone Therapy Position Statement Advisory Panel. Pinkerton JV, Sánchez Aguirre F, Blake J, Cosman F, Hodis HN, Hoffstetter S, Kaunitz AM, Kingsberg SA, Maki PM, Manson JE, Marchbanks P, McClung MR, Nachtigall LE, Nelson LM, Pace DT, Reid RL, Sarrel PM, Shifren JL, Stuenkel CA, Utian WH. The 2017 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2017 Jul;24 (7):728-53.
  5. ***Wiltshire Clinical Commissioning Group, HRT Guidance and Treatment Pathway, revizuit februarie 2016, accesat 1.12.2017
  6. ***Women’s Health Concern, Complementary & alternative therapies. Non hormonal prescribed drugs. Women’s Health Concern is the patient arm of the BMS. revizuit august 2017, accesat 1.12.2017, https://www.womens-health-concern.org/_wpress/wp-content/uploads/2017/11/WHC-FACTSHEET-Complementary-And-Alternative-Therapies-NOV17.pdf
  7. Archer DF, Seidman L, Constantine GD, Pickar JH, Olivier S. A double-blind, randomly assigned, placebo-controlled study of desvenlafaxine efficacy and safety for the treatment of vasomotor symptoms associated with menopause. Am J Obstet Gynecol. 2009; 200(2):172. e1–172. e10.
  8. Chapurlat RD, Ewing SK, Bauer DC, Cummings SR. Influence of smoking on the antiosteoporotic efficacy of raloxifene. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2001; 86:4178-82.
  9. Chiriță C, Marineci CD. Agenda Medicală 2018, Ediția de buzunar. Editura Medicală, 2018.
  10. Cristescu C. Boli metabolice. Medicația osteroporozei. In: Cristea AN. Tratat de Farmacologie, Editura Medicală, 2006.
  11. Cummings SES, Krueger KA, Grady Dea. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women: results from the MORE randomized trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation. Journal of the American Medical Association. 1999; 281(23):2189-97.
  12. Cummings SR, Browner WS, Bauer D, Stone K, Ensrud K, Jamal S, Ettinger B. Endogenous hormones and the risk of hip and vertebral fractures among older women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. N Engl J Med. 1998 Sep 10; 339(11):733-8.
  13. Dobrescu D, Negreș S. Memomed 2017, Editura Universitară, 2017.
  14.  Gallagher JC, Tella HS. Prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis. J Steroid Biochem Mol Biol. 2014 Jul; 142: 155–170.
  15. Greendale GA, Sowers M, Han W, Huang MH, Finkelstein JS, Crandall CJ, Lee JS, Karlamangla AS. Bone mineral density loss in relation to the final menstrual period in a multiethnic cohort: results from the Study of Women’s Health across the Nation (SWAN). J Bone Miner Res. 2012 Jan; 27(1):111-8.
  16. Greenspan SL, Resnick NM, Parker RA. Combination therapy with hormone replacement and alendronate for prevention of bone loss in elderly women: a randomized controlled trial. JAMA. 2003 May 21; 289(19):2525–33. 
  17. Harlow SD, Gass M, Hall JE, Lobo R, Maki P, Rebar RW, Sherman S, Sluss PM, de Villiers TJ; STRAW 10 Collaborative Group Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop + 10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging. Menopause. 2012 Apr;19(4):387-95.
  18. Hidayet NM, Sharaf SA, Aref SR, Tawfik TA, Moubarak II. Correlates of age at natural menopause: a community-based study in Alexandria. East Mediterr Health J. 1999 Mar; 5(2):307-19.
  19. Jacobson JS, Troxel AB, Evans J, Klaus L, Vahdat L, Kinne D, Lo KM, Moore A, Rosenman PJ, Kaufman EL, Neugut AI, Grann VR. Randomized trial of black cohosh for the treatment of hot flashes among women with a history of breast cancer. J Clin Oncol. 2001 May 15; 19(10):2739-45.
  20. Loprinzi CL, Kugler JW, Sloan JA, Mailliard JA, LaVasseur BI, Barton DL, Novotny PJ, Dakhil SR, Rodger K, Rummans TA, Christensen BJ. Venlafaxine in management of hot flashes in survivors of breast cancer: a randomised controlledtrial. Lancet. 2000 Dec 16; 356(9247):2059-63.
  21. Nelson LM. Clinical practice. Primary ovarian insufficiency. N Engl J Med 2009; 360:606–14
  22. Riggs LB, Hartmann LC. Selective Estrogen-Receptor Modulators – Mechanisms of Action and Application to Clinical Practice. New England Journal of Medicine, 2003; 348: 618-26.
  23. Stearns V, Beebe KL, Iyengar M, Dube E. Paroxetine controlled release in the treatment of menopausal hot flashes: a randomized controlled trial. JAMA. 2003 June 4; 289(21):2827-34.
  24. Tice JA, Ettinger B, Ensrud K, Wallace R, Blackwell T, Cummings SR. Phytoestrogen supplements for the treatment of hot flashes: the Isoflavone Clover Extract (ICE) Study: a randomized controlled trial. JAMA. 2003 Jul 9; 290(2):207-14.
  25. Wiklund IK, Mattsson LA, Lindgren R, Limoni C. Effects of a standardized ginseng extract on quality of life and physiological parameters in symptomatic postmenopausal women: adouble-blind, placebo-controlled trial. Swedish Alternative Medicine Group. Int J Clin Pharmacol Res. 1999; 19(3):89-99.