SUPLIMENT TRATAMENTUL ASTMULUI

Astmul, un dezechilibru al sistemului imunitar

 Asthma – an immune disorder

Denisa Udeanu, Ana Corina Ioniță, Magdalena Mititelu, Elena Morosan

First published: 29 septembrie 2017

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/FARM.177.4.2017.1074

Abstract

Astmul este o afecțiune inflamatorie cronică a căilor respiratorii caracterizată prin bronhoconstricție parțială sau totală reversibilă. Factorii de risc majori identificați până în prezent sunt predispoziția genetică, la care se asociază expunerea la substanțe sau particule ce pot fi inhalate, iritante ale căilor respiratorii sau care provoacă reacții alergice. Diagnosticul este stabilit pe baza anamnezei, a examenului clinic și a explorărilor funcționale pulmonare. Afecțiunea este o consecință a unei colaborări defectuoase dintre celulele epiteliale ale căilor respiratorii și diferite tipuri celulare care aparțin sistemului imunitar înnăscut sau dobândit. Activarea acestor celule duce la o hiperactivitate a căilor respiratorii, producția în exces de mucus, remodelarea peretelui bronșic și îngustarea căilor respiratorii. Cu toate că este disponibilă medicația care ține sub control această afecțiune, evitarea factorilor de risc este cea mai bună alegere în reducerea severității afecțiunii. 

Keywords
astm bronșic, bronhoconstricție, limfocite TH2

Rezumat

Asthma is a chronic inflammatory disorder of the airways characterized by partial or total reversible bronchoconstriction. The main risk factors identified till now are genetic predisposition associated with the exposure to inhaled substances or particle that may irritate the airways or induce allergic reactions. The diagnosis is based on anamnesis, clinical examination and pulmonary function testing. The disease is a consequence of an impaired communication between epithelial cells of the airways and different cell types of the innate or adaptive immune systems. The activation of these cells induces the airways hyperreactivity, excess of mucus, remodeling and narrowing of the airways. Medications are available to control the disease but avoiding the risk factors remains the best choice for reducing the severity of asthma.

Astmul este o afecțiune inflamatoare cronică a căilor respiratorii și este caracterizat prin bronhoconstricție parțială sau totală reversibilă.

Organizația Mondială a Sănătății (OMS) estimează că aproximativ 300 de milioane de oameni suferă de astm, considerat ca fiind una dintre bolile necontagioase majore la nivel mondial la ora actuală.

Afecțiunea este mai frecventă în rândul copiilor, reprezentând principala cauză de spitalizare și prima cauză de boală cronică care determină absenteism în rândul copiilor din școala primară(1,2).

Prevalența este mai mare în mediul urban, la populația de rasă neagră și în rândul anumitor grupuri de rasă hispanică(2).

Astmul este o afecțiune cronică cu o rată scăzută de mortalitate, comparativ cu alte afecțiuni. Mortalitatea este crescută în special la persoanele în vârstă și în țările subdezvoltate. Conform estimărilor OMS, numai în 2015 au murit aproximativ 383000 de oameni diagnosticați cu astm(1).

Astmul este o afecțiune necontagioasă, care se manifestă prin atacuri recurente de sufocare și wheezing (respirație șuierătoare), care variază în severitate și frecvență de la o persoană la alta. Simptomele pot să apară de câteva ori pe zi sau pe săptămână, iar în cazul anumitor persoane se agravează noaptea sau în timpul activităților fizice. În timpul atacului astmatic apare îngustarea căilor respiratorii, ca urmare a inflamației bronhiilor și a reducerii fluxului de aer la nivelul plămânilor. Episoadele recurente de probleme respiratorii duc la apariția unor simptome precum insomniile, oboseală pe timpul zilei, reducerea activităților fizice.

Factori de risc

Cauzele apariției astmului nu sunt pe deplin înțelese. Factorii de risc major identificați până în prezent sunt predispoziția genetică, la care se asociază expunerea la substanțe sau particule care pot fi inhalate, iritante ale căilor respiratorii sau care provoacă reacții alergice(3,5,7). Dintre acestea, cele mai cunoscute sunt:

  • alergeni de la domiciliu (de exemplu, praf, acarieni din așternuturi de pat, covoare sau mobilă, blană de la animalele de companie)
  • alergeni din mediul extern (polen, mucegaiuri)
  • fum de țigară
  • inhalare de substanțe chimice iritante la locul de muncă
  • poluare.

În anumite situații au fost identificate și alte cauze, precum aerul rece, exercițiile fizice și stări emoționale extreme, ca frica sau supărarea. Traiul în mediul urban a fost deseori incriminat în creșterea riscului de astm, dar, cu toate acestea, nu a fost stabilită o legătură clară a acestei asocieri.

Anumite medicamente pot determina apariția unei crize de astm. Dintre acestea sunt de menționat aspirina, unele antiinflamatoare nesteroidiene sau beta-blocantele(3,6,8).

În urma screeningului efectuat la pacienții cu astm alergic, studiile de biologie moleculară au identificat o serie de mutații. Genele esențiale sunt împărțite în patru categorii principale, în funcție de rolul acestora în apărarea barierelor epiteliale, apărarea imună împotriva alergenilor și microbilor, răspunsul tisular și activarea limfocitelor T helper de tip 2 (TH2) (figura 1)(8).
 

Figura 1. Factorii genetici care stau la baza apariției astmului (adaptare după March M.E. et al., 2011)
Figura 1. Factorii genetici care stau la baza apariției astmului (adaptare după March M.E. et al., 2011)

Interacțiunea dintre factorii genetici și cei de mediu este cea care stă la baza stabilirii unui echilibru între două tipuri limfocitare T helper 1 (TH1) și 2 (TH2), esențiale în dezvoltarea reacțiilor alergice și inflamatoare.

Ipoteza igienei este susținută de experți care au demonstrat faptul că acei copii care trăiesc în familii numeroase și care au fost expuși la anumite boli infecțioase au un risc mai scăzut de a dezvolta astm, datorită unui răspuns imun bazat pe o creștere a numărului de limfocite TH1. În schimb, la copiii care trăiesc în familii cu puțini membri, într-un domiciliu curat și care sunt expuși de timpuriu la tratamentele cu antibiotice, este inhibată sinteza de limfocite TH1, care ar induce toleranță, și apare o creștere a subtipului limfocitar TH2, care semnalizează inducerea reacțiilor alergice și inflamatorii (figura 2)(6,7,2).
 

Figura 2.  Menținerea echilibrului dintre cele două tipuri limfocitare TH1 și TH2 este importantă pentru păstrarea balanței dintre diferitele citokine care inițiază căile de semnalizare ce stau la baza apariției reacțiilor alergice și a astmului
Figura 2. Menținerea echilibrului dintre cele două tipuri limfocitare TH1 și TH2 este importantă pentru păstrarea balanței dintre diferitele citokine care inițiază căile de semnalizare ce stau la baza apariției reacțiilor alergice și a astmului

Diagnosticul astmului

Diagnosticul este stabilit pe baza anamnezei, a examenului clinic și a explorărilor funcționale pulmonare(2,5).

Simptomele sugestive care pot indica astmul sunt:

  • dispnee
  • tuse
  • wheezing (respiraţie şuieratoare)
  • senzaţia de constricţie toracică
  • altele: tahipnee, tahicardie şi, grav, cianoză cu stare de conștiență alterată(2).

Simptomele pot urma un ritm circadian cu agravare la unii pacienți în timpul somnului, în general în jurul orei 4 dimineața. Semnele și simptomele sunt de cele mai multe ori nespecifice și sunt reversibile în urma aplicării unui tratament adecvat.

Cu toate că este disponibilă medicația care ține sub control această afecțiune, evitarea factorilor de risc este cea mai bună alegere în reducerea severității afecțiunii.

Mecanisme imunologice în astm

Astmul este o afecțiune inflamatoare care are la bază colaborarea dintre celulele epiteliale ale căilor respiratorii și diferite tipuri celulare care aparțin sistemului imunitar înnăscut sau dobândit. Activitatea acestor celule duce la o hiperactivitate a căilor respiratorii, la o producție în exces de mucus, la remodelarea peretelui bronșic și îngustarea căilor respiratorii. La examenul histopatologic se observă edem generalizat, descuamarea epiteliului, îngroșarea membranelor și hipertrofia mucoasei(4,7).

Din punct de vedere clinic, astmul este împărțit clasic în două categorii.

A. Astmul alergic (extrinsec sau atopic) este cea mai frecventă formă de boală și apare în general la copii și la aproximativ 50% dintre adulți. Această formă de astm este caracterizată prin prezența în sânge a imunoglobulinelor E (IgE), asociată de obicei cu rezultate pozitive la testele alergologice cutanate pentru diferite lipoproteine din alergenii inhalați sau ingerați, prezenți în mod obișnuit în praful de casă, spori de fungi, blană, polen sau alune.

La copii, afecțiunea debutează cu reacții alergice asociate cu eczeme încă din primii ani de viață. Acești copii dezvoltă în timp rinite alergice, care pot evolua către astm. În general, s-a observat faptul că alergiile multiple încă din stadiile timpurii ale vieții sau prezența eczemelor atopice sunt asociate cu apariția astmului. Mai mult de 80% dintre pacienții cu astm atopic au fost diagnosticați cu rinite alergice. Unii specialiști susțin ideea că, de fapt, rinita și astmul alergic sunt manifestări cu mecanisme imunologice comune și că fiecare influențează severitatea celeilalte(3,4,7).

B. Astmul non-alergic sau intrinsec este o formă de boală dificil de tratat, care apare la adulți. Afecțiunea este întâlnită în special în rândul femeilor diagnosticate cu rinosinuzită cronică, polipi nazali, precum și obezitate(3,4,7).

Acest tip de astm se caracterizează prin lipsa în ser a IgE și nu implică, cel puțin în mod evident, activitatea limfocitelor TH2(8).

Studii genetice relativ recente au identificat o serie de mutații la pacienții cu acest tip de astm, aducând noi speranțe în abordarea terapeutică.

La ora actuală există o tendință de clasificare a astmului în funcție de mecanismele imunologice care stau la baza acestei afecțiuni. Acest lucru s-a dovedit a fi util în stabilirea unei terapii individualizate, în special în cazul pacienților rezistenți. Aceste categorii nu diferă între ele prin manifestările clinice ale pacienților, deosebirile apărând din punctul de vedere al susceptibilității genetice, al prognozei și al răspunsului la tratament.

Cel mai studiat mecanism imun în ultimii 25 de ani este de departe cel al astmului alergic. Deoarece limfocitele TH2 sunt un tip celular prezent la nivelul căilor respiratorii de la majoritatea pacienților diagnosticați cu astm, mecanismele general acceptate de specialiști sunt cele legate de căile de semnalizare care implică activitatea acestor celule(3-8).
 

Figura 3. Activarea limfocitelor T de către celulele prezentatoare de antigen, în urma interacției dintre receptorii limfocitari CD28 și receptorii celulelor dendritice CD80 (după Pernik N., 2015, Pathology outline)
Figura 3. Activarea limfocitelor T de către celulele prezentatoare de antigen, în urma interacției dintre receptorii limfocitari CD28 și receptorii celulelor dendritice CD80 (după Pernik N., 2015, Pathology outline)

Procesul inflamator este inițiat de un subtip al celulelor prezentatoare de antigen (APC), și anume de celulele dendritice imune prezente la nivelul țesutului pulmonar care captează antigenele inhalate și le prezintă limfocitelor T. Mecanismul are la bază interacțiunea dintre receptorii CD28 prezenți la suprafața limfocitelor T și liganzii acestora, moleculele CD80, prezente la nivelul celulelor dendritice (figura 3)(9). Consecința acestei interacțiuni este activarea sintezei liniei limfocitare TH2, după cum se poate observa din figura 4(5).
 

Figura 4.  Celulele prezentatoare de antigen au rol esențial în declanșarea cascadei de semnalizare în astm. a) Celulele dendritice sunt celule-cheie în activarea limfocitelor TH2. b) Alte surse de citokine stimulatoare pentru limfocitele TH2 pot fi unele celule ale sistemului imunitar înnăscut (SII): eozinofile (cele mai studiate), bazofile, mastocite și celule natural helper (un tip de limfocite care aparține SII, relativ recent descoperit)(după Kim et al., 2011)
Figura 4. Celulele prezentatoare de antigen au rol esențial în declanșarea cascadei de semnalizare în astm. a) Celulele dendritice sunt celule-cheie în activarea limfocitelor TH2. b) Alte surse de citokine stimulatoare pentru limfocitele TH2 pot fi unele celule ale sistemului imunitar înnăscut (SII): eozinofile (cele mai studiate), bazofile, mastocite și celule natural helper (un tip de limfocite care aparține SII, relativ recent descoperit)(după Kim et al., 2011)

Limfocitele TH2 sunt un subtip al limfocitelor T caracterizate prin capacitatea de sinteză și eliberare în mediu a unor citokine proinflamatoare, precum: IL-3, IL-4, IL-5, IL-13, factorul de necroză tumorală α (TNF-α) și un factor de activare a macrofagelor și a liniilor granulocitare (GM-GSF).

Aceste citokine semnalizează și favorizează dezvoltarea, activarea și menținerea în mediu a eozinofilelor, celule care aparțin sistemului imunitar înnăscut(5,6).

Citokinele IL-4, IL-5, IL-13 și TNF-α eliberate în mediu duc la stimularea sintezei de către celulele epiteliale a proteinelor implicate în adeziunea celulară, cum sunt ICAM-1 și VCAM-1. Aceste proteine asigură captarea la nivelul căilor respiratorii și al altor celule inflamatoare din circulația sangvină (neutrofile, bazofile, mastocite)(5,6).

Mai mult, IL-4 și IL-3 sunt citokine esențiale pentru activarea limfocitelor B, fapt care va conduce la eliberarea antigenilor specifici de tipul IgE, care stau la baza inițierii cascadei alergice(6).

Studiile din ultimii ani au dus la descoperiri interesante privind comunicarea dintre diferite tipuri celulare implicate sau nu în mod obișnuit în apărarea imună. Cascadele de semnalizare declanșate în urma acțiunii a diferiți stimuli asupra celulelor epiteliale devin din ce în ce mai complexe, aducând în permanență actori noi în mecanismele imune ale astmului. Faptul că diferiți stimuli pot declanșa reacții diferite, cu declanșarea unui anumit tip de astm, deschide noi căi de abordare a terapiei (figura 5)(6).
 

Figura 5. Mecanisme imune în astmul alergic și non-alergic (după Lambrecht et al., 2015)
Figura 5. Mecanisme imune în astmul alergic și non-alergic (după Lambrecht et al., 2015)

Numeroase studii au evidențiat rolul deosebit al limfocitelor TH2 și al citokinelor produse de acest tip celular care orchestrează evenimentele legate de reacțiile alergice și inflamatoare. Astfel, în viitor, în ciuda unor costuri ridicate, identificarea de biomarkeri moleculari și implementarea lor în clinică sunt direcții deosebit de importante pentru realizarea unor terapii eficiente pe termen lung, care țintesc aceste căi de semnalizare. 

Bibliografie

  1. *** Organizația Mondială a Sănătății, http://www.who.int/features/factfiles/asthma/asthma_facts/en/
  2. Beers M.H., Porter R.S., Manualul Merck de Diagnostic și Tratament, Ed. All, 2009, 381-398
  3. Bhakta, Nirav R., and Prescott G. Woodruff. Human asthma phenotypes: from the clinic, to cytokines, and back again. Immunological Reviews, 242.1 (2011): 220-232.
  4. Borish, Larry. „The immunology of asthma: asthma phenotypes and their implications for personalized treatment.“ Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 117.2 (2016): 108-114.
  5. Kim, Hye Young, Rosemarie H. DeKruyff, and Dale T. Umetsu. The many paths to asthma: phenotype shaped by innate and adaptive immunity. Nature Immunology 11.7 (2010): 577-584.
  6. Lambrecht, Bart N., and Hamida Hammad. The immunology of asthma. Nature immunology, 16.1 (2015): 45-56.
  7. Lötvall, Jan, et al. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 127.2 (2011): 355-360.
  8. March, Michael E., Patrick MA Sleiman, and Hakon Hakonarson. The genetics of asthma and allergic disorders. Discovery Medicine, 11.56 (2011): 35-45.
  9. Pernick N., 2015, Pathology Outline, http://www.pathologyoutlines.com/topic/cdmarkerscd28.html