SUPLIMENT ANALGEZICE

Date actuale privind efectele coanalgezice ale pregabalinei

 New data regarding the co-analgesic effects of pregabalin

First published: 01 decembrie 2016

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

Abstract

Pregabalin, a structural analogue of gamma-aminobutyric acid, is a potent ligand of the alpha-2-delta subunit of voltage-gated calcium channels in the central nervous system. Along with gabapentin, it belongs to the gabapentinoid therapeutic group, which is used in the treatment of epilepsy, neuropathic pain, fibromyalgia and general anxiety disorders. Compared to gabapentin, pregabalin possesses superior analgesic and antiepileptic efficacy, which has been studied and demonstrated by both experimental and clinical research trials. The anticonvulsant activity of pregabalin is probably due to its ability of decreasing the neurotransmitter’s release from active epileptogenic neurons and not due to its action directly on the GABA receptors. Clinical studies have shown positive effects of pregabalin in monotherapy or combined with opioid analgesics in several types of neuropathic pain (peripheral diabetic neuropathy in fibromyalgia, post-herpetic neuralgia, neoplastm pain). Experimental studies in rats or mice have demonstrated the analgesic action of pregabalin alone or combined with opioid and non-opioid analgesics: acute somatic pain (the hot plate test, the tail flick test, the tail compression test, the formalin test) and acute visceral pain (the contortion test, the colorectal distension test, the test of inducing colonic inflammation with capsaicin); also, its action on chronic neuropathic pain has been demonstrated: the streptozotocin-induced diabetes test or the sciatic nerve ligation test in rats. The synergistic analgesic action of the pregabalin-opioid combination is due to the link between GABAergic and opioid systems, both with important roles in the voltage-gated calcium channels which mediate the transmission of nociception.

Keywords
opioid analgesics, neuropathic pain, fibromyalgia, epilepsy

Rezumat

Pregabalina, analogul structural al acidului gama-aminobutiric, este un ligand potent al subunității alfa-2-delta a canalelor de calciu voltaj-dependente de la nivelul sistemului nervos central. Alături de gabapentină, face parte din grupul gabapentinoizilor, care sunt utilizați clinic pentru tratamentul epilepsiei, al durerii neuropate, al fibromialgiei, precum și al tulburărilor de anxietate generalizată. Pregabalina are potență și eficacitate antiepileptică și analgezică superioare gabapentinei, demonstrate atât în studii experimentale, cât și în trialuri clinice. Acțiunea anticonvulsivantă este datorată probabil abilității sale de a reduce eliberarea neurotransmițătorului din neuronii epileptogenici activați, și nu prin acțiune directă la nivelul receptorilor GABA. Studii clinice au pus în evidență efecte favorabile ale pregabalinei, administrate ca monoterapie sau în asociere cu analgezice opioide, de ameliorare a diferitelor tipuri de durere neuropată (neuropatie periferică diabetică, din fibromialgie, nevralgie postherpetică, din boli neoplazice). Cercetări experimentale au demonstrat acțiuni analgezice ale pregabalinei, administrată singură sau în asociere cu opioide ori neopioide asupra durerii acute: somatice (testul hot plate, testul tail flick, testul de compresie a cozii, testul la formalină) și viscerale (testul de contorsiune, testul de distensie colorectală, testul de provocare a inflamației colonului cu capsaicină) la șoarece și șobolan, precum și asupra durerii cronice neuropate: pe modelul experimental de neuropatie diabetică indusă de streptozotocină sau de neuropatie periferică produsă prin ligatură de nerv sciatic la șobolan. Efectul sinergic observat al asocierii pregabalină-opioide se datorează interconexiunii existente între sistemele GABA-ergic și opioid, ambele tipuri de substanțe exercitând acțiune inhibitorie asupra canalelor de calciu voltaj-dependente, implicate în medierea transmiterii sensibilității nociceptive.

Date generale

Pregabalina (PGB) este un nou medicament antiepileptic care aparține clasei de derivați ai neurotransmițătorului inhibitor acidul gama-aminobutiric (GABA), numită de obicei gabapentinoizi. Pregabalina exercită o serie de efecte farmacologice asupra sistemului nervos: în afară de efectul antiepileptic, are acțiuni anxiolitice și analgezice eficiente, care o fac utilă în diferite tipuri de durere.

Pregabalina a fost sintetizată de chimistul Silverman în 1990, în intenția sa de a obține o substanță cu efecte anticonvulsivante. Rezultatele cercetărilor au fost promițătoare, astfel încât în 2004 medicamentul a fost introdus în Europa. La sfârșitul lui 2004, FDA (Food and Drug Administration – agenția americană care reglementează administrarea alimentelor și medicamentelor) a aprobat utilizarea pregabalinei pentru tratamentul adjuvant al crizelor convulsive parțiale la adulți, al neuropatiei diabetice și al nevralgiei postherpetice. Un an mai târziu, compania Pfizer introduce pe piață pregabalina sub denumirea comercială Lyrica, brand ce devine cunoscut în întreaga lume(1). Recent, medicamentul a fost aprobat pentru tratamentul fibromialgiei, al durerii neuropate, în special al celei de natură diabetică sau neoplazică, al manifestărilor anxioase, al anxietății generalizate, al tulburărilor sociale de anxietate și al unor perturbări ale somnului(2,3).

Printre alte afecțiuni în care este utilizată pregabalina se menționează: sindromul picioarelor neliniștite, prevenirea migrenelor, sindromul de abstinență la alcool etilic. De asemenea, are și efecte favorabile, când este administrată postoperator, unde, deși nu pare să afecteze durerea după o intervenție chirurgicală, poate reduce consumul de opiacee(4).

Aspecte de farmacologie a pregabalinei

Pregabalina (PGB) este enantiomerul S farmacologic activ din amestecul racemic al acidului 3-izobutil gamma-aminobutiric. Acest derivat S-[+]-3-izobutilgaba, congenerul structural al gabapentinei, este un analog lipofil al acidului gama-aminobutiric substituit în poziția 3, pentru a facilita difuzia prin bariera hematoencefalică.

Mecanismul exact de acțiune a acestui medicament nu este încă pe deplin elucidat. Pregabalina este înrudită structural cu gabapentina, locul de acțiune al ambelor medicamente fiind același, proteina a2-delta (alfa2-delta), o subunitate auxiliară a canalelor de calciu voltaj-dependente. Pregabalina reduce subtil eliberarea sinaptică a mai multor neurotransmițători și scade excitabilitatea neuronală, aparent prin legarea la subunitățile a2-delta, toate acestea fiind posibil responsabile de unele dintre acțiunile sale in vivo de reducere a excitabilității neuronale și a convulsiilor(5).

Pregabalina mărește concentrațiile extracelulare ale acidului gama-aminobutiric (GABA) în creier prin producerea unei creșteri dependente de doză a nivelurilor decarboxilazei acidului L-glutamic, enzimă responsabilă pentru obținerea GABA(6). De asemenea, crește densitatea de proteine transportoare GABA și intensifică rata de transport al acidului gama-aminobutiric funcțional. În plus, mărește concentrațiile GABA extracelulare în creier prin producerea unei creșteri dependente de doză a nivelurilor decarboxilazei acidului L-glutamic. Pregabalina este un ligand puternic pentru subunitatea alfa-2-delta a canalelor de calciu voltaj-dependente din sistemul nervos central, manifestând efecte antinociceptive pe diferite modele experimentale la animale de laborator. Studiile electrofiziologice au pus în evidență faptul că pregabalina are o afinitate de legare de șase ori mai puternică decât gabapentina(4,7).

Se absoarbe rapid la nivelul mucoasei gastrice în absența alimentelor, atinge concentrația plasmatică maximă în aproximativ o oră și prezintă un profil farmacocinetic liniar. Rata de absorbție a pregabalinei este scăzută atunci când este administrată concomitent cu alimentele (în special cele grase), fapt ce determină scăderea cu aproximativ 25-30% a concentrației plasmatice maxime și o prelungire a timpului de atingere a vârfului concentrației la aproximativ 3 ore. Cu toate acestea, se consideră că prezența alimentelor în stomac nu are un efect semnificativ clinic asupra gradului de absorbție a substanței.

Pregabalina este un medicament din clasa I (conform Sistemului de Clasificare Biofarmaceutică), cu o solubilitate și o permeabilitate ridicată, având astfel o biodisponibilitate bună, independentă de doză (90%), comparativ cu gabapentina, care are o biodisponibilitate cuprinsă între 26% și 60%(8).

În organism, aceasta nu se leagă de proteinele plasmatice, volumul de distribuție, după administrarea orală, fiind de aproximativ 0,56 l/kg corp la om. Concentrația de echilibru se obține după 24-48 de ore de la administrarea unor doze multiple.

Pregabalina constituie un substrat pentru transportorii L-aminoacizi, care mediază transportul unor aminoacizi neutri prin celulele epiteliale ale unor bariere fiziologice (hematoencefalică și feto-placentară), prin intestinul subțire și prin tubii renali proximali. Cercetări experimentale evidențiază faptul că pregabalina traversează bariera hematoencefalică și bariera feto-placentară, fiind eliminată prin secreția lactată.

Pregabalina suferă o metabolizare neglijabilă, proces în care rezultă principalul său metabolit, N-metil-pregabalin. Studiile efectuate in vitro indică faptul că pregabalina nu pare a fi un substrat P-gp (al glicoproteinei de permeabilitate) și nu inhibă nici una dintre izoformele citocromului P-450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3E1, CYP3A4). Lipsa implicării izoenzimelor citocromului P-450 explică absența interacțiunilor medicamentoase ale pregabalinei(9).

Timpul de înjumătățire este de aproximativ 5,5-6,7 ore (la persoanele cu funcție renală normală), fiind eliminată predominant în formă nemodificată (aproximativ 98%) în urină. Clearance-ul renal al pregabalinei este de 67-80,9 ml/minut la persoanele tinere, ceea ce indică implicarea reabsorbției tubulare renale, în condițiile în care substanța nu se leagă de proteinele plasmatice(2,3,5).

Este inclusă în categoria a V-a a substanțelor controlate, din cauza potențialului său pentru abuz și a riscului de producere a dependenței.

Cele mai frecvente efecte adverse ale pregabalinei sunt reprezentate de:

  • amețeli, cefalee, somnolență, astenie, confuzie, tremor, iritabilitate, ataxie, euforie;
  • infecție, edeme periferice;
  • vedere neclară, diminuarea câmpului vizual, diplopie, xerostomie;
  • constipație, creșterea apetitului, creștere în greutate;
  • modificări ale libidoului.
  • Alte reacții adverse includ:
  • artralgii, mialgii, slăbiciune, hiperestezie;
  • vertij, amnezie, modificări de atenție, alterări ale memoriei, depresie;
  • sinuzită, nasofaringită, anosmie;
  • ambliopie;
  • tahicardie;
  • dizartrie, tulburări de mers și de coordonare;
  • neuropatie, miastenie, mioclonii, halucinații, convulsii;
  • hipersalivație;
  • disurie, retenție urinară, litiază renală.

Implicarea pregabalinei în medierea nocicepției acute

Managementul corespunzător al durerii implică adesea combinații de diferiți agenți antinociceptivi, în special în doze subanalgezice, pe de o parte, pentru a realiza un efect sinergic, iar pe de alta, pentru a minimiza efectele secundare ale acestora. Introdusă inițial în terapie pentru tratamentul durerii neuropate, pregabalina a fost ulterior cercetată atât în studii experimentale, cât și în trialuri clinice, pentru utilizare și în alte tipuri de durere.

Datele din literatură sugerează existența unor corelații la diferite niveluri între sistemele GABA-ergic și opioid, dar mecanismul intim al acestor interconexiuni nu este încă pe deplin elucidat. Efectul sinergetic observat în cursul asocierii PGB-opioide poate fi explicat, în parte, prin acțiunea inhibitorie a acestor două substanțe asupra canalelor de calciu voltaj-dependente. PGB reduce influxul de calciu în terminațiile presinaptice și scade eliberarea dependentă de calciu a mai multor neurotransmițători(10). Se presupune că activarea canalelor TRPA1 (transient receptor potential ankyrin 1) permeabile pentru calciu ar putea media hiperalgezia neuropată(11), sugerând că inhibarea canalelor TRPA1 spinale reprezintă un element-cheie implicat în acțiunea antinociceptivă a PGB în durerea neuropată periferică(12).

Alte proteine importante par a fi receptorii pentru peptida 1 similară glucagonului (GLP-1), activarea lor stimulând semnalizarea GABA-A în neuronii sistemului nervos central(13). S-a demonstrat că receptorii GLP-1 sunt, de asemenea, implicați în modularea mecanismelor nociceptive, demonstrându-se faptul că administrarea unui analog al GLP-1 a scăzut hiperalgezia cronică viscerală în cadrul modelului experimental de distensie colorectală la șobolani, prin implicarea căilor serotoninergice(14). Interrelațiile între receptorii GLP-1, sistemele GABA-ergice și serotoninergice pot explica efectele antinociceptive viscerale ale pregabalinei observate în cadrul acestui model de durere viscerală la șobolani(15).

Cercetări experimentale

Alături de faptul cunoscut că PGB este un antiepileptic mai eficient decât gabapentina(8), el este și mai puternic și, în consecință, ar putea contribui la creșterea efectului analgezic al opioidelor(16).

Cercetările experimentale efectuate pe animale de laborator evidențiază că pregabalina are o acțiune anticonvulsivantă de 3-10 ori mai accentuată și un efect analgezic de 2-4 ori mai intens decât gabapentina(17). PGB a demonstrat un efect analgezic dependent de doză, cu o intensitate similară tramadolului în cadrul testului hot plate la șoarece(18,19). Alţi cercetători au relevat efectele sale antinociceptive în mai multe modele de durere neuropată, incizională și inflamatorie, precum și la testul la formalină la șobolan(19,20). S-a evidențiat, de asemenea, că injectarea intraperitoneală acută de PGB a ameliorat allodinia mecanică (la testul de compresiune a cozii) și hiperalgezia termică (la testul tail flick) la șobolani cu neuropatie diabetică periferică indusă de streptozotocină(21).

Diferite cercetări experimentale au adus argumente privind efectele analgezice ale PGB și în nocicepția viscerală, pe diferite teste de durere la animalul de laborator: testul de contorsiune la șoareci, precum și modelul experimental de distensie colorectală și testul de provocare a colitei inflamatorii (indusă prin administrarea intracolonică a uleiului de muștar) la șobolani(15,22).

Efectul comun al PGB de modulare a sensibilității viscerale și somatice, observat în cadrul acestor modele experimentale, ar putea fi explicat prin influența pe care aceasta o exercită asupra reducerii hiperexcitabilității nociceptive centrale. Acest lucru implică interacțiuni complexe, cu echilibrarea modulării descendente la nivelul trunchiului cerebral, unde controlul facilitator descendent crescut, produs ca urmare a stimulării nocive acute viscerale sau somatice, este contrabalansat de acțiunile inhibitorii ale PGB(22-25).

Datele din literatură au arătat efectele sinergice observate în cazul asocierii PGB cu medicamentul antiinflamator nesteroidian naproxen și cu agentul canabinoid sintetic WIN 55,212-2 mesilat la testul hot plate, precum și în cazul combinării sale cu tramadol, atât în cazul testului hot plate, cât și al testului tail flick la șoarece.

Cercetările noastre anterioare au pus în evidență potențarea efectului antinociceptiv somatic și visceral al paracetamolului, respectiv al tenoxicamului, în urma asocierii cu PGB la testul tail flick și la testul de contorsiune cu acid acetic la șoarece(26). De asemenea, am demonstrat efectele analgezice sinergice ale asocierii PGB-codeină asupra durerii neuropate induse experimental prin ligatură parțială de nerv sciatic la șobolan(27).

Studii clinice

Date din literatură evidențiază efectele de potențare a analgeziei obținute în cursul unor studii clinice, prin administrare de PGB, în combinație cu unele medicamente opioide (oxicodonă, tramadol) la pacienți cu diferite tipuri de durere(28). În momentul de față, opinia generală a specialiștilor este în favoarea extinderii spectrului său de activitate analgezică în alte stări patologice însoțite de durere(29,30). Există studii care au pus în evidență efectele PGB în alte tipuri de durere asemănătoare durerii neuropate, cum ar fi durerea din pancreatita cronică(31). În ultimul timp au fost efectuate mai multe studii clinice, în scopul de a evalua eficacitatea și efectele sinergice ale gabapentinoizilor în asociere cu alte medicamente analgezice, atât din grupul opioidelor, cât și din cel al antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS).

În cazul durerii neuropate, combinația gabapentinei cu opioidele (de exemplu, morfină) s-a dovedit a potența efectele antinociceptive ale medicației analgezice(30,32).

Mai multe studii clinice au fost efectuate pentru a investiga efectele combinațiilor între PGB și diferite opioide (morfină, oxicodonă, hidromorfonă) în diferite tipuri de durere neuropată: neoplazică, preoperatorie și postoperatorie. Administrarea preoperatorie a acestor asociații medicamentoase s-a dovedit a fi benefică pentru a controla reactivitatea nociceptivă, în special datorită acțiunii acestor substanțe asupra ambelor componente centrale ale durerii (prelucrarea informației nociceptive și interpretarea psihologică a durerii). De asemenea, utilizarea combinației între aceste medicamente înainte de procedura chirurgicală limitează eliberarea de substanțe algogene. În consecință, oferă condițiile reducerii dozelor de analgezice necesare pentru controlul corespunzător al durerii(33,34). Este cunoscut faptul că PGB influențează în special metabolismul neurotransmițătorului inhibitor GABA în sistemul nervos central, fără a avea însă acțiune agonistă asupra subtipurilor de receptori GABA-A sau GABA-B. Prin urmare, efectele antinociceptive se datorează mai degrabă acțiunii sale directe asupra canalelor de calciu neuronale, decât efectelor miorelaxante(6).

Cu toate că unele studii sugerează un ușor efect benefic datorită asocierii dintre cele două tipuri diferite de medicamente(35), rezultatele raportate în literatura de specialitate sunt în majoritate pozitive, demonstrând un posibil efect sinergic al asocierii PGB-opioide(36,37). Beneficiile asocierii acestor analgezice cu PGB sunt reprezentate de scăderea consumului postoperator de opioide și, consecutiv, de diminuarea efectelor adverse ale acestora(38).

Bibliografie

  1. Dworkin RH, Kirkpatrick P, Pregabalin, Nat Rev Drug Discov, 2005, 4(6): 455-6.
  2. Guay D.R.P., Pregabalin in neuropathic pain: A more „pharmaceutically elegant“ gabapentin?, Am J Geriatr Pharmacother, 3 (4), 2005, 274-287.
  3. *** Pregabalin (Lyrica) monograph. 2008; at www.pbm.va.gov. 
  4. Baidya DK, Agarwal A, Khanna P, Arora MK, Pregabalin in acute and chronic pain, J Anaesthesiol Clin Pharmacol, 2011, 27(3): 307-314.
  5. Taylor CP, Angelotti T, Fauman E, Pharmacology and mechanism of action of pregabalin: The calcium channel α2–δ (alpha2–delta) subunit as a target for antiepileptic drug discovery, Epilepsy Res, 2007, 73(2): 137-150.
  6. Dolphin AC, Calcium channel auxiliary α2δ and β subunits: Trafficking and one step beyond, Nat Rev Neurosci, 2012, 13(9):664.
  7. McMahon SB, Wall and Melzack’s textbook of pain (6th ed.). Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders. 2013, pp. 515.
  8. Bockbrader HN, Wesche D, Miller R, Chapel S, Janiczek N, Burger P. A comparison of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of pregabalin and gabapentin, Clin Pharmacokinet, 2010, 49(10):661-669.
  9. McElroy SL, Keck PE, Post RM eds., Antiepileptic drugs to treat psychiatric disorders, Medical Psychiatry Series / 39, Informa Healthcare USA, 2008, pp. 33-85.
  10. Chieng B, Bekkers JM, Inhibition of calcium channels by opioid- and adenosine-receptor agonists in neurons of the nucleus accumbens, British Journal of Pharmacology, 2001, 133:337-344.
  11. Wei H, Saarnilehto M, Falck L, Viisanen H, Lasierra M, Koivisto A, Pertovaara A, Spinal transient receptor potential Ankyrin 1 channel induces mechanical hypersensitivity, increases cutaneous blood flow, and mediates the pronociceptive action of dynorphin A, J Physiol Pharmacol, 2013, 64(3):331-340.
  12. Aoki M, Kurauchi Y, Mori A, Nakahara T, Sakamoto K, Ishii K, Comparison of the effects of single doses of elcatonin and pregabalin on oxaliplatin-induced cold and mechanical allodynia in rats, Biol Pharm Bull, 2014, 37(2):322-6.
  13. Korol SV, Jin Z, Babateen O, Birnir B, GLP-1 and exendin-4 transiently enhance GABAA receptor-mediated synaptic and tonic currents in rat hippocampal CA3 pyramidal neurons, Diabetes, 2015, 64(1):79-89.
  14. Yang Y, Cui X, Chen Y, Wang Y, Li X, Lin L, Zhang H, Exendin-4, an analogue of glucagon-like peptide-1, attenuates hyperalgesia through serotonergic pathways in rats with neonatal colonic sensitivity, J Physiol Pharmacol, 2014, 65(3):349-357.
  15. Sikandar S, Dickenson AH, Pregabalin modulation of spinal and brainstem visceral nociceptive processing, Pain, 2011, 152(10):2312-2322.
  16. Tzellos TG, Papazisis G, Amaniti E, Kouvelas D, Efficacy of pregabalin and gabapentin for neuropathic pain in spinal-cord injury: an evidence-based evaluation of the literature, Eur J Clin Pharmacol, 2008, 64(9):851-858.
  17. Lauria-Horner BA, Pohl RB, Pregabalin: A new anxiolytic, Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12:663-72.
  18. Luszczki JJ, Dose-response relationship analysis of pregabalin dose and their antinociceptive effects in hot-plate test in mice, Pharmacol Rep, 2010, 62:942-8.
  19. Meymand MS, Keyhandfar F, Pregabalin antinociception and its interaction with tramadol in acute model of pain, Pharmacol Rep, 2012, 64(3):576-85.
  20. Gajraj N.M., Pregabalin: Its pharmacology and use in pain management, Anesth Analg, 2007, 105 (6):1805-1815. 
  21. Rajesh M, Mohapatra S, Swain TR, Comparative analysis of effect of pregabalin, amitriptyline and lamotrigine in streptozotocin induced diabetic peripheral neuropathy in albino rats, Int J Pharmacol Toxicol Sci, 2011, 1:16-23.
  22. Meymand MS, Keyhanfar F, Relative potency of pregabalin, gabapentin and morphine in a mouse model of visceral pain, Can J Anesth, 2013, 60:44-49.
  23. Hurley Rw, Chaterjea D, Rosefeng M, Taylor CP, Hammond DL, Gabapentin and pregabalin can interact synergistically with naproxen to produce antihyperalgesia, Anaesthesiology, 2002, 97:1263-73.
  24. Luszczki JJ, Florek-Luszczki M, Synergistic interaction of pregabalin with the synthetic cannabinoid WIN 55,212 mesylate in the hot plate test in mice: an isobolographic analysis, Pharmacol Rep, 2012, 64(3):723-32.
  25. Keyhanfar F, Shamsi MM, Sepehri G, Rastegaryanzadeh R, Heravi G, Evaluation of antinociceptive effect of pregabalin in mice and its combination with tramadol using tail flick test, Iran J Pharm Res, 2013, 12(3):483-93.
  26. Mititelu-Tartau L, Popa G, Lupușoru RV, Lupușoru CE, Stoleriu I, Ochiuz L, Synergic effects of pregabalin-acetaminophen combination in somatic and visceral nociceptive reactivity, Pharmacology, 2014, 93(5-6):253-259.
  27. Popa G., Mititelu Tartau L., Stoleriu I., Lupușoru RV, Lupușoru CE, Ochiuz L., The effects of pregabalin-codeine combination on partial sciatic nerve ligation - induced peripheral mononeuropathy in rats, J Physiol Pharmacol, 2016, 67(3): 465-469.
  28. Raptis E, Vadalouca A, Stavropoulou E, Argyra E, Melemeni A, Siafaka I., Pregabalin vs. opioids for the treatment of neuropathic cancer pain: a prospective, head-to-head, randomized, open-label study, Pain Pract, 2014, 14(1):32-42.
  29. Zareba G., Pregabalin: A new agent for the treatment of neuropathic pain, Drugs Today, 2005, 41(8):509.
  30. Gilron I Wajsbrot, D, Therrien F, Lemay J., Pregabalin for peripheral neuropathic pain: a multicenter, enriched enrollment randomized withdrawal placebo-controlled trial, Clin J Pain, 2011, 27(3):185-193.
  31. Olesen SS, Bouwense SAW, Wilder-Smith OHG, van Goor H, Drewes AM, Pregabalin reduces pain in patients with chronic pancreatitis in a randomized, controlled trial, Gastroenterol, 2011, 141(2):536-543.
  32. Vorobeychik Y, Gordin V, Mao J, Chen L, Combination therapy for neuropathic pain, CNS Drugs, 2011, 25(12):1023-1034.
  33. Dauri M, Lazzari M, Casali M, Tufaro G, Sabato E, Sabato AF, Long-term efficacy of OROS® hydromorphone combined with pregabalin for chronic non-cancer neuropathic pain, Clin Drug Invest, 2014, 34(5):309-316.
  34. Farnad I, Rahimzadeh P. Gabapentinoids: Gabapentin and pregabalin for postoperative pain management, Anesth Pain, 2012, 2(2):52-53.
  35. Mercadante S, Porzio G, Aielli F, Ferrera P, Codipietro L, Lo Presti C, Casuccio A. The effects of low doses of pregabalin on morphine analgesia in advanced cancer patients, Clin J Pain, 2013, 29(1):15-19.
  36. Chaparro LE, Wiffen PJ, Moore RA, Gilron I, Combination pharmacotherapy for the treatment of neuropathic pain in adults (Review). Cochrane Database Syst Rev, 2012, 11(7):CD008943.
  37. Zin CS, Nissen LM, O’Callaghan JP, Duffull SB, Smith MT, Moore BJ, A randomized, controlled trial of oxycodone versus placebo in patients with postherpetic neuralgia and painful diabetic neuropathy treated with pregabalin, J Pain, 2010, 11(5):462-471.
  38. Pesonen A, Suojaranta-Ylinen R, Hammaren E, Kontinen VK, Raivio P, Tarkkila P, Rosenberg PH, Pregabalin has an opioid-sparing effect in elderly patients after cardiac surgery: a randomized placebo-controlled trial, Brit J Anaesth, 2011, 106(6):873-881.

Articole din ediţiile anterioare

FARMACOTERAPIE | Ediţia 186 (1) / 2019

Vitaminele B în fiziologia şi terapia durerii neuropate

Carmen Gafițanu, Eliza Grațiela Popa, Alina-Diana Panainte, Beatrice Rozalina Buca, Liliana Mititelu-Tarțău

Durerea neuropată (IASP 1994, 2008, 2010) este durerea care apare drept consecinţă directă a unei leziuni sau a unei boli a sistemului nervos somat...

22 martie 2019