TEHNOLOGIE FARMACEUTICĂ

Dezvoltarea comprimatelor, ca formă farmaceutică, de la comprimata la compressi – nota II

 Development of tablets, as a pharmaceutical form, from comprimata to compressi – note II

Alexandra Bujor, Mousa Sha’at, Andreea Crețeanu, Monica Creţan Stamate, Lăcrămioara Ochiuz

First published: 24 mai 2019

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/FARM.188.3.2019.2414

Abstract

The technological achievements of the past decades have allowed the development of the pharmaceutical form of tablet both in terms of formulation and preparation technologies, and in terms of quality parameter evaluation. The aim of our article is to continue to analyze the development of this pharmaceutical dosage form by describing the methods for preparing the tablets and the quality assessment tests in accordance with the pharmacopoeial specifications. The technology of the compression process has evolved from the simple pressing of a powder mixture into a cylinder by hammering to rotary compressing machines with a productivity of over 200,000 tablets/minute. The quality control of the tablets involves establishing some physical-chemical and pharmaco-technical parameters in order to assess the production process and also the pharmaco-technical and therapeutic performance of the tablets.

Keywords
tableting machines, tablets, quality control

Rezumat

Performanţele tehnologice din ultimele decenii au permis dezvoltarea formei farmaceutice de comprimat atât sub aspectul tehnologiilor de formulare şi preparare, cât şi sub aspectul evaluării parametrilor de calitate. Obiectivul acestui articol este să continuăm analiza evoluţiei acestei forme farmaceutice prin descrierea metodelor de preparare a comprimatelor şi a testelor de evaluare a calităţii în conformitate cu specificaţiile din farmacopee. Tehnologia procesului de comprimare a evoluat de la simpla presare a unui amestec de pulbere într-un cilindru prin lovire cu un ciocan până la maşinile de comprimat rotative cu o productivitate de peste 200000 de comprimate/minut. Controlul calităţii comprimatelor implică determinarea unor parametri fizico-chimici şi farmacotehnici în vederea evaluării procesului de producţie, dar şi a performanţelor farmacotehnice şi terapeutice ale comprimatelor. 

Introducere   

Comprimatele, ca formă farmaceutică, sunt clasificate după gradul de dispersie în categoria sistemelor macroeterogene, de tip gaz/solid. Încă de la început, comprimatele au fost destinate administrării interne, pe cale orală. În prezent, peste 90% dintre formulările de comprimate utilizate în terapie păstrează această recomandare de administrare, însă în ultimii ani, odată cu perfecţionarea tehnologiilor de fabricare şi dezvoltarea unui număr mare de excipienţi farmaceutici inovatori sub diverse aspecte, au fost introduse în terapie diverse tipuri de comprimate destinate administrării externe, pe mucoase sau parenteral, subcutanat. Aceste formulări de ultimă generaţie sunt caracterizate de numeroase avantaje atât de ordin tehnologic, dar mai ales de ordin biofarmaceutic, sub aspectul complianţei la pacient şi al eficacităţii terapeutice(1,2).

În ultima jumătate de veac, un număr mare de resurse umane şi financiare au fost investite în scopul de a cerceta comprimatele ca formă farmaceutică şi de a perfecta procesul de preparare/fabricare a acestei forme farmaceutice.

Interesul deosebit care se acordă comprimatelor are la bază numeroasele beneficii terapeutice, dintre care menţionăm în primul rând complianţa crescută la pacienţi, comprimatele fiind o formă farmaceutică uşor de administrat pentru orice categorie de pacienţi conştienţi, cu capacitate de deglutiţie normală. Beneficiile aduse industriei farmaceutice pot fi cuantificate astfel: costuri reduse de producţie, fabricare rapidă la scară industrială, dozaj exact al substanţelor medicamentoase, versatilitate în formulare care permite asocierea a două sau mai multe substanţe active în formulă, stabilitate şi rezistenţă ridicată în timp(2,3).

Evoluţia tehnologiei de comprimare           

În dezvoltarea oricărei formulări de comprimate, un punct critic îl reprezintă etapa de caracterizare a amestecului de pulbere care va fi supus comprimării. Astfel, pulberea trebuie să prezinte o granulometrie corespunzătoare, iar diametrul particulelor este de dorit să fie cât mai mic, pentru a putea asigura o suprafaţă de contact cât mai mare cu sucul gastric. În anumite situaţii se impune etapa de granulare a amestecului de pulberi pentru a creşte densitatea şi a facilita procesul de curgere a amestecului în pâlnia de alimentare a maşinii de comprimat. De altfel, în evoluţia acestei forme farmaceutice este de reţinut anul 1843, când în Anglia se acordă un brevet pentru o maşină cu ajutorul căreia se produceau pilule prin intermediul etapelor de granulare şi comprimare(3,4).

Etapa de comprimare în cazul primului dispozitiv manual simplu se realiza în interiorul unui cilindru vertical în care se introducea cantitatea de amestec de pulberi, presarea fiind efectuată cu ajutorul unui poanson, care acţiona de sus în jos prin lovire.

Procesul de comprimare în sine a rămas acelaşi, chiar dacă maşinile s-au perfecţionat foarte mult de-a lungul timpului. Astăzi procesul de comprimare constă în faptul că un anumit număr de particule solide sunt supuse unor forţe opuse, care sunt dirijate dinspre exterior către interior; în urma acestei acţiuni, amestecul de pulberi îşi micşorează volumul şi se transformă într-o masă compact, denumită comprimat, luând forma matriţei în care s-a realizat etapa de comprimare(1).

Începând cu secolul XX, au început să apară maşini de comprimat electrice, apoi automate, care sunt formate din matriţă (spaţiul în care sunt introduse amestecul de pulberi sau granulele pentru comprimare), poansoane (unul inferior şi altul superior, care realizează comprimarea propriu-zisă) şi pâlnia de umplere sau de alimentare.

În Statele Unite ale Americii, în 1917, F.J. Stokes a înregistrat brevetul de invenţie nr. 1 248 571, pentru o maşină de comprimat rotativă dublă cu care se putea aplica prin compresiune un strat de zahăr deasupra unui nucleu – o tehnică nouă, care permitea obţinerea drajeurilor prin comprimare(3).

Evoluţia maşinii de comprimat este una impresionantă, pornind de la simpla presă manuală cu o matriţă şi o pereche de poansoane, la maşini de comprimat cu excentric acţionate de un motor electric, care pot prezenta unul sau mai multe posturi de comprimare, şi ajungând la maşinile de comprimat rotative automatizate care lucrează în flux continuu, cu randamente de producţie crescute.

Maşinile de comprimat manual (figura 1) prezintă un dispozitiv aflat sub poansonul inferior care permite determinarea capacităţii matriţei, implicit dozarea volumetrică a materialului de comprimat, iar poansonul superior este responsabil de ajustarea presiunii. Randamentul acestor maşini de comprimat este de aproximativ 100 de comprimate/minut, fiind foarte utile la prepararea comprimatelor oficinale şi magistrale în farmaciile de circuit deschis şi închis, dar şi în activitatea didactică(5,6).
 

Figura 1. Maşini manuale
Figura 1. Maşini manuale

Odată cu dezvoltarea industriei farmaceutice în România, forma farmaceutică de comprimate este oficializată sub aspectul formulărilor şi al caracterizării farmacotehnice prin informaţiile introduse în ediţia a VIII-a a Farmacopeii Române (FR), editată în 1965, sub coordonarea prof. dr. doc. Petre Ionescu-Stoian.

Dintre cercetările în domeniul comprimatelor realizate în România la acea vreme, amintim studiile de fundamentare teoretică a fenomenelor care au loc la cedarea substanţei medicamentoase din comprimate cu matriţă de polietilenă. Amil-polietilena sodică (de origine indigenă, obţinută prin polimerizarea etilenei la presiune joasă cu un catalizator de amil sodiu şi tetraclorură de titan) prezenta calităţi fizico-chimice superioare faţă de celelalte sorturi existente pe piaţa excipienţilor farmaceutici, ceea ce a permis Institutului pentru Controlul de Stat al Medicamentului şi Cercetări Farmaceutice să realizeze două produse farmaceutice inovatoare, microcomprimate pentru antibiogramă şi comprimate cu acţiune prelungită pe bază de matriţă de amil-polietilenă sodică, procedee originale standardizate şi brevetate de prof. dr. doc. Petre Ionescu-Stoian şi colaboratorii săi (3,4).

Maşinile de comprimat cu excentric la începuturi erau constituite dintr-o matriţă cu un orificiu central, o pereche de poansoane şi o pâlnie de umplere (distribuitor), acestea fiind acţionate de un motor electric şi având posibilitatea de a varia transmisia, obţinând viteze diferite de funcţionare. Acest tip de maşini de comprimat sunt în general robuste şi cu o construcţie specială, deoarece în timpul funcţionării produc vibraţii şi un zgomot puternic, componentele maşinii fiind foarte solicitate, iar ca urmare a şocului, straturile superioare ale comprimatului sunt mai dure.

Maşinile de comprimat produse de firma germană Korsch prezentau în trecut o etapă de precomprimare realizată de poansonul superior, în acest timp poansonul inferior rămânea în poziţie fixă, iar ulterior acesta efectua o mişcare de ridicare, realizând astfel evacuarea comprimatului din matriţa maşinii. Aceste etape erau incluse într-un ciclu de comprimare(1).

În general, maşinile de comprimat cu excentric, automate şi care au aceleaşi elemente de construcţie, sunt folosite în producţia industrială mică şi medie, având randamente scăzute, de ordinul a 1500-6000 de comprimate/oră pentru o maşină cu excentric prevăzută cu un singur poanson(1,2).

Maşinile de comprimat rotative au pâlnia de alimentare fixă, iar poansoanele şi matriţele sunt fixate pe un tambur rotativ, comprimarea în sine fiind realizată atât de poansonul superior, cât şi de cel inferior. Aceste maşini au ambele poansoane active, iar presiunea gradată şi lentă asupra amestecului de pulberi/granulat în etapa de comprimare conduce la obţinerea unor comprimate cu duritate uniformă, prin evitarea includerii de aer.

Cele mai importante componente ale unei maşini de comprimat sunt poansoanele şi matriţa, având rol important în definirea mărimii şi formei comprimatului. În mod uzual, poansoanele au formă cilindrică şi formează comprimate rotunde şi uşor de administrat. De-a lungul secolului XX, industria farmaceutică a introdus o varietate mare de poansoane de diverse forme: ovală, pătrată, sferică, rectangulară, romboidală etc. (figura 2). Această abordare tehnologică s-a bazat pe dorinţa producătorului de a particulariza preparatul farmaceutic obţinut, de a creşte capacitatea de recunoaştere a terapiei de către pacient şi a complianţei la tratament, dar şi pe aspectele tehnologice legate în primul rând de volumul de pulbere/granulat supus comprimării.       
 

Figura 2. Tipuri diferite de poansoane (firma CapsulCN®)
Figura 2. Tipuri diferite de poansoane (firma CapsulCN®)

Evoluţia maşinilor de comprimat în ultimele două decenii este uimitoare, deoarece, odată cu tehnologizarea întregului flux de producţie farmaceutică, procesul de comprimare se realizează cu ajutorul unor maşini automatizate cu o productivitate de peste 200000 de comprimate/min.(1,7) Firma germană Korsch are o tradiţie în fabricarea de echipamente şi maşini de comprimat, printre cele mai performante modele numărându-se Korsch TRP 1200, care poate fi echipată cu 54, 72 sau 84 de posturi de lucru, permite obţinerea unor comprimate cu diametrul cuprins între 27 şi 44 mm, are productivitate crescută, 243000‑378 000 de comprimate/oră, greutatea netă a maşinii fiind de 15 tone, ceea ce o face fiabilă şi rezistentă (figura 3).
 

Figura 3. Maşini de comprimat rotative automatizate (model Korsch®)
Figura 3. Maşini de comprimat rotative automatizate (model Korsch®)

Noile îmbunătăţiri aduse maşinilor moderne de comprimat se referă la modificarea designului pentru a permite o curăţare şi o schimbare a componentelor cât mai facile şi rapide, având capacitatea de a lucra în flux continuu minimum 7 zile, fără operaţii de mentenanţă la viteză maximă.

Controlul calităţii comprimatelor – incursiuni în FR

Odată cu perfectarea tehnologiilor de obţinere a comprimatelor s-au obţinut progrese şi în caracterizarea şi evaluarea performanţelor terapeutice ale acestei forme farmaceutice, prin metode specifice.

Controlul calităţii comprimatelor presupune determinarea unor parametri fizico-chimici şi farmacotehnici prin care se evaluează atât stabilitatea şi performanţele formei farmaceutice, cât şi biodisponibilitatea substanţelor medicamentoase. Controlul calităţii a reprezentat o preocupare permanentă a comisiilor implicate în redactarea Farmacopeii Române, însă este necesar să menţionăm că FR VIII se remarcă prin atenţia deosebită acordată normelor de calitate. Este prima farmacopee care oficializează standardele farmaceutice (substanţele de referinţă), acestea fiind păstrate în cadrul Institutului pentru Controlul de Stat al Medicamentului şi Cercetări Farmaceutice. Se observă extinderea metodelor de determinare cantitativă şi calitativă clasice prin complexonometrie, nitritometrie şi titrări în mediu neapos. Mai mult, creşte precizia controlului calităţii unor comprimate prin utilizarea pentru prima dată a spectrofotometriei sau a cromatografiei. De exemplu, dozarea unor vitamine (tocoferol, tiamină) sau a unor substanţe antiinflamatoare (prednison) din forma farmaceutică de comprimat este realizată pe baza unor metode fotocolorimetrice(12).

Urmărind monografia individuală a comprimatelor de acid acetilsalicilic începând cu Farmacopeea Română ediţia a V-a, se poate observa o creştere a rigurozităţii metodelor de preparare şi control al calităţii. Astfel, în FR V, comprimatele erau preparate din acid acetilsalicilic şi amidon în raport de 500 părţi-50 părţi, iar un comprimat trebuia să conţină între 0,47 şi 0,53 g acid acetilsalicilic(13). Aceste aspecte sunt preluate de FR VI, care completează cu alte condiţii legate de masa comprimatului (0,55 g), parametru definit de substanţa activă şi mai puţin de excipienţi(14). În FR VII, cantitatea de excipient se calculează luând în considerare masa unui comprimat de 0,6 g, iar începând cu FR VIII sunt impuse limite ale impurităţilor (maxim 0,3% acid salicilic)(12,15,16). FR X restrânge limitele concentraţiei de substanţă activă la valorile de 95-105% faţă de valoarea declarată, comparativ cu abaterile admise în FR VII, cuprinse în intervalul 94-106%.

Formulările de comprimate oficializate de Farmacopeea Română sunt în concordanţă cu progresele medico-farmaceutice internaţionale. Astfel, în urma descoperirii acidului fenoximetilpenicilinic (fenoximetilpenicilină), denumit şi penicilina V, această substanţă medicamentoasă a fost oficializată în Farmacopeea Română ediţia a VIII-a (1965) sub denumirea de Comprimata penicillini V, formulată sub formă de comprimate convenţionale, albe, cu miros slab caracteristic şi gust amar, cu o doză de 0,125 g substanţă activă/comprimat. Denumirea monografiei individuale este modificată în FR IX, sub titulatura de Comprimata phenoxymethylpenicillini 0,125 g, la fel ca în FR X(12,16,17) (figura 4). În prezent, fenoximetilpenicilina formulată sub formă de comprimate filmate cu administrare per os se găseşte sub formă de sare de potasiu de trei concentraţii diferite: 500000 UI (0,3 g); 1000000 UI (0,6 g) şi 1500 000 UI (0,9 g).
 

Figura 4. Monografia comprimatelor de penicilină V (în stânga FR VIII, iar în partea dreaptă FR IX)
Figura 4. Monografia comprimatelor de penicilină V (în stânga FR VIII, iar în partea dreaptă FR IX)

Fenoximetilpenicilina se poate comprima direct cu ajutorul diluanţilor şi dezagreganţilor convenţionali (lactoză, stearat de magneziu, amidon, carboximetilceluloză sodică), dar şi indirect, folosind ca aglutinant o soluţie alcoolică de acetat de polivinil(3).

Conform monografiei Comprimata penicillini V din FR VIII, comprimatele de penicilină V se obţineau din următoarele materii prime: penicilină V potasică 135 g, lactoză 20 g, amidon 30 g, talc 13 g şi stearat de magneziu 2 g. Tehnologia de obţinere a comprimatelor de penicilină V consta în amestecarea substanţei active cu lactoza şi amidonul, brichetare, mărunţire cu obţinere de granulate la care se adăugau talc şi stearat de magneziu, comprimare cu obţinerea de comprimate cu masa de 0,2 g care conţineau 150000 UI de penicilină V potasică(3,12).

Formula modernă a preparatului farmaceutic constă în utilizarea de excipienţi (stearat de magneziu, macrogol 6000, maltodextrină, polividonă şi talc) care sunt amestecaţi cu substanţa medicamentoasă pentru realizarea nucleului medicamentos care va fi acoperit cu un film protector (zaharină sodică, ulei de mentă, dioxid de titan, talc şi hipromeloză)(22).

O particularitate apare la perioada de valabilitate, comprimatele neacoperite având o valabilitate de trei ani, spre deosebire de comprimatele filmate, care sunt valabile doi ani, cu respectarea condiţiilor de păstrare: temperaturi mai mici de 25 °C, în ambalajul original, ferit de lumină şi la loc uscat.

Comprimatele de nitroglicerină oficializate prima dată în FR IX sub denumirea de Comprimata nitroglycerini 0,50 mg devin în FR X Compressi glyceryli trinitratis (comprimate de trinitrat de gliceril 0,5 mg), având o supradozare până la 30% faţă de valoarea declarată, prevedere ce nu se regăseşte în monografia individuală a acestor comprimate din FR IX(16,17).

Iniţial, în industrie, comprimatele de nitroglicerină se obţineau din soluţie alcoolică de nitroglicerină 10% (5 g sau 2,5 g), lactoză 70 g, alcool 60° 17 g, eter şi talc în proporţii egale (10 g) şi 5 g pulbere de agar. Amestecul de pulbere de agar şi lactoză se umecta cu alcool, apoi se granula şi usca, după care urma o etapă de dispersare a soluţiei de nitroglicerină şi eter peste granulat, ulterior granulatele erau uscate prin evaporare, iar la final se adăuga talcul şi amestecul era supus comprimării, obţinându-se comprimate cu masa de 0,085 g şi 0,082 g, care conţineau 0,5 mg sau 0,25 mg de nitroglicerină(3).

În industria farmaceutică a secolului XXI, formula comprimatelor de nitroglicerină nu este mult schimbată, acestea conţinând trinitrat de gliceril 0,5 mg, iar ca excipienţi: lactoză anhidră (228,75 mg/cpr.), crospovidonă, talc şi stearat de magneziu. FR X aduce îmbunătăţiri semnificative monografiei individuale de comprimate de trinitrat de gliceril prin precizarea timpului de dezagregare, care nu trebuie să depăşească 3 minute, a indicaţiilor privind modul de conservare, care trebuia să se realizeze în recipiente bine închise, ferite de lumină, la cel mult 25 °C, la Separanda, având ca recomandare terapeutică crizele de angină pectorală(17).

După cum am menţionat anterior, odată cu perfecţionarea tehnologiei de fabricare a comprimatelor, au fost standardizate şi oficializate diverse metode de caracterizare farmacotehnică a acestei forme farmaceutice, pe care le vom detalia în continuare.

Procesul de dezagregare prezintă o importanţă deosebită în asigurarea şi optimizarea biodisponibilităţii substanţelor active din formele farmaceutice solide. Etapele de umectare şi dezagregare ulterioară ale amestecului de pulbere compactată prin expunerea la mediul de dizolvare sunt evaluate prin parametri farmacotehnici astfel încât să se obţină performanţa clinică a formei farmaceutice(8). Dezagregarea comprimatelor în mediul gastrointestinal asigură formarea de particule de dimensiuni mici cu o suprafaţă totală de dizolvare crescută(1). Astfel, prin efectuarea testului de dezagregare in vitro se obţin informaţii utile despre eliberarea substanţei active din matricea excipienţilor ca urmare a dezagregării şi se poate aproxima comportamentul in vivo al comprimatului prin reproducerea cât mai fidelă a unor condiţii gastrointestinale fiziologice(3,8). Mai mult, testul de dezagregare evaluează nu numai reproductibilitatea procesului tehnologic de obţinere a comprimatelor şi similitudinea dintre loturi, dar poate aduce şi informaţii importante cu privire la studiul bioechivalenţei unor comprimate. Pentru a explora acest fenomen se ţine cont de faptul că procesul de dezagregare survine în mai multe etape, care presupun contactul comprimatului cu apa sau lichidul biologic, umectarea, pătrunderea lichidului prin capilarele create de granulatele supuse comprimării, îmbibarea agentului de dezagregare şi, în final, desprinderea granulatelor şi desfacerea lor în particule pulverulente. Acest fenomen este dependent de mai mulţi factori, dintre care menţionăm: caracteristicile sistemului macrocapilar rezultat în urma comprimării, energia superficială dintre particule, factorul de porozitate şi proprietăţile liofile sau hidrofile ale pulberii(1,3,4).

Iniţial, testul de dezagregare era asimilat evaluării durităţii comprimatului în mediu umed prin metoda propusă de Cimino şi presupunea plasarea comprimatului într-un lichid şi măsurarea timpului necesar ruperii comprimatului sub acţiunea unei greutăţi standard de 10 g(3). Desigur, acest test empiric şi static a fost înlocuit curând de primul test de dezagregare oficializat iniţial de Farmacopeea Elveţiană în 1934(18). Metoda presupunea plasarea comprimatului într-un recipient conic de 100 ml, care conţinea 50 ml apă la 37°C şi care era supus unei agitări periodice. Pentru acest test se admitea o dezagregare a comprimatului în maximum 15 minute. De-a lungul timpului s-au dezvoltat o serie de metode bazate pe acelaşi concept, dar care elimină variabilitatea care poate apărea prin efectuarea manuală a mişcărilor circulare ale recipientului. Astfel, au apărut unele modificări în ceea ce priveşte mecanica instrumentului de testare prin folosirea tuburilor, a unui tambur sau a sitelor. Instrumentele dezvoltate între anii 1949 şi 1957 presupuneau agitarea comprimatului într-un tub care conţine median o placă de sticlă perforată (aparatul Thümler), într-un tambur cilindric rotativ suspendat într-un cristalizor (metoda Münzel şi Kägi) sau plasarea acestuia într-un dispozitiv care permitea formarea de bule de aer în mediul de dezagregare (metoda Calamari şi Roth)(3). Prototipul aparatului cu coşuleţ utilizat astăzi pentru studiul dezagregării a fost oficializat atât în Farmacopeea Britanica, dar şi în cea americană (1965-1968), fiind un aparat mecanizat care realizează o agitare verticală periodică într-un tub prevăzut cu o sită în partea inferioară şi suspendat într-un lichid, mediul de dezagregare (figura 5). Alte aparate precum aparatul Erweka VZ 4 erau construite în mod similar, însă imprimau mişcări pendulare coşuleţului(3).
 

Figura 5. Aparatul pentru dezagregare
Figura 5. Aparatul pentru dezagregare

În plus, au existat variaţii în ceea ce priveşte mediul de dezagregare prin introducerea mediului de simulare a sucului gastric(8). În 1948, Filleborn a dezvoltat un stomac artificial, simulând pH-ul acid, prezenţa alimentelor, peristaltismul, volumul sucului gastric şi presiunea hidrostatică(9). Mai mult, eforturile cercetătorilor s-au îndreptat şi către realizarea unui mediu stomacal într‑o anumită fază a digestiei. Menţionăm astfel crearea unei formule de „suc gastric artificial al stomacului plin” care conţinea, pe lângă acid clorhidric, pepsină, mucină şi mucilag de gumă arabică, sau a unei formule de suc intestinal simulat, pentru evaluarea comprimatelor cu învelişuri enterosolubile pe bază de pancreatină, hidroxid de sodiu şi extract de fiere de bou(3,4).

Ediţia a V-a a FR din 1943, care oficializează prima oară comprimatele, prezintă câteva teste empirice de verificare a calităţii comprimatelor, preluate ulterior de ediţia a VI-a a farmacopeii. Testul de dezagregare este identic cu cel prezentat de Farmacopeea Elveţiană, cu precizarea că acest test nu este valabil pentru comprimatele care prezintă o eliberare controlată, precum comprimatele acoperite cu un strat de keratină(13,14). Un alt element de noutate al FR IV constă în oficializarea comprimatelor destinate preparării soluţiilor injectabile, pentru care verificarea calităţii presupunea dizolvarea lor totală în cantitatea prescrisă de solvent şi obţinerea unei soluţii limpezi(13,14). Începând cu ediţia a VII-a a Farmacopeii Române apar diferenţieri în evaluarea dezagregării comprimatelor în funcţie de solubilitatea substanţelor active şi auxiliare, cât şi a tipului de comprimat. Astfel, comprimatele cu substanţe uşor solubile în apă trebuie să se dizolve în apă, iar pentru cele care conţin substanţe cu solubilitate mai redusă se admite dezagregare în particule sau pulbere. Timpul de dezagregare al comprimatelor neacoperite rămâne neschimbat, de maximum 15 minute, iar pentru comprimatele acoperite („dragefiate”) se impune o dezagregare în maximum 60 de minute într-un lichid care imită proprietăţile sucului gastric (pH acid şi prezenţa de pepsină). Într-un astfel de mediu, comprimatele „dragefiate” cu eliberare modificată nu trebuie să se dezagrege timp de două ore, însă ulterioara introducere a acestora în mediu intestinal simulat (conţinând pancreatină şi bicarbonat de sodiu) trebuie să dezagrege în maximum două ore. Astfel FR VII este prima farmacopee care oficializează testarea dezagregării în mediu gastric şi intestinal simulat(15). Odată cu publicarea FR VII, devine obligatorie verificarea calităţii comprimatelor atât după obţinere, cât şi după un an de la fabricare. FR VIII aduce informaţii noi cu privire la frecvenţa agitării flaconului pentru dezagregare (la un interval de 20 de secunde) şi impunea efectuarea testului pe 6 comprimate(12). FR IX precizează mai detaliat timpul de dezagregare funcţie de tipul de comprimate şi calea lui de administrare. Astfel, durata dezagregării în apă este de 3 minute pentru comprimatele sublinguale, 15 minute pentru cele per orale, 30-60 minute pentru cele orale şi 5 minute pentru cele efervescente. Pentru comprimatele vaginale se admite un timp de maximum 2 minute la dezagregarea în soluţie acid lactic-lactat de calciu. Această farmacopee oficializează prima oară aparatul cu coşuleţ pentru a evalua rezistenţa la dezagregare a comprimatelor cu acţiune prelungită pe bază de matriţă inertă (o oră în soluţie acidă şi ulterior 5 ore în apă)(16). FR X fixează timpul de dezagregare la o oră în soluţie acidă cu pepsină (pentru comprimatele neacoperite) sau soluţie alcalină cu pancreatină (pentru comprimatele enterosolubile)(17). Astăzi, atât Farmacopeea Europeană, cât şi Suplimentul din 2004 al Farmacopeii Române oficializează două aparate pentru studiul dezagregării, diferenţiate prin mărimea şi numărul tuburilor de testare, fiind astfel posibilă testarea comprimatelor indiferent de dimensiunea acestora(19) (figura 6).
 

Figura 6. Scheme ale aparatelor pentru dezagregarea comprimatelor şi capsulelor (FR X)
Figura 6. Scheme ale aparatelor pentru dezagregarea comprimatelor şi capsulelor (FR X)

Aceste dispozitive au o parte mecanică ce imită mişcările gastrointestinale cu o anumită frecvenţă şi amplitudine(1). Aparatul A este indicat pentru comprimatele al căror diametru nu depăşeşte 18 mm şi permite testarea simultană a unui număr maxim de 6 comprimate introduse în tuburile cilindrice din sticlă, iar aparatul B este recomandat pentru testarea simultană a 3 comprimate cu diametru mai mare(19).

Testele de dizolvare simulează cedarea in vitro a substanţei active din comprimat(1). Între anii 1951 şi 1957, cercetătorii Edwards şi Nelson precizează importanţa etapei de dizolvare a aspirinei şi teofilinei în evaluarea biodisponibilităţii comprimatelor. În 1971, medicul Lindenbaum a observat diferenţe semnificative între concentraţiile plasmatice de digoxin obţinute după administrarea comprimatelor provenite de la producători diferiţi. În acelaşi an, Food and Drug Administration (FDA – Agenţia Americană pentru Controlul Medicamentelor şi Alimentelor) stabileşte necesitatea testării bioechivalenţei preparatelor farmaceutice şi oficializează în Farmacopeea Americană (USP) aparatul de tip coşuleţ pentru realizarea testului de dizolvare, iar şapte ani mai târziu, aparatul cu palete. Necesitatea evaluării comprimatelor cu eliberare modificată face posibilă apariţia aparatului cu cilindru rotativ în 1991, iar în 1995, a aparatului de tip celulă cu flux continuu(10). Testul de cedare a substanţei active din comprimat este oficializat prima dată în FR IX, fiind prevăzut aparatul cu coşuleţ pentru comprimatele cu acţiune prelungită pe bază de matriţă inertă. Acestea corespundeau prevederilor dacă cedau 20-40% din substanţa activă după o oră şi 40-80% în următoarele 5 ore(16). FR X oficializează aparatele cu coşuleţ şi palete pentru efectuarea acestui test farmacotehnic (figura 7), iar parametrii de funcţionare, precum şi tipul de aparat sunt stabilite în cadrul monografiilor individuale ale comprimatelor(17).
 

Figura 7. Aparate pentru testul de dizolvare cu palete (a) şi cu coş rotativ (b)
Figura 7. Aparate pentru testul de dizolvare cu palete (a) şi cu coş rotativ (b)

Suplimentar acestor echipamente, Farmacopeea Europeană mai oficializează şi aparatele cu cilindru rotativ şi cu celulă cu flux continuu, iar pentru fiecare tip de aparat sunt diferenţiate condiţiile de lucru în funcţie de tipul de comprimat (cu eliberare convenţională, întârziată sau prelungită)(20).

Rezistenţa mecanică a comprimatelor este evaluată prin mai mulţi parametri farmacotehnici, precum rezistenţa la rupere, duritatea şi friabilitatea acestora. Primele farmacopei care oficializează comprimatele precizau că rezistenţa acestor forme farmaceutice trebuia să fie „bună” şi era verificată prin absenţa sfărâmării comprimatelor la căderea lor liberă de la înălţimea de 1 m pe o suprafaţă de lemn(13,14), ulterior acest test fiind recomandat doar pentru comprimatele cu diametrul de maximum 15 mm(15). În FR VIII, dispar precizările pentru „testul de rezistenţă” al comprimatelor şi se menţionează doar proprietatea comprimatelor de a avea o „rezistenţă mecanică satisfăcătoare“ pentru manipulare şi transport(12). Primul aparat utilizat pentru testarea durităţii comprimatelor şi a rezistenţei lor la rupere a apărut în 1930. Aparatul Monsanto a fost conceput într-un mod simplist şi a reprezentat prototipul viitoarelor aparate; acesta măsura presiunea exercitată asupra comprimatului de către un arc în interiorul unei seringi. Exactitatea determinării a fost îmbunătăţită de Perelmann Brodski cu ajutorul unui aparat care exprima presiunea exercitată asupra comprimatului prin greutatea alicelor de plumb adăugate într-un rezervor superior. În 1953, Robert Albrecht patentează aparatul Strong-Cobb, care exercita presiune pneumatică prin intermediul aerului comprimat, valoarea acesteia fiind redată pe un manometru(3,11). Astăzi se utilizează aparate semiautomate Erweka, în care presiunea la care este supus comprimatul este exercitată de greutatea acţionată de un motor(1,19) (figura 8).
 

Figura 8. Aparat pentru testarea rezistenţei mecanice a comprimatelor (model Erweka® MultiCheck 6)(2
Figura 8. Aparat pentru testarea rezistenţei mecanice a comprimatelor (model Erweka® MultiCheck 6)(2

Friabilitatea comprimatelor (pierderea în greutate prin rostogolire, rezistenţa la abraziune) este un alt parametru de bază în evaluarea comprimatelor şi se determină cu ajutorul friabilatorului de tip Roche, care este format dintr-o tobă rotativă (tambur) în care se introduc comprimatele testate. În prezent, pentru testul de friabilitate, tamburul prezintă o singură diafragmă curbată, iar pentru testul de abraziune pot fi prezente 12 diafragme curbate la un unghi de 10° (figura 9).
 

Figura 9. Aparat pentru determinarea friabilităţii şi abraziunii comprimatelor (model Languedoc Scie
Figura 9. Aparat pentru determinarea friabilităţii şi abraziunii comprimatelor (model Languedoc Scie

Dacă iniţial se admitea că pierderea în greutate înregistrată în urma solicitării mecanice nu trebuie să depăşească 10% din masa comprimatelor testate, ulterior limita impusă a fost restricţionată la valoarea maximă de 1%, astfel încât rezistenţa comprimatelor neacoperite la manipulare şi transport să fie optimă(19).

Uniformitatea conţinutului de substanţă activă în comprimate este un test prin care se evaluează omogenitatea lotului de comprimate(1). Conform primelor reglementări oficiale, concentraţia de substanţă activă din comprimate trebuia să se încadreze în valoarea indicată în monografia individuală, la care se putea adăuga o abatere de maximum ±6%(13,14). Ulterior, FR admite variaţii ale substanţei active în funcţie de concentraţia acesteia. Astfel, pentru un conţinut de substanţă activă de până la 0,10 g, abaterea admisă era de ±10%, iar pentru un conţinut de peste 0,10 g se admitea o abatere de ±6% (FR VIII), iar ulterior de ±5% (FR IX). Excepţie de la această regulă fac comprimatele de nitroglicerină, pentru care abaterile standard au valori mai mari (±15% faţă de valoarea declarată), luând în considerare instabilitatea substanţei active (FR IX)(12,16).

Uniformitatea masei comprimatului este evaluată începând cu ediţia a VII-a a Farmacopeii Române, fiind admisă o abatere standard de maxim 6% (FR VII). În FR VIII apar o serie de modificări ale parametrului privind variaţia în greutate, fiind delimitat în mod specific în funcţie de masa comprimatului analizat. Pentru comprimate cu masa de peste 0,3 g, abaterea standard putea avea valoarea maximă de 6%, iar pentru cele cu masă mai mică, abaterea standard admisă era de maximum 10% (FR VIII)(12,15).

Prin monografia de generalităţi Comprimata (FR VII) este limitată cantitatea unor excipienţi specifici comprimatelor precum stearina (maximum 1%), parafina şi grăsimi solide (maximu, 2%), talc (3%), iar pentru determinarea talcului era recomandată metoda calcinării. Mai multe precizări cu privire la acest aspect sunt prezentate abia în ultima ediţie a Farmacopeii Române, adăugându-se limita maximă de 1% pentru stearaţii de calciu sau magneziu şi un procent de maximum 10% pentru Aerosil® (dioxid de siliciu coloidal)(17).

Din punctul de vedere al calităţii microbiologice, preparatele farmaceutice solide orale dozate se încadrează în categoria 3 de sterilitate, cu un conţinut de maximum 103 unităţi formatoare de colonii (ufc) de bacterii aerobe/gram şi 102 ufc fungi filamentoşi/gram şi se impune absenţa totală a bacteriei Escherichia coli. Excepţie de la această prevedere fac comprimatele care conţin materii prime de origine naturală pentru care numărul total de microorganisme aerobe poate atinge pragul de 104 ufc bacterii/gram, iar enterobacteriile sunt limitate la valoarea de 102 ufc/gram. O clasă specială de sterilitate este reprezentată de comprimatele ce conţin doar produse vegetale (categoria 4), pentru care se admite un maxim de 105 ufc bacterii aerobe/gram şi 104 ufc fungi filamentoşi/gram(21). Studiul calităţii microbiologice a comprimatelor reprezintă unul dintre cele mai recente teste de evaluare introduse în farmacopee, cercetările demonstrând că etapele preliminare de granulare şi uscare care au loc la temperaturi de aproximativ 40°C pot crea premisele dezvoltării şi multiplicării bacteriene(3).

Concluzii

Tehnologia comprimatelor este caracterizată prin progrese performante, ca urmare a cunoaşterii proprietăţilor fizico-chimice ale amestecului de pulberi supus comprimării, a factorilor care pot afecta biodisponibilitatea substanţelor medicamentoase din comprimate şi a folosirii maşinilor de comprimat cu o viteză mare de lucru. Controlul calităţii comprimatelor înregistrează o abordare exhaustivă începând cu FR VIII, care introduce noţiuni noi, precum standardul farmaceutic sau limite de impuritate. În prezent, FR X şi suplimentele, în concordanţă cu normativele internaţionale de calitate, oficializează determinări fizico-chimice (examenul caracterelor macroscopice, evaluarea caracterelor dimensionale şi a pH-ului) şi determinări farmacotehnice (uniformitatea masei, uniformitatea conţinutului, rezistenţa mecanică, testul de dezagregare şi testul de dizolvare). Toate aceste determinări se efectuează cu echipamente tehnologice specifice industriei farmaceutice, unele dintre ele oficializate de farmacopee pentru a asigura calitatea acestei forme farmaceutice atât de versatile sub aspect tehnologic şi terapeutic şi care reprezintă peste 75% din totalul produselor farmaceutice utilizate în prezent în terapie.   

Bibliografie

  1. Popovici I, Lupuliasa D. Tehnologie Farmaceutică, vol. 3. Editura Polirom. Bucureşti. 2009, 288-294, 385-558, 615-618. 
  2. Stanciu N, Ionescu-Stoian P, Savopol E. Manualul farmacistului, Editura Medicală, Bucureşti, 1958, 153-176. 
  3. Stănescu V. Comprimate Farmaceutice, Editura Medicală, Bucureşti, 1972, 13-20, 106-139, 155-160, 197-296. 
  4. Stănescu V. Tehnologie Farmaceutică, Editura Medicală, Bucureşti, 1993.
  5. Diug E, Trigubenco I. Tehnologia medicamentelor, Editura Universitas, Chişinău, 1992.
  6. Amorosa M. Principi di Tecnica Farmaceutica, Editura Tinarelli, Bologna, 1993.
  7. Rathbone MJ, Hadgraff J, Roberts MS. Modified-release drug delivery technology. Drugs and the pharmaceutical science, vol. 126, Editura M. Dekker Inc., 2003.
  8. Markl D, Zeitler JA. A Review of Disintegration Mechanisms and Measurement Techniques. Pharm Res. 2017;34(5):890-917.
  9. Filleborn VM. A new approach to tablet disintegration testing. Am. J. Pharm. Sci. Support. Public Health. 1948;120(7):233–55.
  10. Marroum P. History and evolution of the dissolution test. Dissolution Technologies. 2014;11–6.
  11. McCallum A, Buchter J, Albrecht R. Comparison and correlation of the Strong Cobb and the Monsanto tablet hardness testers. J Am Pharm Assoc Am Pharm Assoc. 1955 Feb;44(2):83-5.
  12. *** Farmacopeea Română, ediţia a VIII-a, Editura Medicală, Bucureşti, 1965. 
  13. *** Farmacopeea Română, ediţia V-a, Tiparul Românesc S.A.R., Bucureşti, 1943. 
  14. *** Farmacopeea Română, ediţia VI-a, Editată de Institutul Farmaceutic, Bucureşti, 1948. 
  15. *** Farmacopeea Română, ediţia a VII-a, Editura Medicală, Bucureşti, 1956. 
  16. *** Farmacopeea Română, ediţia a IX-a, Editura Medicală, Bucureşti, 1976. 
  17. *** Farmacopeea Română, ediţia a X-a, Editura Medicală, Bucureşti, 1993. 
  18. *** Switzerland. Pharmacopoeia Helvetica. Bern; 1934.
  19. *** Farmacopeea Română, ediţia a X-a, Editura Medicală, Bucureşti, 1993, supl. 2004.
  20. *** European Pharmacopeia, 2002. 
  21. *** Farmacopeea Română, ediţia a X-a, Editura Medicală, Bucureşti, 1993, supl. 2001.
  22. https://www.anm.ro/nomenclator/medicamente
  23. https://www.erweka.com/images/downloads/specsheetsENG/Physicals/MultiCheck-6_2018_EN_WEB.pdf – accesat la 16 februarie 2019