Farmacoterapia depresiei la pacientul vârstnic

Depresia sau episodul depresiv reprezintă o tulburare patologică afectivă, caracterizată prin prezenţa unor diferite simptome emoționale, fizice, comportamentale și cognitive, cu manifestări variabile ca durată, cu evoluţie progresivă spre agravare, care în timp duc la alterarea importantă a activităţii curente (casnice, sociale, profesionale) a persoanei și la deteriorarea relaţiilor sale cu anturajul⁽¹⁾. În condiţii de depresie se produc modificări semnificative ale comportamentului afectiv şi ale dispoziţiei, cu predominanţa unei stări de tristeţe, de suferinţă profundă şi o încetinire a activităţii psihomotorii. Manifestările bolii pot fi uşoare, moderate sau severe, pot fi constatate de către persoana respectivă sau pot fi observate de către cei din jur.

În prezent, pe tot cuprinsul globului, speranţa de viaţă este în continuă creştere, în jur de 10% din populaţia generală fiind persoane cu vârsta de peste 65 de ani, fapt care se repercutează asupra creşterii incidenţei bolilor neurodegenerative şi deopotrivă a tulburărilor afective^(1,2,3). Această etapă a vieţii se asociază cu schimbări importante în modul în care persoana respectivă se percepe pe sine şi lumea din jur, modificări care se manifestă pe toate planurile: biologic (regresie fizică, perturbarea proceselor fiziologice, fragilizarea organismului), familial, profesional, economic şi social⁽²⁾.

Ideea că tristeţea este specifică bătrâneţii este falsă. Depresia la bătrân nu diferă semnificativ de depresia apărută la vârste mai tinere, însă, în multe din cazuri, adresabilitatea la medic se face tardiv şi de cele mai multe ori este urmată de gestul extrem, sinuciderea.

Este cunoscut faptul că persoanele în vârstă suferă de alterări ale funcţiilor cognitive şi de tulburări afective chiar şi în absenţa proceselor neurodegenerative, ca rezultat al procesului de îmbătrânire. Prezenţa tulburărilor afective şi a perturbărilor de memorie poate avea impact devastator asupra vieţii sociale a persoanei respective şi, de asemenea, a membrilor familiei sale.

Deşi nu se poate preciza cu exactitate existenţa unei forme particulare de depresie la vârstnici, datele clinice pun în evidenţă un tip particular de tulburare depresivă pentru aceşti pacienţi, caracterizată prin: deficit motivaţional, diminuarea capacităţilor de concentrare şi atenţie, retard psihomotor, scăderea funcţiilor cognitive şi prezenţa unor boli organice asociate, în special de natură degenerativă⁽¹⁾.

Unele preocupări specifice vârstei înaintate (legate de boală, de diminuarea performanţelor fizice) pot să voaleze astfel de manifestări clinice şi să facă dificilă diagnosticarea tulburărilor afective. Mult mai frecvent, se constată prezenţa stărilor de anxietate legate în special de preocuparea exagerată faţă de boală sau gânduri de moarte.

De asemenea, persoanele în vârstă prezintă o apatie caracteristică, lipsa motivaţiei, disfuncţii cognitive, manifestări care, deşi se corelează cu tulburările afective, în special cu depresia, pot să mascheze de multe ori diagnosticul. O serie de probleme de viaţă, cum ar fi îmbolnăvirea persoanelor apropiate, pierderea acestora, dificultăţile financiare, izolarea socială, dependenţa de alte persoane sau traiul într-un centru de îngrijire, pot să constituie factori care să întreţină starea depresivă. Frecvent însă, la fel ca toate tipurile de depresie, şi cea de la vârstnic este deseori subdiagnosticată şi insuficient tratată, statisticile evidenţiind faptul că majoritatea persoanelor în vârstă (peste 70%) care au avut tentative de sinucidere s-au prezentat anterior la consultaţii la medicul de familie⁽⁴⁾.

Datele statistice comunicate în literatură evidenţiază o serie de aspecte importante privind epidemiologia acestei tulburări afective⁽¹⁾:

• prevalenţa depresiei se dublează peste vârsta de 65 de ani (15%);
• după vârsta de 70 de ani, depresia e prezentă la aproximativ 27% din bărbaţi, respectiv 45% din femei;
• incidenţa depresiei creşte foarte mult la persoanele care au suferit un accident vascular cerebral sau un infarct de miocard (la peste jumătate din aceşti pacienţi apărând un episod depresiv în primii doi ani de la producerea accidentului vascular)⁽⁵⁾;
• prezenţa depresiei la pacienţii cu accidente vasculare cerebrale sau cu infarct de miocard în antecedente se asociază cu o mortalitate mai crescută (în special prin suicid), în comparaţie cu cea de la persoanele la care nu apare o astfel de tulburare afectivă⁽⁶⁾;
• de asemenea, prezenţa depresiei la persoanele în vârstă îngrijite la domiciliu pentru diferite afecţiuni invalidante creşte de peste 3 ori mortalitatea, comparativ cu pacienţii fără depresie⁽⁷⁾.

Această prevalenţă este aproximativă, deoarece, în foarte multe din cazuri, depresia geriatrică este subdiagnosticată din cauza faptului că nu există criterii standard de diagnosticare a depresiei la vârstnic⁽¹⁾.

Depresia geriatrică este dificil de diagnosticat, deseori fiind mascată sau asociată cu variate simptome ce însoţesc şi unele boli somatice. Pacientul vârstnic ajunge foarte târziu la consult psihiatric, în multe cazuri când afecţiunea e agravată sau cronicizată. În general, simptomatologia este asemănătoare în toate cazurile de depresie, fiind reprezentată de: dispoziţie distimică, dezinteres faţă de activităţile obişnuite, sau faţă de propria persoană, de anturaj, scăderea încrederii în forţele proprii, indecizie, sentimente de culpabilitate, oboseală excesivă, reducerea capacităţii de concentrare şi a randamentului mnezic, tulburări de somn, diminuarea apetitului alimentar, gânduri legate de moarte⁽⁸⁾. În contrast cu modificările pasagere ale dispoziţiei, sau cu experienţele emoţionale şi cu stresul negativ (de exemplu, plecarea copiilor, doliul), manifestările clinice în tulburările depresive sunt mult mai accentuate, mai persistente şi influenţează semnificativ starea generală a persoanei.

Pentru diagnosticarea corectă a depresiei la vârstnic, sunt necesare:

• anamneza, cu stabilirea unor corelaţii între datele obţinute de la bolnav şi de la familie;
• examenul clinic general, cu observarea aspectului general sugestiv, faciesul, mimica, atitudinea corpului, modul de mişcare, vorbirea;
• utilizarea unor scale sau chestionare specifice de evaluare a prezenţei tulburărilor afective: scala Hamilton, Geriatric Depression Scale - Yesavage, chestionarul Woodroth-Mathews⁽⁹⁾.

Este deosebit de importantă diagnosticarea cât mai precoce, după debut, a depresiei geriatrice şi instituirea rapidă a terapiei, pentru a diminua consecinţele acestei stări patologice asupra stării generale (fizice şi psihice) a pacientului, a atmosferei familiale.

Diagnosticul şi tratamentul corect sunt utile pentru a evita agravarea comorbidităţilor somatice existente (de exemplu, a afecţiunilor cardiovasculare, a diabetului zaharat, a unor boli metabolice), pentru a preveni apariţia unor boli neoplazice şi a reduce riscul tentativelor de suicid al pacientului^(10,11).

Tratamentul tulburărilor afective este complex, el asociind farmacoterapia cu psihoterapia. Efectele farmacodinamice ale antidepresivelor se instalează după o perioadă de timp ce variază între 2 şi 4 săptămâni, perioadă în care psihoterapia manifestă efecte benefice. Este cunoscut faptul că, în foarte multe dintre cazuri, pacienţii abandonează rapid medicaţia; în aceste condiţii, psihoterapia îşi manifestă efectele benefice, mărind complianţa pacientului la tratament, ca urmare a diminuării sau chiar înlăturării sentimentului de izolare şi a senzaţiei că nu este înţeles de către anturaj. Astfel, pacientul devine mult mai comunicativ şi mai conştient că oprirea administrării medicamenteleor prescrise poate avea ca rezultat reapariţia bolii.

Există o gamă largă de antidepresive, din clase diferite, cu variate mecanisme de acţiune, care prezintă indicaţii în anumite tulburări afective, dar totodată şi o mulţime de efecte adverse, precum şi posibilitatea de interacţiune cu medicaţia asociată. În tratamentul depresiei există câteva reguli generale:

• se începe cu o doză de atac (minimă eficientă) pentru o anumită perioadă de timp (aproximativ 4 săptămâni), până la instalarea efectelor farmacodinamice;
• după obţinerea ameliorării simptomatologiei, doza se va creşte progresiv până la doza de întreţinere, care se va menţine o perioadă mai lungă de timp (de aproximativ 6-9 luni), în raport cu severitatea tulburărilor afective şi cu numărul de episoade depresive;
• durata tratamentului de întreţinere este deosebit de importantă, pentru a evita apariţia recăderilor.

În funcţie de manifestările clinice ale pacientului (anxietate, insomnie, simptome psihotice), medicaţia antidepresivă se poate asocia, pentru perioade limitate de timp, cu anxiolitice, sedative, respectiv antipsihotice. În cazul în care tulburările afective răspund greu la antidepresivele clasice, se pot asocia substanţe cu efect stabilizator al dispoziţiei (timo-stabilizatoare) sau cu electroconvulsoterapie.

Antidepresivele triciclice se împart în 3 subgrupe cu formule generale asemănătoare:

• imipramina; desipramina; clomipramina; trimipramina;
• amitriptilina; nortriptilina; butriptilina;
• doxepina; protriptilina.

Desipramina este folosită în tratamentul depresiei, dar nu mai este considerată a fi de primă linie, după ce au fost introduşi în terapie inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei. Comparativ cu alte antidepresive, desipramina prezintă mai puţine efecte sedative şi manifestări anticolinergice reduse (cum ar fi: gură uscată, retenţie de urină, vedere neclară, tulburări de memorie, constipaţie)⁽¹²⁾.

Amitriptilina este considerată cea mai eficace dintre antidepresive (inclusiv inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei), deşi rar se foloseşte ca medicament de primă linie, din cauza gradului mare de toxicitate la doze mari şi a tolerabilităţii scăzute comparativ cu inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei şi inhibitorii selectivi ai recaptării noradrenalinei⁽¹³⁾.

Nortriptilina se preferă la persoanele vârstnice, pentru a diminua efectele adverse şi a creşte complianţa pacientului. Incidenţa efectelor adverse ale nortriptilinei este mai redusă decât a altor antidepresive triciclice (cum ar fi: imipramina sau amitriptilina)⁽¹²⁾.

Protriptilina este un derivat dibenzocicloheptenic, o amină secundară indicată în tratamentul depresiei, în special al celei combinate, cu episoade de anxietate. Este singurul antidepresiv dintre cele triciclice care are tendinţa de a energiza pacientul, în loc de a produce sedare^(12,14).

Antagonişti ai receptorilor 5-HT2A/5-HT2C

Trazodona este un compus fenilpiperazinic, cu efecte de antagonist serotoninergic (la nivelul tuturor receptorilor, cu excepţia receptorilor 5HT1A, unde acţionează ca agonist parţial, la fel ca şi buspirona şi tandospirona, dar cu activitate intrinsecă mai puternică şi de inhibitor al recaptării serotoninei). Datorită lipsei efectelor adverse de tip anticolinergic, trazodona este utilizată în special la pacienţi cu hipertrofie benignă de prostată, glaucom cu unghi închis, constipaţie severă⁽¹²⁾.

Din cauza sedării pe care o produce, administrarea sa poate să fie favorabilă la pacienţi la care predomină agitaţia, anxietatea şi insomnia, la care ameliorează rapid simptomatologia⁽¹⁵⁾.

Inhibitori ai recaptării serotoninei

Debutul efectului farmacodinamic al inhibitorilor recaptării serotoninei se produce variabil, de la câteva ore până la 2-3 zile de la începutul terapiei. Concentraţia maximă în sânge se atinge după 10-21 de zile. Unele antidepresive persistă în organism o perioadă îndelungată de timp; de exemplu, cazul fluoxetinei, care se elimină complet abia după 5 săptămâni. Starea de up-regulation a sinapselor poate determina la început un pseudosindrom serotoninergic, cu agitaţie psihomotorie, akatisie, insomnie, tremurături, greţuri şi vărsături, fasciculaţii musculare. Pseudosindromul răspunde bine la terapia cu benzodiazepine şi, de obicei, se remite spontan în câteva zile⁽¹²⁾.

Sindromul serotoninergic pur se întâlneşte mai ales la antidepresivele triciclice şi heterociclice, mai rar la inhibitorii de recaptare ai serotoninei, şi se produce cel mai frecvent ca urmare a unor asocieri medicamentoase cu inhibitori enzimatici ai metabolizării medicamentelor sau cu agenţi farmacologici activi care cresc nivelul serotoninei în organism (ca, de exemplu, tramadolul). Sindromul serotoninergic se manifestă prin agitaţie, confuzie, transpiraţii profuze, midriază, spasme musculare sau incoordonare motorie, febră, frison, convulsii, comă şi trebuie tratat similar cu intoxicaţiile⁽¹⁶⁾.

Tratamentele cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei sunt îndelungate, cel mai scurt tratament indicat fiind de 3-6 luni. Ca atare, aşa cum este de aşteptat, un grad de dependenţă se instalează, fapt pentru care nu se întrerupe niciodată brusc o terapie cu inhibitori selectivi de recaptare ai serotoninei. În condiţiile opririi bruşte a tratamentului, se pot produce: insomnii, agitaţie, confuzie, tremurături, anxietate şi chiar fenomene halucinatorii⁽¹⁶⁾.

Fluoxetina este cel mai prescris antidepresiv după sertralină şi citalopram⁽¹⁶⁾. Inhibă recaptarea serotoninei, manifestând efect antidepresiv principal. Inhibă recaptarea noradrenalinei cu efect antidepresiv ceva mai slab, iar acţiunea tonifiantă apare doar la doze mari. Antagonizează slab receptorii serotoninergici 5HT2A, producând sedare slabă. Inhibă sistemele enzimatice ale citocromilor CYP2D6 şi CYP3A4, putând să interfereze farmacocinetica multor medicamente⁽¹⁷⁾.

Concentraţia fluoxetinei şi a metaboliţilor săi din creier ajunge la nivel optim după cinci săptămâni de tratament, ceea ce, din punct de vedere practic, se traduce prin aceea că beneficiul maxim al tratamentului se observă după cel puţin o lună de la iniţierea sa. Pe de altă parte, excreţia completă a medicamentului durează câteva săptămâni. După o săptămână de la întreruperea tratamentului, concentraţia fluoxetinei scade doar la 50%⁽¹⁶⁾. La patru săptămâni de la oprirea tratamentului, nivelul sangvin al norfluoxetinei (metabolitul principal) reprezintă 80% din nivelul înregistrat la sfârşitul primei săptămâni de tratament, iar după 7 săptămâni de la întreruperea administrării, medicamentul este încă detectabil în organism⁽¹⁵⁾.

Sertralina are ca efect principal recaptarea serotoninei, care este însă cu mult mai mică decât efectele antidepresive observate⁽¹⁶⁾. Inhibă recaptarea dopaminei, determinând efect prohedonic, ce asigură o aderenţă bună la terapie⁽¹²⁾. Blocarea receptorului opiaceu s este un efect parţial cunoscut şi explicat, ce contribuie la diminuarea simptomelor anxioase şi psihotice⁽¹⁸⁾. Selectivitatea sa mare face ca lipsa influenţelor cardiace să-i permită folosirea din a doua zi după infarctul de miocard⁽¹⁵⁾.

Inhibitori ai recaptării serotoninei şi noradrenalinei

Aceste antidepresive prezintă următoarele particularităţi farmacologice:

• manifestă acţiune „doi şi jumătate“, în sensul că: dopamina difuzează fără nevoia unui transportator prin sinapsă, astfel că inhibarea transportatorului de noradrenalină facilitează acţiunea dopaminei la nivelul sistemului nervos central⁽¹⁶⁾;
• au acţiune excelentă de atenuare a durerii⁽¹⁵⁾.

Venlafaxina inhibă recaptarea serotoninei şi a noradrenalinei, cu creşterea concentraţiei acestor neurotransmiţători în creier şi în organism. A fost introdusă în terapie de către firma Pfizer pentru tratamentul tulburărilor depresive majore, al anxietăţii generalizate, al tulburărilor de panică, al fobiei sociale şi al simptomelor vasomotorii⁽¹⁹⁾. Efectele sale antidepresive sunt comparabile cu cele ale mirtazapinei, escitalopramului şi ale sertralinei⁽²⁰⁾. Studiile clinice au evidenţiat incidenţa mai scăzută a tentativelor de suicid în cursul terapiei cu venlafaxină, comparativ cu antidepresivele triciclice, cu inhibitorii de monoaminooxidază A sau cu bupropionă. În anul 2007 a fost cel de-al șaselea cel mai prescris antidepresiv în Statele Unite ale Americii, dar în unele ţări nu este încă introdus pe piaţă^(19,20).

Inhibitori ai recaptării noradrenalinei

Reboxetina a fost introdusă pe piaţă de către firma Pfizer pentru tratamentul depresiei unipolare, dar este folosită şi în tulburările de panică. Este utilizată în multe din ţările lumii, dar nu a fost niciodată aprobată în SUA. Deşi studiile clinice privind eficacitatea sa antidepresivă sunt controversate, folosirea sa în terapie este în continuă creştere^(21,22).

Antagonişti alfa-2 adrenergici şi dezinhibitori serotoninergici

Mianserina este o substanţă psihoactivă, din grupul compușilor tetraciclici, fiind un antidepresiv noradrenergic şi serotoninergic specific, cu efecte anxiolitice, hipnotice, antiemetice, antihistaminice şi orexigenice. A fost introdusă pentru prima dată în Marea Britanie, fiind considerată a avea efecte adverse mai reduse în condiţii de supradozare decât antidepresivele triciclice. Utilizarea sa nu a fost aprobată niciodată însă în SSUA. Similar analogului său mirtazapina, mianserina se indică ca alternativă în tratamentul depresiei rezistente şi pentru reducerea simptomelor negative şi cognitive⁽²³⁾.

Antagonişti ai receptorilor serotoninergici şi inhibitori ai recaptării serotoninei

Nefazodona prezintă avantajul faptului că perturbă foarte puţin somnul şi nu determină disfuncţii sexuale, comparativ cu alte antidepresive. Utilizările sale au scăzut foarte mult în unele ţări, începând cu anul 2003, din cauza efectelor hepatotoxice, cu hepatocitoliză masivă şi chiar moarte.

Vilazodona este un antidepresiv aprobat de FDA (Food and Drug Administration), introdus în terapie în SUA, pentru depresiile majore, în anul 2011⁽²⁴⁾.

Vortioxetina a fost introdusă pe piață în Statele Unite ale Americii și Europa în anul 2013, după aprobarea de către FDA, fiind utilizată în tratamentul tulburărilor depresive majore la adulţi⁽²⁵⁾.

Inhibitori de monoaminooxidază (IMAO)-A (moclobemid, miaprina, pirlindol, toloxatona)

IMAO se folosesc în special pentru tratamentul depresiei atipice, fiind considerate ultima linie de terapie pentru cazurile de lipsă de răspuns la alte antidepresive (cum ar fi inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei, antidepresive triciclice), din cauza toxicităţii lor mari.

Pentru majoritatea monoaminooxidazelor, blocarea enzimatică durează 2-6 săptămâni (sinteza de enzimă nouă producându-se abia după 2 săptămâni). În acest timp, administrarea de medicamente care cresc concentraţia de monoamine (de exemplu: fluoxetină, nafazolină, xilometazolină, dar şi a altor clase medicamentoase) sau ingestia de alimente care conţin tiramină (precursor al catecolaminelor), ca de exemplu brânza fermentată, derivatele de soia, fasolea cu bob mare, pot genera creşteri brutale ale tensiunii arteriale şi deces. În acest caz, tiramina fermentată intestinal poate fi transportată ca atare şi poate înlocui noradrenalina la nivelul veziculelor sinaptice, cu efecte amplificate faţă de stimularea normală noradrenergică⁽¹²⁾.

Ca urmare a acestor interacţiuni şi efecte toxice, în România, ca şi în majoritatea ţărilor lumii, folosirea terapeutică a IMAO-A este interzisă⁽¹⁸⁾. În Canada se experimentează terapii cu inhibitori de MAO reversibili: brofaromina, moclobemida⁽¹⁶⁾.

În alegerea antidepresivului indicat trebuie pusă în balanţă, pe de o parte, eficacitatea sa în tulburarea afectivă respectivă, pe de altă parte, efectele adverse ce pot apărea (putând fi uşoare, moderate, severe, temporare sau de durată). Unele dintre efectele adverse pot fi neplăcute, altele periculoase pentru pacient şi ele trebuie semnalate medicului, care va decide înlocuirea medicamentului sau modificarea dozei. Este necesar să menţionăm că, în afara reacţiilor adverse specifice, toate antidepresivele prezintă un risc de suicid, mai ales la începutul tratamentului, de aceea, bolnavul trebuie supravegheat şi sprijinit de către familie şi anturaj.

Rezultate mai evidente se obţin prin combinarea psihoterapiei cu farmacoterapia, care constă în administrare de antidepresive, cu eficacitate demonstrată în 80% din cazurile de depresie geriatrică. Dintre grupele de antidepresive, se preferă în special inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei şi inhibitorii recaptării serotoninei şi noradrenalinei, datorită eficacităţii lor terapeutice, dar şi numărului relativ redus şi lipsei de severitate a efectelor adverse.