FARMACOLOGIE

Filmele orodispersabile – o nouă abordare în eliberarea orală a substanţelor medicamentoase

 Orodispersible films – a new approach to oral delivery of drugs

Mircea Hîrjău, Victoria Hîrjău

First published: 27 decembrie 2017

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

Abstract

Orodispersible films have recently appeared in the therapeutic portfolio, along with orodispersible tablets representing innovative systems of oral delivery of drugs, offering specific benefits to patients, such as: easy and convenient administration, without requiring water or another liquid for swallowing, or chewing before ingestion. Orodispersible systems are targeting specific groups of patients, particularly old people and children, who are susceptible to have difficulties in swallowing usual oral drugs, tablets or capsules. The ability of orodispersible formulations to dissolve or disperse in saliva after they are placed in the mouth increases the comfort for their administration and the patient’s adherence, contributing to the success of the therapy. The purpose of this article was to present briefly some particular aspects of these new systems of oral delivery of active pharmaceutical ingredients, reffering to advantages and limitations, the selection criteria of the formulation components, the specific fabrication technologies, with some examples of products that are already in therapeutic use.

Keywords
orodispersible films, oral delivery, formulation and fabrication technologies

Rezumat

Filmele orodispersabile au apărut relativ recent în „portofoliul“ terapeutic, constituind împreună cu comprimatele orodispersabile sisteme inovative de eliberare a substanțelor medicamentoase care oferă pacienților unele beneficii specifice, și anume: administrarea ușoară, comodă, fără a necesita apă sau alt lichid pentru  înghițire și fără a fi mestecate înainte de ingerare.
Sistemele orodispersabile vizează anumite grupuri de pacienți, în particular vârstnici și copii, persoane susceptibile a prezenta unele dificultăți de înghițire a medicamentelor orale uzuale, comprimate sau capsule. Capacitatea de dizolvare sau dispersare în salivă a formelor orodispersabile după plasarea în gură crește confortul la administrare a acestora și complianța pacientului, contribuind la succesul farmacoterapiei.  
Scopul lucrării este de a prezenta succint unele aspecte specifice ale acestor noi sisteme de eliberare orală a ingredientelor farmaceutice active, cu referire la avantaje și limite, criterii de seclecție a componentelor formulării, tehnologiile specifice de obținere, exemple de produse intrate în uz terapeutic. 

Introducere

Pentru majoritatea pacienților, calea orală rămâne ruta preferată de administrare a formelor farmaceutice convenționale și a celor cu eliberare modificată (întârziată sau prelungită), datorită avantajelor evidente pe care le prezintă, de exemplu: accesibilitate ușoară, comoditate în administrare, caracter neinvaziv. Însă pentru anumite categorii de pacienți – cum sunt vârstnicii, copiii și persoanele care prezintă disfagie asociată unor afecțiuni – este nevoie de dezvoltarea de noi forme farmaceutice orale, deoarece aceștia înghit cu greutate comprimate și capsule. Mulți pacienți copii, adolescenți și vârstnici nu sunt dispuși să-și administreze preparate solide, din cauza fricii de sufocare și a unei percepții subiective privind forma, mărimea și textura suprafeței acestora(13,17).

De asemenea, formele solide orale obișnuite reprezintă o provocare în administrare și pentru alte grupuri de pacienți, precum persoanele cu retard mintal, imobilizate, care sunt necooperanți (pacienți psihiatrici) la tratament sau care prezintă frecvente stări de vomă (pacienții aflați sub tratament citostatic).

De aceea, dezvoltarea și fabricarea unor forme de administrare mai „prietenoase“ și mai compliante pentru aceste grupuri-țintă au condus la o tranziție a medicației de la formele uzuale către sistemele orodispersabile, inițial dezvoltate sub formă de comprimate și mai recent sub formă de filme orale cu dizolvare sau dispersare rapidă. Aceste sisteme orodispersabile reprezintă o abordare nouă de eliberare orală a ingredientelor farmaceutice active prin care se asigură creșterea gradului de acceptare a pacienților în virtutea dizolvării rapide și de autoadministrare, fără apă sau mestecarea produsului. De asemenea, acestea oferă producătorilor oportunitatea extensiei liniilor de produse și prelungirea vieții patentului(25).

Aspecte generale privind sistemele orodisperabile

Cercetarea literaturii de specialitate relevă interesul crescut al cercetării farmaceutice pentru dezvoltarea sistemelor orodispersabile, atât sub formă de comprimate, cât și sub formă de filme cu dizolvare sau dezagregare rapidă în cavitatea orală. Această preocupare este motivată prin faptul că, pe lângă preferința și necesitatea folosirii lor de către grupele de pacienți menționate anterior, comprimatele și filmele cu dizolvare intraorală sunt potrivite și pentru situații în care se impune debutul rapid al efectului terapeutic, ca de exemplu în caz de rău de mișcare (kinetoză), în apariția bruscă a episoadelor de tuse din cursul răcelii, bolii alergice și bronșitelor, în AVC, în cazul arsurilor la stomac, diareei, insomniei, disfuncției erectile, inclusiv pentru persoanele care călătoresc și nu au un acces facil la apă(24).

După dizolvarea sau dispersarea în salivă, substanțele medicamentoase cedate din preparat sunt destinate absorbției prin mucoasele sublinguală, linguală ori esofagiană sau ingerării cu saliva și absorbției sistemice.

Apariția pe piață a unui număr tot mai mare de asemenea produse necesită eforturi instituționale pentru reglementarea și armonizarea numeroasele versiuni de tehnologii emergente, pe baza cărora se obțin preparate orodispersabile cu caracteristici diferite.

Farmacopeile importante menționează doar definițiile acestor produse, fără a include monografii generale care să reglementeze aspectele de formulare, preparare și evaluarea a calității lor. Astfel, Farmacopeea americană definește comprimatele cu dispersare orală ca fiind „o formă farmaceutică solidă care se dezagregă rapid, uzual în câteva secunde, când este plasată pe limbă“, precizând că masa comprimatului trebuie să fie mai mică de 500 mg, iar dezagregarea in vitro trebuie să aibă loc în  aproximativ 30 de secunde sau mai puțin. În Farmacopeea Română, Ediţia a X-a, Supliment 2004, și în Farmacopeea Europeană, sunt definite liofilizatele orale ca „preparate liofilizate cu eliberare imediată, destinate administrării pe limbă sau dizolvate înainte de administrare“(26,27,28).

 Pentru a le diferenția de celelalte tipuri de comprimate, în denumirea comercială a preparatelor cu dizolvare orală rapidă deja autorizate apar sintagme sugestive precum „fast dissolving/ dispresing, fast melt, quick melt, fast disintegrating, reditab, quicksolv“ etc., acestea referindu-se în particular la atributul lor specific de eliberare a substanței active(2,12).

Cele mai multe sisteme orodispersabile existente în prezent în uz clinic sunt reprezentate de comprimatele cu dizolvare/dispersare rapidă (ODT), filmele cu dizolvare orală apărând ulterior ca alternativă la comprimatele orodispersabile.

Filmele cu dizolvare orală (ODF) 

Filmele cu dizolvare orală (ODF) se prezintă sub forma unor benzi polimerice mici, flexibile, care atunci când sunt plasate pe suprafața mucoasei orale se dizolvă rapid în câteva secunde (<30) fără consum de apă. Pot fi încărcate cu numeroase substanțe active și se aplică fie pe limbă, fie sublingual(5,18,31).

Primul sistem a fost creat în 2002, iar de atunci au fost autorizate pentru punerea pe piață o serie de produse sub formă de filme orodispersabile(1,19).

Caracteristici ideale ale filmelor orale cu dizolvare rapidă(13,18,19,20)

  • să fie subțiri (50-150 microni);
  • să aibă o suprafață mică (4-10 cm2);
  • să poată încorpora substanțe active lichide sau solide;
  • să aibă capacitate mare de încărcare (>50%);
  • să elibereze rapid ingredientul activ;
  • să nu lase sau să lase reziduuri minime pe limbă sau în gură;
  • să aibă un gust plăcut;
  • să se obțină prin metode de producție rentabile.

Beneficiile filmelor orodispersabile(8,12,13,20,22)

  • pot fi administrate fără apă, oriunde și oricând;
  • suprafața mare oferă o dezagregare și dizolvare rapidă în cavitatea orală;
  • dimensiunile reduse ușurează transportul, manevrarea și depozitare produsului;
  • prezintă stabilitate mai mare în timp, datorită formei solide de prezentare, în comparație cu medicamentele lichide;
  • asigură acuratețea dozei administrate față de formele farmaceutice lichide;
  • substanța medicamentoasă poate fi absorbită prin mucoasa bucală și poate intra direct în circulația sistemică, fără a trece inițial printr-o metabolizare hepatică;
  • asigură debutul rapid al acțiunii terapeutice și măresc eficacitatea și profilul de siguranță al medicamentului;
  • furnizează noi oportunități de afaceri pentru companiile producătoare prin posibilitatea de a-și diferenția produsele față de genericele cu același D.C.I., prin promovarea lor pe piață și extinderea perioadei de protecție a brevetului de invenție.

Limitele filmelor orodispersabile(8,12,13,20,22)

  • necesitatea mascării gustului neplăcut (amar) al substanței active, perceput pregnant la  contactul direct cu papilele gustative în cursul administrării;
  • pot încorpora doar substanțe active în doze mici;
  • asigurarea uniformității dozării reprezintă o provocare tehnică;
  • nu pot fi administrate substanțe active instabile la pH-ul bucal;
  • nu pot fi administrate substanțe iritante pentru mucoasa orală;
  • ambalajul trebuie să asigure integritatea mecanică a filmelor, care sunt fragile, precum și protecția acestuia față de factorii de mediu, în special față de apă.

Exemple de substanțe medicamentoase incluse sau „candidate“ potrivite pentru filme orodispersabile
Formularea filmelor ordispersabile

Ca în toate cazurile de formulare a unui medicament, și alegerea celei mai adecvate formulări pentru filmele orodispersabile se bazează pe următoarele premise și obiective(8):

  • grupul-țintă de pacienți vizat de produsul ­respectiv;
  • preferința pacienților privind mărimea, forma și culoarea preparatului;
  • condiția (boala) de tratat;
  • tehnologia de fabricație este disponibilă;
  • ambalajul selectat trebuie să satisfacă cerințele de menținere a integrității fizice a filmelor și a stabilității produsului, în termenii asumați de producător și acceptaţi de autoritățile de reglementare;
  • rezolvarea aspectelor specifice care țin de caracteristicile sistemului farmaceutic (dimensiune, gust, eliberarea substanței active, ușurința de utilizare) în corelație cu proprietățile substanței active (fizico-chimice și biofarmaceutice).

Filmele orale includ în formulare diferite ingrediente farmaceutice active și polimeri filmogeni, precum și alți excipienți cu rol funcţional sau tehnologic (plastifianți, îndulcitori, arome, coloranți, agenți de promovare a salivării, conservanți antimicrobieni, surfactanți)(4,22).

În general, în formularea filmelor cu dizolvare orală procentul de substanță medicamentoasă este de 5-30%, iar a polimerului formator de film, de 40-50%(11).

Criterii de alegere a substanței active pentru încorporarea în ODF:

  • să aibă gust plăcut;
  • să fie active în doze mici (preferabil sub 40-50 mg);
  • să posede o masă moleculară (<300) favorabilă penetrației și absorbției în/prin mucoase;
  • să prezinte o bună stabilitate și solubilitate în apă și salivă;
  • să fie parțial ionizată de pH-ul bucal;
  • să poată penetra în ţesuturile mucoasei orale(7,8,13,14).

Formularea necesită o atenție deosebită, deoarece fiecare component influențează caracteristicile fizice, organoleptice și estetica produsului finit. Textura, dizolvarea și uniformitatea filmului pot fi îmbunătățite prin folosirea de ingrediente active micronizate, gustul amar al acestora poate fi mascat prin tehnici „barieră“, precum acoperirea cu învelișuri polimerice, microîncapsularea, inclusiv prin complexare cu ciclodextrine sau rășini, care împiedică contactul direct al filmului cu saliva(11).

O listă selectivă a substanțelor active eligibile drept candidați pentru includerea în filme cu dizolvare rapidă în cavitatea orală este prezentată în tabelul 1.

Excipienți și criterii de alegere în formularea ODF-urilor

Alegerea excipienţilor utilizaţi în formulare este determinată de tehnologia de fabricaţie aplicată. Polimerii filmogeni determină tăria sau duritatea filmului și prin menținerea integrității filmului în timpul manipulării și transportului. Se pot folosi diverși polimeri hidrofili (amidon, gelatină, pectină, alginat de sodiu, gumă Xantan, alcool polivinilic, pullulan, un glucan neutru similar dextranului, și hidroximetilceluloză - HEC). Ultimii sunt cei mai potriviți pentru formarea de filme polimerice, sorturile de HEC cu vâscozitate redusă fiind cele recomandate pentru formularea filmelor orale(11,15,21).

Criteriile de selecţie a polimerului filmogen se referă la:

  • puritate (să nu conțină impurități solubile);
  • să aibă bune proprietăți de umectare și etalare;
  • să fie rezistent la tracțiune;
  • să aibă un gust bun;
  • să prezinte o bună stabilitate în timp;
  • să fie neiritanți pentru mucoasa orală și lipsiți de toxicitate;

Pe lângă aceste componente principale, în formulare se mai pot include și alți excipienți cu diverse roluri, care sunt redați în tabelul 2(9,10,16).
Tipuri de excipienți și rolurile lor în formularea ODF-urilor

În scopul formulării filmelor cu dizolvare orală rapidă au fost patentate de diverse companii diferite tehnologii, cu scopul de a obține unele caracteristici specifice ale produselor și pentru a servi ca mijloc de identificare a acestora (SOLULEAVES, FOAMBURST, XGEL, WAFERTAB)(13).

  • Untitled-2
    Untitled-2
    Untitled-1
    Untitled-1

Prepararea filmelor orodispersabile(13,22,30)

La prepararea filmelor orale cu dizolvare rapidă se folosesc mai multe procedee, cele mai uzuale fiind metoda turnării solventului și termoextrudarea:

  • turnarea solventului (solvent casting);
  • turnarea dispersiei semisolide (semisolid casting);
  • termoextrudarea (hot melt extrusion);
  • rularea (rolling method).

Metoda turnării solventului

Pe scurt, prepararea constă în următoarele etape: pregătirea soluției de turnare prin dizolvarea sau suspendarea substanței active în soluția de polimer și plasticizante și a altor componente, după caz, în solvent volatil (apă sau alcool), dezaerarea soluției obținute, transferul volumului corespunzător de soluție într-o matriță adecvată, urmată de uscarea soluției turnate pentru a forma un film, uscarea filmului la etuvă sau în incinte cu convecție pentru transmiterea căldurii în scopul îndepărtării solventului, tăierea filmului uscat în filme unitare, astfel încât acestea să conțină doza prevăzută de substanță medicamentoasă pe fiecare unitate dozată, și condiționarea în pliculețe (pungi) etanșe. Metoda se aplică pentru încorporarea în filme a substanțelor sensibile la căldură, deoarece temperatura necesară pentru evaporarea solventului nu este ridicată. În schimb, urmele reziduale de solvent pot constitui un inconvenient din perspectiva cerințelor compendiale.

Metoda turnării materialului semisolid

Polimerii solubili în apă se dizolvă, soluția obținută se adaugă la soluția unui polimer acid insolubil (acetoftalat de celuloză sau acetobutirat de celuloză), apoi se adaugă o cantitate potrivită de agent plastifiant pentru a obține o masă gelică, iar ulterior aceasta este turnată sub forma unui film de grosimea dorită.

Metoda termoextrudării

Termoextrudarea constă în amestecarea substanței active și a excipienților în stare uscată, încălzirea amestecului respectiv, urmată de extrudarea materialului în stare topită. Filmul este apoi răcit și tăiat la dimensiunea dorită. Căldura din timpul preparării poate afecta stabilitatea substanței active, de aceea procedeul se aplică doar pentru cele termostabile.

Metoda prin rulare

Soluția sau suspensia obținută prin dizolvarea/dispersarea substanței active în apă sau amestec hidroalcoolic este rulată pe un suport transportor, iar filmul uscat pe role se taie la dimensiunea dorită.

Aplicații ale filmelor orodispersabile(4,8,32)

Filmele orale cu dizolvare rapidă au cunoscut o evoluție rapidă în ultimii ani, oferind o alternativă la comprimatele orale cu dizolvare/dezagregare rapidă obținute inițial. Aceste sisteme farmaceutice cu eliberare intraorală rapidă a ingredientelor active și posibilitatea absorbției rapide pregastrice sunt caracteristici specifice care permit folosirea filmelor orodispersabile în tratamentul diverselor boli sau simptome, de la durere până la deficiențe de somn, inclusiv pentru împrospătarea respirației sau pentru administrarea de vitamine și minerale.

Câteva exemple de filme orale cu dizolvare rapidă sunt incluse în tabelul 3.

Exemple de filme orale cu dizolvare rapidă

Concluzii

Beneficiile de natură clinică, medicală, tehnologică și de business au făcut din sistemele orale cu dizolvare/dispersare rapidă un domeniu de cercetare inovativ care a condus la apariția unor produse utile și convenabile pentru pacient. Filmele orodispersabile sunt populare în rândul unor grupuri-țintă de pacienți, deoarece oferă o eficacitate îmbunătățită a tratamentului și o siguranță mai mare la administrare față de comprimatele și capsulele obișnuite. De asemenea, filmele orodispersabile asigură un confort mai mare și o complianță mai bună pentru pacient.

Cercetarea în domeniu oferă în continuare oportunități pentru dezvoltarea de noi produse de acest tip și posibilitatea extinderii lor la domeniul suplimentelor nutritive și al produselor de îngrijire. 

Bibliografie

  1. Alpesh R. Patel, Dharmendra S. Prajapati, Jignyasha A. Raval, Fast dissolving films (fdfs) as a newer venture in fast dissolving dosage forms, International Journal of Drug Development & Research 2(2):232-246, April 2010. 
  2. Amit Kumar Nayak, Kaushik Manna, Current developments in orally disintegrating tablet technology, J Pharm Educ Res Vol. 2, Issue No. 1, June 2011, 21-34,  Int. J. Drug Dev. & Res., April-June 2010, 2 (2): 232-246.
  3. Arun Arya, Amrish Chandra, Vijay Sharma, Kamla Pathak, Fast Dissolving Oral Films: An Innovative Drug Delivery System and Dosage Form, Int. J. Chem Tech Res. 2010, 2(1).
  4. Basani Gavaskar, Subash Vijaya Kumar, Guru Sharan, Y. Madhusudan Rao, Overview on fast dissolving films, Int J Pharmacy and Pharm Sci, Vol 2, Issue 3, 29-33.
  5. Garg S, Goldman D, Krumme M, Rohan L C, Smoot S, Friend D R., Advances in development, scale-up and manufacturing of microbicide gels, films, and tablets. Antiviral Research. 2010; 88: S19-S29.
  6. Deepak Sharma, Daljit Kaur, Shivani Verma, Davinder Singh, Mandeep Singh, Gurmeet Singh, Rajeev Garg, Fast Dissolving Oral Films Technology: A Recent Trend For An Innovative Oral Drug Delivery System, International Journal of Drug Delivery 7 (2015) 60-75 (http://www.arjournals.org/index.php/ijdd/index).
  7. Graţiela Popa, Lăcrămioara Ochiuz, Influenţa variabilelor de formulare asupra dizolvării paracetamolului din comprimate orodispersabile, Practica Farmaceutică,  Vol. 5, Nr. 3-4, An 2012, 142-145.
  8. Hîrjău Victoria, Hîrjau M., Forme farmaceutice cu eliberare accelerată, în Tehnologie Farmaceutică (Iuliana Popovici, D. Lupuleasa), vol 3,  Ed.Polirom, 2009, 645-648.
  9. Nishi Thakur, Mayank Bansal, Neha Sharma, Ghanshyam Yadav and Pragati Khare, Overview, A Novel Approach of Fast Dissolving Films and Their Patients, Advances in Biological Research 7 (2): 50-58, 2013.
  10. Nehal Siddiqui, Garima Garg and Pramod Kumar Sharma, Advan. Biol. Res., 5 (6): 291-303, 2011.
  11. Pardeep Kumar Jangra, Sachin Sharma, Rajni Bala, Fast dissolving oral films: novel way for oral drug delivery, International Journal of Univesal Pharmacy and Bio Sciences 3(1): January-February 2014, 6-27.
  12. Parul Saini, Anoop Kumar, Pankaj Sharma, Sharad Visht, Fast Disintegrating Oral Films: A Recent Trend of Drug Delivery, Int. Journal of Drug Dev. & Res., October-December 2012, (4):80-94.
  13. Patel Jitendra C, KR Patel, NM Patel, Review on fast dissolving film, International Journal of Advanced Pharmaceutics, Vol 3, Issue 1, 2013, 44-50 (www.ijapjournal.com).
  14. Prabhu P, et al., Formulation and evaluation of fast dissolving films of levocitirizine di hydrochloride. Int J of Pharma Investigation, 1(2), 2011, 99-104. 
  15. Radha Madhavi B, Varanasi SN Murthy, Prameela Rani A1 and Dileep Kumar Gattu, Buccal Film Drug Delivery System - An Innovative and Emerging Technology, J Mol Pharm Org Process Res, 2013, 1:3  (http://dx.doi.org/10.4172/2329-9053.1000107).
  16. Renuka Sweta Kalian, et al., Recent Trends in the Development of Oral dissolving Film. Int. J. PharmTech Res, 4 (2), 2012, 725-733.
  17. Sagar A. Konapure, Prafulla S. Chaudhari, Rajesh J. Oswal, Sandip S. Kshirsagar, Rishikesh V.Antre, Trushal V.Chorage, Mouth dissolving tablets an innovative technology, International Journal of Applied Biology and Pharmaceutical Technology, Volume: 2: Issue-1: Jan-Mar -2011, available online at www.ijabpt.com.
  18. Saini S, Nanda A, Hooda M, Komal, Fast dissolving films (fdf): Innovative Drug Delivery System, Pharmacology online. 2011; 2: 919-928.
  19. Samita Gauri, Gaurav Kumar, Fast Dissolving Drug Delivery and its Technologies, The Pharma Innovation, 2012, Vol. 1 No. 2, 34-38 (www.thepharmajournal.com). 
  20. Swapnil L.Patil et al, Fast dissolving oral films: an innovative drug delivery system, International Journal of Research and Reviews in Pharmacy and Applied science, 2(3).482-496.
  21. S. J.R., Nayak S., Amlan S., Deep V.V., Khemariya P., Sumbhate S., Nayak S., Taste masking of Lornoxicam by polymer carrier system and formulation of oral disintegrating tablets, International Journal of Drug Delivery (2009) 27-31.
  22. Venkata  Anupama M, R. Shireesh Kiran, V. Uma Maheswar Rao, P. Dileep, D. Bhavani B. Madhavi Latha, A review on oral thin fast dissolving films recent trend of dosage form for quick release, Int  J Pharm Bio Sci 2014 Oct; 5(4):(P), 54-67 (downloaded from www.ijpbs.net). 
  23. Vikas Agarwal, Bhavesh H. Kothari, Derek V. Moe, Rajendra K. Khankari, Drug Delivery: Fast- Dissolve Systems, in Encyclopediaof Pharmaceutical Technology 3th. Ed., vol.1, J. Swabrick (ed.), Informa Healthcare, 2007, 1104-1114.
  24. Victoria Hîrjău, Mircea Hîrjău, Comprimate orodispersabile, o inovație tehnologică unică, Farmacist.ro, Anul XI, Nr. 160 (5/2014), 32-39.
  25. Vijaykumar Ghorwade et al., Development and Evaluation of Fast-Dissolving Film of Montelukast Sodium, World Journal of Medical Pharmaceutical and Biological Sciences, 1(1), 2011, 06-12.
  26. xxx Farmacopeea Română ediţia a X-a, Supliment 2004, Ed. Medicală, București, 2004.
  27. xxx Farmacopeea Europeană, Version 6.5, 2009.
  28. xxx FDA, Guidance for Industry: Orally Disintegrating Tablets (Rockville,MD, Dec. 2008), 
  29. www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/98fr/ FDA-2007-D-0365-gdl.pdf, accessed Aug. 20, 2009.
  30. xxx http://www.particlesciences.com/news/technical-briefs/2010/dissolving-films.html
  31. xxx http://www.odftechnologies.com/ 
  32. xxx http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1319016415000626