Liganzii receptorilor imidazolinici – agenţi farmacologici noi cu potenţial neuroprotector

Identificați în anul 1984, receptorii imidazolinici sunt situsuri de legare cu afinitate înaltă a compuşilor cu structură imidazolinică, iar activarea acestora determină acţiune inhibitorie simpatică, efecte neuroprotectoare şi de mediere a sensibilităţii nociceptive, activitate insulinotropică şi acţiune antidepresivă^(1,2). Au fost identificate până în prezent patru subtipuri de receptori imidazolinici:

I₁ care mediază acţiunile inhibitorii simpatice ale derivaţilor imidazolinici, cu scăderea presiunii arteriale⁽³⁾.

I₂ care modulează nivelul monoaminelor centrale şi activează axa hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenaliană, putând avea potenţial antidepresiv, cu subtipurile I₂a (sensibili la amilorid) şi I₂b (insensibili la amilorid).

I₃ care reglează secreţia de insulină în celulele beta Langerhans pancreatice.

Receptori imidazolinici non-I₁, non-I₂⁽⁴⁾.

Se cunoaște faptul că receptorii imidazolinici sunt localizaţi atât la nivel central, cât şi periferic, intervenind în medierea unor variate procese fiziologice şi fiziopatologice, dar ale căror mecanisme de acțiune nu sunt încă complet elucidate.

Receptorii imidazolinici I₁ sunt localizaţi:

• la nivelul cortexului în nucleul reticular lateral, striat, palidum, hipotalamus, locus ceruleus;
• în periferie: în rinichi (tubii proximali), în celulele cromafine ale suprarenalei, pancreas, plachetele sangvine⁽⁵⁾.

Receptorii imidazolinici I₂ sunt localizaţi:

• intracelular, predominant în membrana mitocondrială;
• central: în nucleul arcuat, nucleul paraventricular, cortexul frontal, hipocamp, nucleii rafeului, glanda pineală;
• în periferie: în cord, rinichi, prostată, ficat, placentă, adipocite, uretră, celulele endoteliale şi la nivelul musculaturii striate⁽⁵⁾.

Receptorii imidazolinici I₃ sunt localizaţi în special în celulele pancreatice beta Langerhans.

Comunicări ale unor diferite colective de cercetare au evidenţiat multiple roluri ale receptorilor imidazolinici în variate procese fiziologice şi fizipatologice din organism:

• în proliferarea şi adeziunea celulară;
• în reglarea formării ţesutului gras şi a comportamentului alimentar;
• în neuroprotecţie⁽⁶⁾;
• în procesele inflamatorii;
• interferează procesele de transformare neoplazică;
• în procesele de reacţie şi adaptare la stres;
• în adicţia la medicamente şi în sindromul de abstinenţă;
• în căile patogenice responsabile de apariţia convulsiilor;
• în afecţiuni psihice (depresie, epilepsie)⁽⁷⁾.

Până în acest moment au fost identificați 4 liganzi endogeni ai receptorilor imidazolinici, cel mai cunoscut și studiat dintre aceștia fiind agmatina (4-aminobutil guanidină). Ceilalţi trei agoniști sunt reprezentați de harman şi harmalan (două varietăţi ale beta-carbolinelor) şi robotid (un derivat de acid imidazol acetic) (tabelul 1).
 

Agmatina este un neuromediator ce interacţionează cu metabolismul argininei şi cu calea metabolică ce implică arginaza⁽⁴⁾. Rolul său important este acela că previne efectele nedorite ale excesului de glutamat, manifestând, de asemenea, efecte antiinflamatorii, cu acţiuni benefice, manifestate în special în durerea cronică⁽⁸⁾. Date din literatură evidențiază faptul că agmatina intervine în medierea diferitelor procese fiziopatologice din organism, fapt care îi conferă un mare potenţial terapeutic. Acest neurotransmiţător potent este implicat în medierea răspunsului la stres, a analgeziei, a adicţiei la medicamente şi a sindromului de abstinenţă, în modularea producerii convulsiilor şi în neuroprotecţie⁽⁹⁾.

Alături de evidenţele privind proprietăţile sale neuromodulatoare şi neuroprotectoare, există numeroase studii preclinice care demonstrează efectele benefice ale administrării exogene de agmatină asupra depresiei, anxietăţii, ischemiei hipoxice, durerii, toleranţei la morfină, memoriei, bolii Parkinson, maladiei Alzheimer, epilepsiei şi afecţiunilor corelate cu leziuni traumatice ale creierului⁽¹⁰⁾. Toate acestea constituie argumente privind potenţialul agmatinei ca nou agent farmacologic pentru tratamentul diferitelor boli neurologice şi neurodegenerative⁽¹⁾.

Variate cercetări experimentale sugerează existenţa unor conexiuni multiple între sistemele imidazolinic, adrenergic, dopaminergic, glutamatergic şi opioid, fapt ce ar putea explica influenţa diferitelor substanţe cu acţiune asupra receptorilor imidazolinici asupra căilor patogenice care sunt responsabile de alterarea neuronală, de perturbări ale funcţiilor cognitive, de tulburările de comportament şi de modificarea activităţilor motorii⁽¹¹⁾. Rezultatele comunicate până în prezent în literatură sunt puţine şi, în cele mai multe cazuri, controversate.

Au fost raportate rezultate ale cercetărilor efectuate asupra altor agonişti imidazolinici, dar puţini dintre aceştia au acţiune selectivă asupra receptorilor imidazolinici. De asemenea, sunt cunoscuţi unii antagonişti imidazolinici potenţi, dar aceştia se află încă în studii clinice, utilizarea lor nefiind implementată încă în terapeutică. Studii electrofiziologice efectuate pe diverse zone din creier la animale de laborator pe modele experimentale de alterare cerebrală au demonstrat efecte neuroprotectoare ale agmatinei.

Potenţialul neuroprotector al agmatinei a fost evaluat pe un model experimental de boală Parkinson indus de 1-metil-4-fenil tetrahidropiridină (MPTP) la şoareci, observându-se următoarele efecte:

• administrarea de agmatină atenuează pierderea de dopamină celulară din substanţa neagră, iar tratamentul repetat îmbunătăţeşte memoria de scurtă durată afectată de MPTP la şoarecii vârstnici;
• beneficiile comportamentale ale agmatinei se asociază cu scăderea captării de glutamat din hipocamp indusă de MPTP. Acest fapt sugerează că mecanismul posibil prin care agmatina exercită efectele neuroprotectoare asupra neurotoxicităţii MPTP implică modularea recaptării de glutamat, mecanism principal responsabil de scăderea nivelurilor extracelulare de glutamat, atenuând astfel neurotoxicitatea acestuia⁽¹⁰⁾.

Se cunoaşte faptul că alterarea memoriei spaţiale în boala Parkinson şi în schizofrenie este atribuită mai multor factori, printre care hipofuncţia glutamatului şi reducerea volumului hipocampului⁽¹²⁾.

Date din literatură evidenţiază faptul că administrarea de antagonişti ai receptorilor NMDA (fenciclidină sau compusul cu nume de cod MK801) a fost utilizată în cadrul unor modele experimentale pentru producerea alterărilor funcţiilor cognitive care reproduc o serie de perturbări ce însoțesc unele boli degenerative ale sistemului nervos central⁽¹³⁾. S-au constatat următoarele efecte:

• administrarea de clonidină sau de guanfacină (agonist preferenţial a₂) previne unele dintre efectele comportamentale produse de fenciclidină, sugerând că sistemul monoaminergic mediază o serie de aspecte ale deficitului cognitiv. Clonidina şi guanfacina influenţează deficitul de atenţie vizuală şi de memorie spaţială de lucru induse de fenciclidină la testul timpului de reacţie lateralizat la şobolan⁽¹⁴⁾;
• la doze mici, clonidina ameliorează afectarea acurateţei alegerii obiectului şi previne deficitul de performanţă produs de fenciclidină;
• la doze mari, scade timpul de răspuns şi induce ea însăşi un deficit de acurateţe a alegerii.

Aceste date indică faptul că tratamentul cu clonidină poate atenua deficitele de atenţie şi cele ale memoriei de lucru induse de fenciclidină, probabil prin prevenirea unora dintre efectele neurochimice şi anatomice ale acestui medicament psihotomimetic⁽¹³⁾; atipamezol, un antagonist selectiv a₂ adrenergic, nu afectează singur memoria spaţială de lucru, dar accentuează dramatic deficitul memoriei de lucru indus de fenciclidină.

Aceste date constituie argumente ale faptului că receptorii a₂ adrenergici inhibă tonic deficitele de memorie spaţială de lucru, sugerând un rol important al acestora în deficitele cognitive asociate cu hipofuncţia receptorilor NMDA⁽¹⁴⁾; clonidina, agonist nespecific al receptorilor a₂ adrenergici şi al receptorilor imidazolinici I₁, îmbunătăţeşte deficitul produs de fenciclidină şi MK801, facilitând memoria spaţială a şobolanilor şi la testul radial arm maze. În acelaşi timp, clonidina nu modifică deficitul cognitiv în cazul leziunilor excitotoxice din hipocampul dorsal induse experimental prin administrarea de NMDA⁽¹³⁾.

Aceste rezultate indică faptul că clonidina îmbunătăţeşte alterările de memorie produse prin hipofuncţia glutamatului, dar nu şi prin lezarea hipocampului, fapt ce sugerează că în producerea tulburărilor de memorie intervin cu siguranţă mai multe mecanisme.

S-au evaluat efectele agmatinei în alterări ale memoriei similare celor produse în maladia Alzheimer, unde fragmentul beta-amiloid Ab₂ 25-35 (componentul neurotoxic al beta-amiloidului Ab 1-42) joacă un rol esenţial în patogeneza acestei tulburări degenerative (care cauzează deficite cognitive la rozătoare).

Studiile au evidenţiat faptul că agmatina reduce semnificativ alterările învăţării spaţiale şi ale memoriei induse de fragmentul beta-amiloid Ab₂ 25-35 pe diferite modele de comportament, cum ar fi: testul înotului, testul radial arm maze, testul recunoaşterii obiectului⁽¹⁵⁾.

S-a relevat faptul că agmatina previne alterarea memoriei spaţiale induse de lipopolizaharide la testul înotului la şobolan. Mai mult chiar, agmatina diminuează activarea caspazei-3 din hipocamp (considerată un indicator al apoptozei neuronale), generată de lipopolizaharide, fapt ce sugerează efectele neuroprotectoare ale sale⁽¹⁶⁾.

S-a investigat rolul moxonidinei (agonist al receptorilor a₂ adrenergici şi al receptorilor imidazolinici I₁) asupra funcţiilor cognitive la şobolani cu boală Huntington indusă experimental cu acid 3-nitropropionic (3-NPA) la testul înotului Morris şi la testul elevated plus maze.

Administrarea de 3-NPA produce o afectare degenerativă a creierului cu disfuncţie motorie progresivă, scăderea forţei de prindere, perturbări emoţionale, pierdere în greutate, anxietate, alterarea capacităţii de învăţare şi memorizare⁽¹⁷⁾. De asemenea, a produs creşterea activităţii acetilcolinesterazei cerebrale, accentuarea stresului oxidativ şi afectarea complexului de enzime mitocondriale (I, II, IV). Tratamentul cu moxonidină a determinat atenuarea perturbărilor produse asupra greutăţii animalelor, a activităţii motorii, a capacităţii de prindere, a anxietăţii, a alterării capacităţii de învăţare, a memoriei şi a perturbărilor biochimice. Acest fapt sugerează că substanţele care modulează activitatea receptorilor I₁ pot constitui agenţi farmacologici potenţiali pentru tratamentul unor afecţiuni cerebrale degenerative⁽¹⁷⁾.

Alte studii au vizat evaluarea implicării receptorilor imidazolinici în perturbările degenerative şi ale funcţiilor cognitive în cursul ischemiei subacute a creierului pe modelul experimental realizat prin ligatură permanentă a arterelor carotide comune la şoareci. Ischemia subacută cerebrală indusă experimental a determinat reducerea semnificativă a capacităţii de învăţare şi a memoriei animalelor de laborator la testul înotului Morris^(16,18).

Hipoperfuzia cerebrală cronică poate cauza afectare cognitivă, dar mecanismele patogenice nu sunt pe deplin elucidate. Gradul de alterare a creierului a fost apreciat prin determinarea procentului de infarctizare (prin examinare computer tomografică), constatându-se creşterea zonelor de infarct din creier.

Tratamentul subacut cu clonidină (timp de 7 zile) exercită influențe semnificative asupra unor parametri ai stresului oxidativ, producând scăderea superoxiddismutazei, a catalazei, a glutationului, în paralel cu creşterea malondialdehidei şi a acetilcolinesterazei cerebrale^(16,17).

Administrarea de moxonidină sau de clonidină a atenuat semnificativ deficitul de memorie şi de învăţare, a diminuat leziunile la nivelul creierului, a redus stresul oxidativ şi activitatea colinesterazei centrale. Rezultatele sugerează rolul benefic al acestor substanţe care stimulează receptorii imidazolinici asupra demenţei vasculare induse prin ischemie subacută a creierului⁽¹⁶⁾.

Au fost cercetate efectele neuroprotectoare ale agmatinei asupra modificărilor morfologice ale cortexului prefrontal medial şi a hipocampului produs de stres repetat la şobolan. S-a pus în evidenţă faptul că, în condiţii de stres repetat, alterările morfologice ale creierului se asociază cu reducerea nivelurilor agmatinei endogene măsurate prin HPLC (cromatografie de lichide de înaltă performanţă) şi cu creşterea arginin-decarboxilazei în cortexul prefrontal, hipocamp, striat şi hipotalamus⁽¹⁹⁾.

Administrarea exogenă de agmatină diminuează alterările morfologice cerebrale, ceea ce sugerează efectele sale neuroprotectoare împotriva modificărilor structurale apărute în creier în condiţii de stres repetat la şobolan⁽¹⁹⁾. Alte studii au relevat concentraţii crescute de agmatină în creierul puilor de şobolan imediat după ischemia hipoxică. Aceleaşi creşteri ale agmatinei au fost observate atât în cortex, hipocamp, hipotalamus, dar şi în plasmă, în condiţii de stres prelungit la şobolani prin menţinere la frig şi au fost explicate ca o reacţie de răspuns în scop neuroprotector⁽²⁰⁾.

În concluzie, studierea rolului pe care agmatina și alte substanțe ce interferează căile imidazolinice îl au în modularea proceselor de neuroprotecție constituie elemente-cheie pentru descifrarea mecanismelor fiziopatologice ale alterărilor neuronale și a perturbărilor diferitelor funcții ale sistemului nervos central și totodată un punct de plecare pentru identificarea de noi agenți farmacologici activi cu potential neuroprotector.