FARMACOLOGIE

Managementul farmacologic al gutei – între clasic şi modern

 Pharmacological management of gout – between classic and modern

Liliana Mititelu Tarțău, Beatrice Rozalina Buca, Alina-Diana Panainte, Liliana Pavel, Cătălina Elena Lupuşoru, Grațiela Popa

First published: 28 noiembrie 2018

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/FARM.185.6.2018.2084

Abstract

Gout is a common and complex form of arthritis, characterized by sudden attacks, pain, swelling, redness and tenderness of the joints. The main causes of gout are relatively high levels of uric acid in the blood and the deposition of crystals at the joint level. These may occur due to an improper diet, a genetic predisposition or a sub-excretion of the uric acid salts (urates). The management of gout is complex, involving special diet, therapy of acute attacks and prevention of recurrences. Complementary and alternative methods (relaxation techniques, meditation and psychotherapy) can be used as adjunct elements to pharmacological therapy. The medication of acute gout attack is represented by colchicine and the non-steroidal antiinflammatory drugs. The chronic gout treatment consists in the administration of xanthine oxidase inhibitors (allopurinol) and uricosuric agents (probenecid, oxaprozin, sulfinpyrazone). New pharmacological active agents, such as febuxostat (selective inhibitor of non-purine xanthine oxidase), lesinurad (selective inhibitor of the uric acid URAT1 transporter in the kidney), rasburicase (recombinant urate oxidase) and pegloticaze (recombinant uricase), have been recently introduced in the therapy of gout.

Keywords
gout, uricosuric agents, febuxostat, lesinurad, pegloticase

Rezumat

Guta este o formă comună şi complexă de artrită, caracterizată prin atacuri bruşte, dureroase, umflături, roşeaţă şi sensibilitate la nivelul articulaţiilor. Nivelurile relativ ridicate ale acidului uric în sânge şi depunerea cristalelor la nivel articular reprezintă cauza principală a gutei. Acest lucru poate apărea din cauza unei diete necorespunzătoare, a predispoziţiei genetice sau a subexcreţiei sărurilor acidului uric (uraţilor). Managementul gutei este complex, presupunând instituirea regimului dietetic, terapia atacurilor acute şi prevenirea recurenţelor. Ca elemente adjuvante terapiei farmacologice se pot folosi metode complementare şi alternative (tehnici de relaxare, meditaţie, psihoterapie). Medicaţia atacului acut de gută este reprezentată de: colchicină şi de antiinflamatoarele nesteroidiene. Tratamentul cronic al gutei constă în administrarea de inhibitori de xantin-oxidază (alopurinol) şi de agenţi uricozurici (probenecid, oxaprozin, sulfinpirazonă). Au fost introduşi recent în terapia gutei noi agenţi farmacologici activi, cum sunt febuxostat (inhibitor selectiv non-purinic al xantin-oxidazei), lesinurad (inhibitor selectiv al transportorului URAT1 al acidului uric de la nivel renal), rasburicaza (urat-oxidază recombinantă), pegloticaza (uricază recombinantă).

Guta este o formă comună şi complexă de artrită, care poate afecta pe oricine. Se caracterizează prin atacuri bruşte, dureroase, umflături, roşeaţă şi sensibilitate la nivelul articulaţiilor (în special la degetul mare). Această stare patologică afectează aproximativ 1-2% din totalul populaţiei generale, iar această incidenţă a bolii este în continuă creştere(1).

Cristalizarea acidului uric, adesea legată de nivelurile relativ ridicate ale sale în sânge, este cauza principală a gutei. Acest lucru poate apărea din cauza unei diete necorespunzătoare, a predispoziţiei genetice sau a subexcreţiei uraţilor (săruri ale acidului uric). Subexcreţia acidului uric de către rinichi este cauza principală a hiperuricemiei în aproximativ 90% dintre cazurile de gută, în timp ce supraproducţia sa reprezintă cauza în mai puţin de 10% dintre situaţii(1).

Particularităţi de management în gută

Tratamentul clasic al gutei este diferit, în funcţie de etapa evolutivă a bolii. Schimbările în stilul de viaţă, cum ar fi limitarea consumului alimentelor care conţin o cantitate mare de acid uric, ar trebui iniţiate în cazul oricăror persoane care au avut atacuri de gută(2). Tratamentul medicamentos al gutei este necesar când apar atacuri frecvente de manifestări acute, când pacientul prezintă litiază renală predominat urică, când există dovezi de leziuni articulare obiectivate prin examen radiologic sau când se evidenţiază prezenţa tofilor gutoşi. Tratamentul trebuie individualizat pentru fiecare pacient în parte. Medicamentele indicate în tratamentul gutei se încadrează în general în una dintre cele trei categorii: agenţi care determină scăderea acidului uric, compuşi administraţi în scop profilactic (utilizaţi împreună cu substanţele care scad nivelul de acid uric pentru a preveni apariţia gutei) şi medicamente administrate pentru a combate durerea în atacul acut de gută.

Tratamentele complementare şi alternative (tehnicile de relaxare, meditaţie, psihoterapie) pot ajuta pacientul să reziste la durerea articulară intensă, până când medicaţia începe să îşi manifeste efectele analgezice şi antiinflamatorii. Tratamentul chirurgical este rezervat cazurilor severe, cu evoluţie de lungă durată, cu deformaţii articulare importante(3,4).

Obiectivele tratamentului medicamentos în gută sunt reprezentate de:

  • ameliorarea simptomelor în timpul unui atac – acest lucru se poate face folosind pachete de gheaţă şi prin administrare de medicamente, cum ar fi antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), colchicină sau corticosteroizi(5);

  • menţinerea funcţionalităţii articulaţiei;

  • consumul crescut de lichide (fără alcool sau sucuri dulci);

  • relaxare şi evitarea oricărui stres, care poate agrava guta;

  • evitarea eforturilor fizice mari;

  • practicarea de exerciţii fizice uşoare, în limita mobilităţii articulaţiei afectate.

  • prevenirea altor atacuri – prin asocierea între schimbarea stilului de viaţă (cum ar fi scăderea în greutate, controlul valorilor presiunii arteriale sau schimbarea dietei pacientului) şi administrarea de medicamente care scad nivelul acidului uric(3).

Farmacoterapia clasică a gutei

Prima etapă în managementul farmacologic al gutei constă în tratarea artritei acute.

Medicaţia atacului acut de gută este reprezentată de administrarea de colchicină şi de antiinflamatoare nesteroidiene, printre care cel mai frecvent utilizate se menţionează: indometacin, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, piroxicam, tenoxicam, diclofenac(6).

Dozele mici de colchicină sau medicamente antiinflamatoare pot fi utilizate în cazul unui atac acut de gută. Ulterior, după stingerea episodului acut, se vor face evaluarea stării generale a pacientului şi determinări biochimice, în scopul stabilirii necesităţii ca pacientul să înceapă tratamentul medicamentos pentru a se scădea nivelul de acid uric din sânge(4,7).

A doua etapă importantă în terapia gutei presupune utilizarea unor agenţi farmacologici activi, cu scopul de a preveni apariţia unor noi atacuri. Medicaţia utilizată în tratamentul cronic al gutei constă în administrarea de: inhibitori de xantin-oxidază (alopurinol) şi de medicamente cu efect uricozuric: probenecid, oxaprozin, sulfinpirazonă(3,8).

Cu un tratament corespunzător şi respectarea regimului dietetic, mulţi dintre pacienţi reuşesc să-şi reducă nivelul acidului uric suficient pentru a dizolva cristalele care cauzează guta şi, prin urmare, nu mai au alte atacuri. Cu toate acestea, tratamentul este necesar, de obicei, pe tot parcursul vieţii(4).

Medicamentele pot să reducă riscul de complicaţii ale gutei, cum ar fi dezvoltarea tofilor gutoşi din depozitele de cristale de uraţi. Este important să se înţeleagă că aceste medicamente care se administrează în terapia de întreţinere a gutei sunt folosite pentru a reduce foarte mult nivelul sangvin al acidului uric şi pentru a preveni atacurile recurente de artritei gutoase. În general, obiectivul terapiei medicamentoase constă în menţinerea nivelului acidului uric în sânge sub valoarea de 6 mg/dl. Acest nivel de acid uric este denumit „nivelul-ţintă” sau „scopul” terapiei. Tratarea gutei necesită o abordare în două direcţii, care combină administrarea de medicamente şi schimbarea stilului de viaţă al pacientului, cu respectarea regimului alimentar corespunzător(3,8).

În ciuda declanşării bruşte şi a durerii intense, atacurile de gută de obicei ajung la intensitatea maximă şi se rezolvă în decurs de o săptămână sau 10 zile, iar apoi dispar complet. Primele 36 de ore sunt, de obicei, cele mai neplăcute pentru pacient. Cu toate acestea, este important ca, odată ce episodul acut a trecut, nivelurile serice de acid uric să fie determinate şi să se instituie terapie medicamentoasă pentru diminuarea valorilor crescute ale acestuia, în scopul prevenirii atacurilor viitoare de gută(4,6). Dacă pacientul prezintă mai multe atacuri de gută în fiecare an sau dacă atacurile de gută sunt mai puţin frecvente, dar în special dureroase, se vor recomanda medicamente pentru a reduce riscul de complicaţii consecutive bolii(3).

În condiţiile în care există deja dovezi de leziuni caracteristice gutei obiectivate la radiografiile articulare sau dacă sunt prezenţi tofi gutoşi, boli de rinichi cronice sau litiază renală, este necesar să se administreze medicamente pentru scăderea nivelului de acid uric din organism(8). Opţiunile farmacoterapeutice includ:

  • Medicamente care blochează producţia de acid uric. Medicamentele numite inhibitori de xantin-oxidază, cum ar fi alopurinolul, limitează cantitatea de acid uric pe care o produce organismul. Acest lucru poate contribui la scăderea nivelului de acid uric din sânge şi poate reduce riscul de gută(9,10).

  • Agenţi care facilitează eliminarea acidului uric. Aceste medicamente sunt numite uricozurice, ca de exemplu probenecid. Medicamentele uricozurice îmbunătăţesc capacitatea rinichilor de a elimina acidul uric din organism. Acest fapt poate scădea nivelul acidului uric şi poate reduce riscul de gută, însă nivelul acidului uric în urină rămâne crescut(3,6).

Medicamentele care scad acidul uric sunt destinate prevenirii atacurilor de gută şi împiedicării menţinerii stării cronice. Se va aştepta până când cel mai recent atac de gută se va termina înainte de începerea administrării medicaţiei, deoarece utilizarea acestor agenţi în timpul unui atac poate agrava sau prelungi evoluţia acestuia. Tratamentul poate scădea nivelul de acid uric, cristalele din articulaţii se pot mobiliza, declanşând un alt atac(4,8).

Continuarea tratamentului reprezintă cel mai bun mod de a preveni atacurile viitoare. Se va prescrie o doză mică, dar regulată de colchicină sau un antiinflamator nesteroidian (AINS), împreună cu unul dintre medicamentele cu efect uricozuric, pentru primele şase săptămâni până la 12 luni, pentru a preveni atacurile viitoare(9,11).

Alopurinolul reduce producţia de acid uric din organism, reprezentând o metodă foarte eficientă de scădere a nivelului de acid uric din sânge. Acesta acţionează prin inhibarea xantin-oxidazei, determinând reducerea oxidării xantinei şi a hipoxantinei. Alopurinolul constituie în prezent terapia standard de întreţinere. Tratamentul se va începe cu o doză mică la început, iar doza se va creşte treptat în timp(1,12). Poate produce perturbări la nivel gastrointestinal (dureri epigastrice, greaţă, diaree), eczeme, vasculită, leucopenie, afectarea funcţiei hepatice şi renale.

Probenecidul acţionează la nivel renal prin inhibarea reabsorbţiei tubulare a acidului uric, favorizând eliminarea acestuia din organism(1,10). În cursul tratamentului se recomandă consumul a cel puţin 2 litri de lichide pe zi, pentru preveni formarea litiazei renale urice(9,12). O serie de efecte adverse pot apărea în cursul terapiei cu probenecid, printre care: litiază renală, greaţă, tulburări gastrointestinale, iritaţia mucoasei gastrice, erupţie cutanată, reacţii alergice cutanate, cefalee(9).

Sulfinpirazona inhibă reabsorbţia tubulară a acidului uric. Are efecte uricozurice mai puternice decât probenecidul, dar este mai toxică. Ca efecte adverse se menţionează iritaţie gastrointestinală (ulcer sau hemoragii), reacţii cutanate alergice, depresia măduvei osoase(1).

Farmacoterapia modernă a gutei

Farmacoterapia modernă a gutei se bazează pe utilizarea de noi agenţi farmacologici activi, care au fost recent introduşi în terapie sau care se află încă în diverse faze ale studiilor clinice.

Febuxostat

A fost aprobat de FDA (Food and Drug Administration – asociaţia americană care reglementează administrarea alimentelor şi medicamentelor), în 2011, pentru utilizare în terapia gutei, fiind primul medicament nou introdus pe piaţă în ultimii 40 de ani pentru terapia acestei boli(13). Este un inhibitor selectiv non-purinic al xantin-oxidazei, cu reducerea producţiei de acid uric în organism(14,15). Acţionează prin blocarea necompetitivă a centrului pterină molibden, care este situsul activ al xantin-oxidazei. Inhibă atât forma oxidată, cât şi pe cea redusă a xantin-oxidazei şi, ca atare, febuxostatul nu poate fi uşor deplasat din situsul pterină molibden(14).

Este indicat în special la pacienţii cu gută care prezintă concomitent şi afecţiuni renale sau dacă terapia cu alopurinol produce efecte adverse severe. Poate fi utilizat la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată(14,16). Terapia se începe cu o doză mică, care se va creşte dacă nivelul acidului uric rămâne ridicat. Poate produce creşterea nivelurilor transaminazelor serice, greaţă, diaree, dureri articulare sau musculare(13,14).

Lesinurad

A fost aprobat de FDA pentru utilizare clinică, în decembrie 2015(17). Este un inhibitor selectiv al transportorului URAT1 al acidului uric de la nivel renal, prin care inhibă reabsorbţia acidului uric şi creşte excreţia renală, reducând astfel nivelul său seric. De asemenea, inhibă şi proteina OAT4, care este asociată cu hiperuricemia cauzată de utilizarea de medicamente diuretice. Are şi acţiune inductoare enzimatică moderată (prin intermediul familiei de citocromi CYP3A4)(17,18).

În doză de 200 mg, în priză unică zilnică, este indicat în asociere cu un inhibitor al xantin-oxidazei pentru tratamentul hiperuricemiei la adulţii cu gută la care nu s-a obţinut reducerea corespunzătoare a acidului uric seric după terapia doar cu inhibitorul de xantin-oxidază(19,20). În decursul tratamentului pot apărea următoarele efecte adverse: creşterea nivelului creatininei sangvine, reflux gastroesofagian, litiază renală, tulburări de ritm cardiac, reacţii de hipersensibilizare, cefalee. Este necesară o hidratare corespunzătoare a pacientului, pentru a împiedica apariţia nefrolitiazei(17,18).

Rasburicaza

Este o urat-oxidază recombinantă, utilizată ca agent urolitic pentru prevenirea şi tratamentul hiperuricemiei induse de chimioterapie(21). Studiile clinice au evidenţiat că după administrarea sa prelungită se obţin reduceri semnificative ale concentraţiilor plasmatice de acid uric(22). Pe de altă parte, s-a constatat regresia importantă a tofilor de la nivelul degetelor, fapt ce sugerează că o mare parte din depunerile de uraţi poate fi mobilizată prin terapie cu rasburicază pe termen lung(23).

O gamă variată de efecte adverse au fost raportate, printre cele mai frecvente fiind menţionate: diaree, ulceraţii la nivelul buzelor, al limbii şi al cavităţii bucale, dificultăţi de înghiţire, dureri abdominale şi disconfort gastrointestinal, modificări ale culorii scaunului, modificări ale culorii pielii, agitaţie, tulburări vizuale(21).

Pegloticaza

Este o uricază recombinantă similară celei porcine(24,25). La fel ca şi rasburicaza, realizează metabolizarea acidul uric la alantoină. Acest fapt contribuie la reducerea riscului de precipitare, deoarece alantoina este de cinci până la zece ori mai solubilă decât acidul uric.

Spre deosebire de rasburicază, pegloticaza este pegilată, pentru a creşte timpul de înjumătăţire de la aproximativ opt ore la zece sau douăsprezece zile şi pentru a scădea imunogenitatea proteinei străine. Această modificare permite o aplicare doar o dată, la două până la patru săptămâni, făcând acest medicament potrivit pentru tratamentul pe termen lung al gutei(1,26). În mod obişnuit, se administrează la fiecare două săptămâni, prin perfuzie intravenoasă.

Efectele adverse asociate terapiei cu pegloticază sunt reprezentate de: greaţă, vărsături, constipaţie, dureri toracice şi la nivelul gâtului, iritaţii la nivelul nasului, tuse, dificultăţi la înghiţire, bufeuri, roşeaţa pielii, rash, cefalee, oboseală, echimoze la locul de injectare, reacţii alergice, crize acute de gută(24).  

Bibliografie

  1. Krishnan E, Akhras KS, Sharma H et al. Serum urate and incidence of kidney disease among veterans with gout. J Rheumatol 2013, 40(7): 1166-72.
  2. Andres M, Sivera F, Falzon L et al. Treatment target and follow-up measures for patients with gout: a systematic literature review, J Rheumatol Suppl 2014, 92: 55-62.
  3. Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP et al. American College of rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: Systematic non-pharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis Care Res. 2012a, 64(10): 1431-46.
  4. Janssens HJ, Lucassen PLBJ, Van de Laar FA et al. Systemic corticosteroids for acute gout. John Wiley & Sons, Ltd. Cochrane Database Syst Rev 2008, 2: CD005521.
  5. Harrold LR, Andrade SE, Briesacher B et al. The dynamics of chronic gout treatment: medication gaps and return to therapy. Am J Med 2010, 123(1): 54-9.
  6. Almalki Z, Guo JJ, Kelton CM et al. Adverse events associated with colchicine drug interactions: Analysis of the public version of the FDA adverse event reporting system, Value in Health 2013, 16(3): A218.
  7. Robinson PC, Stamp LK. The management of gout: Much has changed, Aust Fam Physician 2016, 45(5): 299-302.
  8. Crittenden DB, Pillinger MH. New therapies for gout. Annu Rev Med 2013, 64: 325-37.
  9. Khanna D, Khanna PP, Fitzgerald JD et al. American College of rheumatology guidelines for management of gout. Part 2: Therapy and anti-inflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis. Arthritis Care Res 2012b, 64(10): 1447-61.
  10. Kydd AS, Seth R, Buchbinder R et al. Uricosuric medications for chronic gout. Cochrane Database Syst Rev 2014, 11: CD010457. 
  11. Dalbeth N, Merriman TR, Stamp LK. Gout. Lancet (Review), 2016, 388(10055): 2039-52.
  12. Perez-Ruiz F, Atxotegi J, Hernando I et al. Using serum urate levels to determine the period free of gouty symptoms after withdrawal of long-term urate-lowering therapy: a prospective study. Arthritis Rheum 2006, 55(5): 786-90.
  13. Faruque LI, Ehteshami-Afshar A, Wiebe N et al. A systematic review and meta-analysis on the safety and efficacy of febuxostat versus allopurinol in chronic gout. Semin Arthritis Rheum 2013, 43(3): 367-75.
  14. Goldfarb DS, MacDonald PA, Hunt B et al. Febuxostat in gout: serum urate response in uric acid overproducers and underexcretors. J Rheumatol 2011, 38(7): 1385-9.
  15. Tayar JH, Lopez-Olivo MA, Suarez-Almazor ME. Febuxostat for treating chronic gout. John Wiley & Sons, Ltd. Cochrane Database Syst Rev 2012, 11: CD008653.
  16. Ye P, Yang S, Zhang W et al. Efficacy and tolerability of febuxostat in hyperuricemic patients with or without gout: a systematic review and meta-analysis. Clin Ther 2013, 35(2): 180-9.
  17. ZURAMPIC (Lesinurad) Approved by US FDA for Patients with Gout. 2015. Available from: https://www.astrazeneca.com/mediacentre/press-releases/2015/ZURAMPIC-lesinurad-approved-by-USFDA-for-patients-with-gout-22122015.html.
  18. Gupta A, Sharma PK, Misra AK, et al. Lesinurad: A significant advancement or just another addition to existing therapies of gout? J Pharmacol Pharmacother 2016, 7(4): 155-158.
  19. Bardin T, Keenan RT, Khanna PP et al. Lesinurad in combination with allopurinol: a randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with gout with inadequate response to standard of care (the multinational CLEAR 2 study). Ann Rheum Dis 2017, 76: 811-820.
  20. Perez-Ruiz F, Sundy JS, Miner JN et al. Lesinurad in combination with allopurinol: results of a phase 2, randomised, double-blind study in patients with gout with an inadequate response to allopurinol. Ann Rheum Dis 2016, 75: 1074-80.
  21. Wilson FP, Berns JS. Onco-nephrology: tumor lysis syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2012, 7(10): 1730-9.
  22. Cammalleri L, Malaguarnera M. Rasburicase represents a new tool for hyperuricemia in tumor lysis syndrome and in gout. Int J Med Sci 2007, 4(2): 83-93.
  23. Wipfler-Freibmuth E, Dejaco C, Duftner C et al. Urate oxidase (rasburicase) for treatment of severe acute gout: a case report. Clin Exp Rheumatol 2009, 27(4): 658-60.
  24. Anderson A, Singh Jasvinder A. Pegloticase for chronic gout. John Wiley & Sons, Ltd. Cochrane Database Syst Rev, 2010, 3: CD008335.
  25. Biggers K, Scheinfeldt N, Pegloticase, a polyethylene glycol conjugate of uricase for the potential intravenous treatment of gout, Curr Opin Invest Drugs 2008, 9(4): 422-429. 
  26. Sriranganathan MK, Vinik O, Bombardier C et al. Interventions for tophi in gout, Cochrane Database Syst Rev, 2014, 10(10): CD010069.