SUPLIMENT FARMACOLOGIE

Managementul terapiei medicamentoase a adultului cu incontinenţă urinară

 Medication therapy management of urinary incontinence in adults

As. Univ Cristina Daniela Marineci

First published: 01 iunie 2016

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

Abstract

Urinary incontinence (UI) is a condition with a negative impact on self-esteem and quality of life of those affected. UI therapeutic approach can be pharmacological, behavioral and surgical. The paper reviews current pharmacological therapies for UI in a comparative manner and discusses the pharmacist’s role as counselor for adults with urinary incontinence regarding the use of their medication.

Keywords
urinary incontinence, urge, frequency, benign prostatic hyperplasia, anticholinergics, beta3 agonists, serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors, alpha adrenergic antagonists, 5 alpha-reductase inhibitors

Rezumat

Incontinența urinară (IU) este o condiție care afectează negativ stima de sine și calitatea vieții celor afectați. Abordarea terapeutică a IU se poate face farmacologic, comportamental și chirurgical. Lucrarea trece în revistă terapiile farmacologice actuale ale IU într-o manieră comparativă și discută rolul farmacistului de consilier al pacientului adult cu IU în ceea ce privește medicația sa.

Introducere

Incontinența urinară (IU) este inabilitatea de a controla factorii fizici, fiziologici sau funcționali implicați în procesul urinării, inabilitate care conduce la pierderi involuntare de urină(1). Afectează de două ori mai multe femei decât bărbați și incidența ei crește cu înaintarea în vârstă: în Statele Unite, IU afectează între 50% și 84% dintre vârstnicii internați în căminele de bătrâni(1).

Pacienții cu incontinență urinară au o proastă calitate a vieții și o percepție de sine negativă. Incontinența urinară este frecventă la vârstnici și contribuie la izolarea socială a acestora, cu eventuala instalare a depresiei, anxietății și ideației suicidare sau a altor evenimente neplăcute (căderi, fracturi)(2).

Farmacistul, prin cunoștințele sale și care sunt prezentate în acest text, poate contribui la optimizarea rezultatelor farmacoterapiei pacientului cu IU. Analiza comprehensivă a medicației poate scoate la iveală probleme legate de medicamente (medicament lipsă; medicament redundant; medicament periculos din cauza contraindicațiilor, a precauțiilor nerespectate, reacțiilor adverse sau supradozării; medicament ineficient; a reacții adverse care pot fi prevenite; reacții adverse a căror apariție trebuie monitorizată; interacțiuni medicamentoase; interacțiuni ale medicamentelor cu alimente sau alcool; aderența scăzută la tratament etc.). Farmacistul poate face apoi recomandări pentru rezolvarea acestor probleme și poate oferi educația necesară pacientului pentru ca acesta să obțină maximum de beneficii de la medicația sa, cu riscuri și costuri minime(3).

Micțiunea

După ce se formează în rinichi, urina este transportată prin uretere către vezica urinară. Aici este stocată și apoi de aici este eliminată, aceste evenimente desfășurându-se ciclic, în două faze. Umplerea vezicii și stocarea urinei presupun relaxarea musculaturii vezicale, cu mărirea volumului vezicii, închiderea căilor de eliminare din vezică (uretră) și absența contracțiilor vezicale involuntare. Golirea vezicii presupune contracția coordonată a musculaturii netede vezicale, concomitent cu relaxarea sfincterelor vezicii urinare, precum și absența obstrucțiilor anatomice la nivelul căilor de eliminare(4).

La nou-născut, sugar și copilul mic, urinarea este un act reflex, involuntar, cu control la nivel sacral: umplerea vezicii peste o anumită limită determină eliminarea urinei. Cu maturarea corticală care apare cu înaintarea în vârstă, urinarea devine un act voluntar, determinat de conștientizarea nevoii de a elimina urina ca rezultat al umplerii vezicii urinare, amânarea urinării până când aceasta devine social acceptabilă și abilitatea de a goli intenționat vezica. Urinarea este controlată de mușchiul detrusor al vezicii urinare, mușchi neted inervat predominant parasimpatic (receptori muscarinici M2 și M3) și de sfincterul extern al vezicii urinare, inervat simpatic (receptori alfa1-adrenergici). În timpul urinării, stimularea parasimpatică determină contracția detrusorului, iar tonusul simpatic scăzut permite sfincterului extern să se relaxeze(5). Procesul urinării este reglat la nivel neuronal, de aceea afectări ale SNC sau ale nervilor produc deseori tulburări de tract urinar inferior.
 

terminologie standard

Clasificarea IU

Se poate face după mai multe criterii(6). După durata persistenței simptomelor, IU poate fi:

Acută (tranzitorie) și reversibilă – cu debut recent și asociată unor probleme medicale acute (cistită, vaginită atrofică, uretrită; insuficiență cardiacă; poliurie cauzată de diabet; delir și stări confuzionale; imobilizare; medicamente). Managementul IU acute constă în identificarea și înlăturarea problemei cauzatoare.

Cronică și persistentă – durează o perioadă îndelungată. Este de mai multe tipuri (tabelul 1). Intervențiile terapeutice se fac diferit, în funcție de tipul IU prezentă la un pacient – de aceea este extrem de importantă diagnosticarea corectă.
 

Tipuri de incontinență urinară (IU) cronică

Scopurile terapiei IU(8)

  • restaurarea continenței urinare;
  • reducerea numărului de episoade de incontinență urinară;
  • prevenirea complicațiilor (ulcerații ale pielii, plasarea pacientului într-un centru de îngrijire etc.);
  • minimizarea efectelor adverse;
  • minimizarea costului;
  • îmbunătățirea calității vieții pacientului.

Concepte-cheie în abordarea IU(8):

  • diagnosticul corect și stabilirea tipului de IU sunt esențiale pentru o farmacoterapie corectă; trebuie excluse alte patologii care pot determina sau agrava IU: infecții de tract urinar, constipația, HBP(5);
  • în evaluarea IU trebuie eliminate cauzele iatrogene (tabelul 2);
     
  • Medicamente care pot cauza IU
  • managementul UI trebuie să urmărească atingerea scopurilor individualizate pentru fiecare pacient în parte, scopuri care se pot modifica în timp;
  • tratamentul nefarmacologic și nechirurgical este prima alegere pentru câteva tipuri de IU și trebuie continuat și după începerea terapiei medicamentoase;
  • anticolinergicele antagoniști muscarinici M3 sunt tratamentul de primă alegere în IU prin imperiozitate micțională. Alegerea medicamentului trebuie să se facă după caracteristicile pacientului (vârstă, comorbidități, medicație curentă, aderență la medicația prescrisă);
  • mirabegron, un agonist adrenergic beta3, este o alternativă pentru pacienții care nu obțin eficacitate optimă sau nu tolerează anticolinergicele;
  • duloxetin, agoniștii alfa-adrenergici și estrogenii aplicați intravaginal sunt de elecție în cazul UI de stres, singuri sau în asociere;
  • evaluarea rezultatelor terapiei include eficacitatea, efectele adverse, aderența și calitatea vieții;
  • dacă scopurile terapeutice nu sunt atinse cu un anumit medicament, la doze optime, administrat o durată corespunzătoare, se recomandă folosirea unei alternative de tratament.

Medicația incontinenței urinare de stres

Scopul tratamentului este îmbunătățirea mecanismului de închidere a uretrei, prin stimularea receptorilor adrenergici alfa din musculatura netedă a colului vezical, prin refacerea epiteliului uretral și prin favorizarea efectelor pozitive ale serotoninei și noradrenalinei la nivelul căilor aferente și eferente ale arcului reflex al urinării(8).

Midodrin este contraindicat în boli cardiovasculare severe (bradicardie, boală cardiacă ischemică, insuficienţă cardiacă congestivă, tulburare de conducere cardiacă, anevrism aortic), hipertensiune arterială (HTA), afecţiuni vasculare obliterante sau spastice severe, retinopatie diabetică proliferativă, hipertiroidie etc.(10)

Duloxetin este un inhibitor al recaptării serotoninei și noradrenalinei, folosit și ca antidepresiv și pentru controlul durerii din neuropatia diabetică. În IU acționează prin modularea noradrenergică și serotoninergică la nivelul căilor ascendente și descendente de control al mușchilor netezi uretrali și ai sfincterului uretral extern, cu creșterea tonusului uretrei și al sfincterului uretral în timpul fazei de stocare a urinei. Cele mai frecvente reacții adverse ale duloxetinei sunt greața, cefaleea, constipația, xerostomia și insomnia; aproximativ o treime din pacienți întrerup administrarea. Pentru limitarea unor efecte adverse (greață, amețeală), dozele se cresc treptat, iar pentru evitarea tulburărilor de somn care pot apărea la întreruperea bruscă a tratamentului, se practică scăderea treptată a dozei administrate(1,8).

Medicația incontinenței urinare imperioase și a vezicii hiperactive

Denumirea de vezică hiperactivă (engleză: overactive bladder, OAB) se referă la un sindrom care determină nevoia imediată și de neamânat de a urina(12). Se datorează hiperactivității detrusorului vezicii urinare.

Manifestările vezicii hiperactive sunt imperiozitatea micțională (simptomul‑cheie) (însoțită sau nu de incontinență), urinare frecventă și nocturie.
 

Medicamente folosite în vezica hiperactivă și în IU prin imperiozitate micțională

Ghidul AUA (American Urological Association) pentru tratarea vezicii hiperactive la adulți(8) oferă următoarele recomandări:

1. Intervenții de primă alegere

  • terapii comportamentale (antrenarea vezicii, strategii de control al vezicii urinare, antrenarea musculaturii pelviene prin exerciții Kegel, managementul fluidelor) – nivel de evidență B;
  • terapiile comportamentale pot fi combinate cu administrarea antimuscarinicelor – nivel de evidență C.

2. Intervenții de a doua alegere

  • antimuscarinice orale: darifenacina, fesoterodina, oxibutinina, solifenacina, tolterodina sau trospium – nivel de evidență B;
  • formele farmaceutice cu cedare prelungită (dacă există) sunt preferabile formelor cu cedare imediată pentru că produc mai puțină uscăciune bucală – nivel de evidență B;
  • oxibutinina transdermică poate fi o alternativă cu mai puține reacții adverse a celei administrate oral – nivel de evidență C.

3. Intervenții de a treia alegere

  • neuromodularea sacrală la pacienți atent selectați, cu simptome severe și refractare la tratament, sau la cei care nu pot lua medicamente și nu doresc intervenție chirurgicală - nivel de evidență C;
  • stimulare periferică a nervului tibial la pacienți atent selectați - nivel de evidență C;
  • administrare locală la nivelul detrusorului a toxinei onabotulinice A, la pacienți atent selectați, refractari la intervențiile de prima și a doua alegere - nivel de evidență C.

Anticolinergicele (antimuscarinicele) împiedică legarea acetilcolinei de receptorii colinergici, împiedicând astfel contracțiile involuntare ale vezicii urinare de orice etiologie. Cresc volumul de urină pe care vezica o poate stoca fără apariția contracțiilor și scad amplitudinea contracțiilor involuntare ale vezicii(1).

Eficacitatea medicamentelor folosite în tratamentul hiperactivității vezicale este asemănătoare. Reacțiile adverse diferă însă. Prima variantă de tratament, cost-eficientă, poate fi oxibutinina, comprimate cu cedare imediată, administrate oral. Frecvența ridicată a reacțiilor adverse ale oxibutininei administrate oral, sub formă de comprimate, cu cedare imediată, determină ca aproximativ un sfert din pacienți să renunțe la tratament(22). Celelalte antimuscarinice, mai noi, au durată mai lungă de acțiune și mai puține reacții adverse, de aceea sunt o variantă de preferat mai ales la vârstnici. O altă variantă de tratament este aplicarea topică de oxibutinină sub formă de plasturi transdermici; deoarece astfel oxibutinina nu suferă prin pasaj hepatic, se produce mai puțin metabolit activ N-desetiloxibutinin și profilul farmacotoxicologic este îmbunătățit. Este însă mai scumpă (și în România nu se comercializează încă)(13).

Pe lângă efectul anticolinergic, oxibutinina produce relaxarea directă a musculaturii netede a vezicii urinare și are proprietăți anestezice locale, utile la nivelul vezicii urinare iritate(1).

Tolterodina se diferențiază de alte antimuscarinice prin aceea că are selectivitate pentru vezica urinară față de glandele salivare(1).

Efectele adverse ale anticolinergicelor includ vedere încețoșată, gură uscată, palpitații, amețeli, înroșirea feței. Folosite în exces, pot produce retenție urinară acută, care poate fi însoțită de incontinență urinară de prea-plin(1).
 

Incidența reacțiilor adverse ale medicamentelor folosite pentru tratarea vezicii hiperactive la doze

Reacțiile adverse ale anticolinergicelor depind de afinitatea lor pentru receptori, de lipofilia substanței, de care depinde penetrarea prin bariera hematoencefalică, și de localizarea anatomică și numărul receptorilor specifici. Oxibutinina este relativ selectivă M3, dar este lipofilă și se distribuie în SNC, având reacții adverse centrale considerabile. Tolterodina și trospium sunt mai puțin selective M3, dar sunt eficiente în combaterea hiperactivității vezicale. Deși nu sunt lipofile și nu ajung în creier, datele de farmacovigilență obținute post‑autorizare citează halucinații și alte efecte adverse SNC. Darifenacina și solifenacina sunt considerate antimuscarinice de generația a doua; sunt antagoniști selectivi M3 (uroselective) și nu sunt lipofile. De aceea au puține efecte adverse centrale, similar placebo(22).

Efectele adverse ale oxibutininei la nivelul SNC cuprind insomnie, halucinații, nervozitate, stări confuzionale. Datele post‑autorizare sugerează o corelație între aceste efecte adverse și vârsta pacientului și de aceea FDA recomandă monitorizarea copiilor privind apariția halucinațiilor și a agitației, și a vârstnicilor privind apariția confuziei, halucinațiilor și sedării, mai ales în primele luni de tratament(22).

Dacă reacțiile adverse anticolinergice sunt intolerabile, agonistul adrenergic beta3 mirabegron poate fi utilizat(13). Mirabegron relaxează detrusorul vezicii urinare, cu creșterea capacității de stocare a vezicii urinare(8).
stiati caContraindicațiile generale ale anticolinergicelor sunt: miastenia gravis; glaucom cu unghi închis sau cameră anterioară micşorată; obstrucție gastrointestinală funcțională sau organică, inclusiv stenoză pilorică, ileus paralitic, atonie intestinală; pacienți cu ileostomie, colostomie, megacolon toxic, colită ulcerativă severă; retenție urinară, obstrucție a vezicii urinare; boli severe de inimă(1,14).

Din cauza afectării acuității vizuale, somnolenței și deprimării SNC, pot perturba capacitatea pacienților de a conduce autovehicule sau de a efectua activități de precizie, mai ales în asociere cu alcool, hipnotice sau sedative. Farmacistul trebuie să avertizeze pacientul să evite astfel de activități.

O chestiune delicată este folosirea antimuscarinicelor pentru tratarea IU prin imperiozitate micțională la pacienții cu deficiențe cognitive sau demențe. Vârstnicul este pacientul cel mai predispus să aibă asociate tulburări ale tractului urinar inferior și deficiențe cognitive, deoarece aceste patologii au incidență crescătoare cu înaintarea în vârstă. Deoarece antimuscarinicele pot deteriora capacitățile cognitive, mai ales la vârstnici, folosirea lor în aceste situații trebuie să se facă cu precauție sporită. În plus, prin efectul lor anticolinergic, pot antagoniza efectele inhibitorilor de acetilcolinesterază (rivastigmină, donepezil, galantamină) folosiți pentru tratamentul simptomatic al demențelor(8).

Medicația incontinenței urinare de prea-plin (retenția urinară)

Incontinența urinară secundară retenției urinare se întâlnește la jumătate din bărbații cu HBP. HBP este cel mai frecvent neoplasm benign care afectează bărbații din SUA: date obținute la autopsie arată că 80% din bărbații peste 80 de ani au HBP(9).
 

Interacțiuni medicamentoase ale oxibutininei

Prostata este o glandă situată sub vezica urinară, înconjurând uretra ca un inel. Simptomele asociate HBP se datorează, pe de o parte, creșterii în dimensiuni a prostatei, cu blocarea colului vezical și împiedicarea curgerii urinei, iar pe de altă parte, tonusului alfa adrenergic crescut la nivelul prostatei, care determină contracția acesteia în jurul uretrei, cu același rezultat de împiedicare a evacuării urinei. Când vezica nu se golește corespunzător, urina se acumulează și conduce la retenție urinară acută, urgență medicală care necesită cateterizare(9). De asemenea, vezica prea plină poate determina scurgerile urinare din IU de prea-plin (overflow).

Medicația HBP reduce și IU de prea-plin (tabelul 7).
 

Medicația incontinenței urinare de prea-plin

Agoniștii alga-adrenergici reduc tonusul simpatic excesiv din prostată, permițând o mai bună golire a vezicii. Ei nu reduc volumul prostatei și nu opresc progresia bolii, spre deosebire de inhibitorii de 5-alfa-reductază(33).

Doxazosin, mai ales sub formă de comprimate cu cedare imediată, poate determina hipotensiune ortostatică și amețeală. Pacienții care nu pot tolera aceste efecte adverse cardiovasculare pot lua alfuzosin, comprimate cu eliberare prelungită, căruia formularea îi conferă uroselectivitate, sau antagoniști alfa-adrenergici uroselectivi, de a treia generație (tamsulosin sau silodosin); uroselectivitatea face ca aceste substanțe să aibă mai puține efecte adverse cardiovasculare(33).

Inhibitorii de 5-alfa-reductază au efect antiandrogenic, interferând cu efectele stimulatoare ale testo­steronului asupra creșterii dimensiunilor prostatei(9). Se folosesc la pacienții cu prostată mărită care nu pot lua antagoniști alfa-adrenergici și care nu doresc să se opereze. Efectul se instalează lent; pot trece 6 luni până la apariția efectului maxim. Reacțiile adverse sexuale (disfuncție erectilă, libido scăzut, tulburări de ejaculare) sunt frecvente și neplăcute pentru cei activi sexual(33).

Rolul farmacistului în managementul terapiei medicamentoase a adultului cu IU

Educația pacientului cu IU(2) poate fi făcută și de farmacist. Rolul farmacistului este decisiv pentru optimizarea rezultatelor farmacoterapiei pacientului cu IU. Medicația folosită în IU are efecte adverse cu incidență și severitate variabile, uneori crescute, care determină o bună parte din pacienți să renunțe la tratament. Multe dintre evenimentele neplăcute pot fi prevenite sau măcar minimizate. De asemenea, dacă pacientul cu IU, de cele mai multe ori vârstnic, afectat și de alte afecțiuni, înțelege cum și cât îl pot ajuta medicamentele, este mai aderent la tratament și mai motivat să îl urmeze. Farmacistul poate avea un rol important în calibrarea așteptărilor pe care pacientul și cei care îl îngrijesc le au de la medicamente și în adecvarea scopurilor tratamentului la situația particulară și concretă a pacientului. În abordarea IU, motivația personală este un factor-cheie, pentru că mare parte din terapie este comportamentală, iar farmacistul poate fi un suport pentru creșterea motivației pacientului.
 

Minimizarea unor efecte adverse comune ale medicației IU

Pacientul trebuie să fie consiliat de farmacist despre:

  • medicație. Farmacistul este cel mai în măsură să ofere sfaturi privind folosirea corespunzătoare a medicamentelor. El consiliază pacientul despre ce trebuie să facă pentru limitarea efectelor adverse (tabelul 8), despre interacțiuni ale medicației cu alte medicamente sau cu alimente (medicamente de evitat și alternativele lor terapeutice – tabelul 2) și despre monitorizarea eficacității și siguranței tratamentului. Farmacistul trebuie să avertizeze pacientul că efectele medicamentelor uneori nu apar din prima zi de administrare, ci în timp, și că evaluarea eficacității se face la câteva săptămâni de la debutul administrării, de aceea este important ca pacientul să nu renunțe prematur la tratament;
  • bolile asociate care pot agrava IU;
  • importanța exercițiilor de întărire a musculaturii pelviene(6);
  • necesitatea unui tranzit intestinal corespunzător, cu defecații periodice, deoarece constipația poate agrava IU;
  • reducerea greutății corporale – obezitatea crește presiunea abdominală, agravând IU de stres;
  • orarul de urinare – mai ales în cazul pacienților cu deficiențe cognitive;
  • tiparul de urinare – pacienții cu HBP trebuie sfătuiți să urineze fără grabă, permițând vezicii golirea completă; este recomandată golirea frecventă a vezicii, fără a lăsa intervale mari de timp între micțiuni(35);
  • aportul de lichide – consumarea adecvată de lichide, cu limitarea ingestiei de lichide seara. Hidratarea corespunzătoare a organismului este însă foarte importantă, de aceea nu trebuie încurajată practica de a restricționa lichidele pentru a urina mai puțin, deoarece urina concentrată este iritantă pentru vezică, agravând hiperactivitatea vezicală(12);
  • reducerea consumului de cofeină și alcool (iritante ale vezicii)(6);
  • îngrijirea pielii față de iritații provocate de contactul cu urina: folosirea de lavete sau prosoape pentru curățare. Pielea nu se va freca cu prosop, ci i se va permite uscarea la aer. Se vor evita spălarea frecventă și folosirea săpunului des, deoarece astfel capacitatea de apărare a pielii față de infecții scade. Se recomandă folosirea unei creme grase pe bază de parafină sau de unt de cacao care să limiteze contactul pielii cu urina(35);
  • folosirea de materiale absorbante și a unor dispozitive de colectare a urinei (scutece, tampoane, prezervative urinare, ploscă etc.);
  • sublinierea importanței accesului facil la toaletă; pe cât posibil, traseul trebuie să fie scurt, nealunecos, iluminat, fără obstacole, pentru a evita întârzierile și căzăturile provocate de graba de a ajunge la toaletă.

Pacientul trebuie încurajat să vorbească deschis despre problemele legate de pierderile involuntare de urină, pentru că astfel se poate evita dezvoltarea unei imagini de sine negative, cu scăderea calității vieții și adăugarea de noi patologii.

Concluzii

De cele mai multe ori, adultul incontinent urinar are și alte boli asociate și ia mai multe medicamente, cu risc crescut de apariție a interacțiunilor medicamentoase și a altor probleme legate de medicamente. Farmacistul secolului XXI trebuie să fie alături de pacientul său, cu abordări pertinente și actuale despre folosirea optimă a medicamentelor, adecvată scopurilor și situației fiecărui pacient. Astfel, prin rezolvarea problemelor legate de medicamente, farmacistul poate să-l sprijine pe pacientul său să fie aderent la tratamentele adecvate.

Bibliografie

  1. Vasavada SP. Urinary Incontinence; 2015, disponibil pe www.medscape.com., accesat 10.08.2016.
  2. Rattu MA. Pharmacists’ Role in Managing Male Urinary Incontinence. US Pharmacist. 2015 Aug; 40: p. 35-39.
  3. Stebbins M, Cutler T, Parker P. Assesment of Therapy and Medication Therapy Management. In Alldredge BK. Koda-Kimble and Young’s Applied Therapeutics: The Clinical Use of Drugs: Lippincott Williams&Wilkins; 2012: p. 1-15.
  4. Rodriguez L, Nakamura LY. Urine Transport, Storage, and Emptying. In Wein A, Kavoussi L, Partin A, Peters C. Campbell-Walsh Urology, Vol. 3: Elsevier; 2016.
  5. Sweetman S, editor. Urological Drugs. In Martindale - The Complete Drug Reference, Thirty-sixth Edition.; 2009.
  6. Brodeur M. Geriatric Urologic Disorders. In Alldredge Bea. Koda-Kimble and Young’s Applied Therapeutics: The Clinical Use of Drugs. Tenth Edition ed.: Lippincott Williams & Wilkins; 2013. p. 2395-2416.
  7. Khandelwalk C, Kistler C. Diagnosis of Urinary Incontinence. American Family Physician. 2013 April; 87(8): p. 543-550.
  8. Roner E, Wyman J, Lam S. Urinary Incontinence. In DiPiro J, Robert T, Yee G. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, Ninth Edition. 20th ed.: McGraw-Hill Education; 2014.                                 
  9. Guthrie EW. Drugs That Can Aggravate Benign Prostatic Hypertrophy (BPH). Pharmacist’s Letter. 2004 January
  10. ANM. Gutron 2,5 mg compr. Rezumatul caracteristicilor prospectului; 2015, accesat 14.08.2016 la: http://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_7023_17.10.14.pdf?s_den_com=&s_dci=midodr&s_firm_tar_d=&s_forma_farm=&s_cod_atc=&s_cim=&anmPageSize=&ID=14782.
  11. EMA. Yentreve. EPAR; 2016, accesat 15.08.2016 la: http://www.ema.europa.eu/docs/ro_RO/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000545/WC500045643.pdf.
  12. Ellsworth P. Overactive Bladder; 2015,  accesat 10.08.2016 pe www.medscape.com.
  13. O’Mara NB. Medications for Overactive Bladder. Pharmacist’s Letter. 2012 October.
  14. ANM. Driptane 5 mg compr. Rezumatul caracteristicilor prospectului; 2016, accesat 14.08.2016 la: http://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_5258_08.04.05.pdf?s_den_com=driptane&s_dci=&s_firm_tar_d=&s_forma_farm=&s_cod_atc=&s_cim=&anmPageSize=&ID=9712.
  15. EMA. Kentera. EPAR; 2015, accesat 15.08.2016 la: http://www.ema.europa.eu/docs/ro_RO/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000532/WC500040171.pdf.
  16. ANM. Uroflow 1 mg compr. Rezumatul caracteristicilor prospectului; 2011, accesat pe 15.08.2016 la: http://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_3858_24.10.11.pdf?s_den_com=uroflow&s_dci=&s_firm_tar_d=&s_forma_farm=&s_cod_atc=&s_cim=&anmPageSize=&ID=35900.
  17. EMA. Toviaz. EPAR; 2014, accesat 15.08.2016, la: http://www.ema.europa.eu/docs/ro_RO/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000723/WC500040178.pdf.
  18. ANM. Inkontan 15 mg compr. Rezumatul caracteristicilor prospectului; 2015, accesat 15.08.2016 la: http://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_7659_25.05.15.pdf?s_den_com=inkontan&s_dci=&s_firm_tar_d=&s_forma_farm=&s_cod_atc=&s_cim=&anmPageSize=&ID=15827.
  19. ANM. Vesicare 5 mg compr. film. Rezumatul caracteristicilor prospectului; 2015, accesat 15.08.2016 August 15 la: http://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_5773_24.10.05.pdf?s_den_com=vesicare&s_dci=&s_firm_tar_d=&s_forma_farm=&s_cod_atc=&s_cim=&anmPageSize=&ID=36894.
  20. EMA. Emselex. EPAR; 2015. accesat 10.08.2016 la: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000554/human_med_000762.jsp&mid=WC0b01ac058001d124.
  21. EMA. Betmiga. EPAR; 2016, accesat  11.08.2016 la: http://www.ema.europa.eu/docs/ro_RO/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002388/WC500137309.pdf.
  22. Hester SA. Stronger warnings about oxybutynin side effects. Pharmacist’s Letter/Prescriber’s Letter. 2007 May; 23(5).
  23. Chiriță C, Marineci CD. Agenda Medicală 2016. Ediția de buzunar, București: Editura Medicală; 2016.
  24. ANM. Cardura 4 mg compr. elib. modif. Rezumatul caracteristicilor prospectului; 2015, accesat 10.08.2016 la http://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_7763_11.06.15.pdf?s_den_com=&s_dci=doxazos&s_firm_tar_d=&s_forma_farm=&s_cod_atc=&s_cim=&anmPageSize=100&ID=17232.
  25. ANM. Xatral 5 mg compr. elib. prel. Rezumatul caracteristicilor prospectului; 2016, accesat 11.08.2016 la: http://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_7893_29.12.06.pdf?s_den_com=&s_dci=alfuzos&s_firm_tar_d=&s_forma_farm=&s_cod_atc=&s_cim=&anmPageSize=100&ID=37883.
  26. ANM. Omnic Tocas 0,4 mg compr. film. elib. prel. Rezumatul caracteristicilor prospectului; 2016, accesat pe 11.08.2016 la: http://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_6775_22.08.14.pdf?s_den_com=&s_dci=tamsulos&s_firm_tar_d=&s_forma_farm=&s_cod_atc=&s_cim=&anmPageSize=100&ID=24615.
  27. ANM. Proscar 5 mg compr. film. Rezumatul caracteristicilor prospectului.; 2013, accesat 10.08.2016 la: http://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_5885_17.10.13.pdf?s_den_com=&s_dci=finaster&s_firm_tar_d=&s_forma_farm=&s_cod_atc=&s_cim=&anmPageSize=100&ID=28200.
  28. EMA. Urorec. EPAR; 2016, accesat 10.08.2016 la: http://www.ema.europa.eu/docs/ro_RO/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001092/WC500074180.pdf.
  29. ANM. Avodart 0,5 mg caps. moi. Rezumatul caracteristicilor prospectului; 2014, accesat 10.08.2016 la: http://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_7029_20.10.14.pdf?s_den_com=&s_dci=dutaste&s_firm_tar_d=&s_forma_farm=&s_cod_atc=&s_cim=&anmPageSize=100&ID=4188.
  30. ANM. Duodart. Rezumatul caracteristicilor prospectului; 2015, accesat pe 11.08.2016 la: http://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_8163_30.09.15.pdf?s_den_com=&s_dci=tamsu&s_firm_tar_d=&s_forma_farm=&s_cod_atc=&s_cim=&anmPageSize=100&ID=9943.
  31. ANM. Vesomni. Rezumatul caracteristicilor prospectului; 2014, accesat 12.08.2016 la: http://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_6661_16.07.14.pdf?s_den_com=&s_dci=tamsulos&s_firm_tar_d=&s_forma_farm=&s_cod_atc=&s_cim=&anmPageSize=100&ID=36897.
  32. Mesdcape. Tadalafil (Rx), accesat 16.08.2016 la: http://reference.medscape.com/drug/adcirca-cialis-tadalafil-342873#0.
  33. Lee M. Benign Prostatic Hyperplasia. In DiPiro J, Robert T, Yee G. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, Ninth Edition. 20th ed.; 2014.
  34. Mayo Clinic Staff. Urinary Incontinence; 2014, accesat 11.08.2016 la: http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/urinary-incontinence/basics/lifestyle-home-remedies/con-20037883.
  35. American Pharmacists Association and National Association of Chain Drug Stores Foundation. Medication Therapy Management in Pharmacy Practice: Core Elements of an MTM Service Model. [Online].; 2008 [accesat pe 2016 August 15. Available from: http://www.pharmacist.com/sites/default/files/files/core_elements_of_an_mtm_practice.pdf.
  36. Murray A. Medical Expulsive Therapy for Kidney Stones: Does it Help?. Pharmacist’s Letter/Prescriber’s Letter. 2015 August.