FARMACOLOGIE

Medicamente vechi, utilizări noi

 Old drugs, new indications

First published: 04 aprilie 2018

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/FARM.180.1.2018.1560

Abstract

The rapid evolution of pathologies, along with the need to find solutions in a relatively short time have directed the research to increasingly diverse methods. The use of a known drug for a different therapeutic indication is a method that has multiple advantages. To use a molecule for which data is already available is much easier compared to the development of a new molecule from scratch. The cost of material resources is lower, and the compliance of the patient and physician with a known drug, used for a new indication, is considerably higher than the compliance in using a new drug.

Keywords
repurposing, drug development strategies, tropical diseases, anti-tumorals

Rezumat

Evoluţia rapidă a patologiilor, combinată cu necesitatea descoperirii unor soluţii într-un timp relativ scurt, a îndreptat cercetările spre metode din ce în ce mai diverse. Studiile de „repurposing“, adică găsirea altei indicaţii terapeutice pentru o substanţă deja cunoscută, reprezintă o astfel de metodă cu avantaje evidente: folosirea unei molecule pentru care există deja date este mult mai facilă, comparativ cu dezvoltarea de la zero a unei molecule noi; investiţiile în resursele materiale sunt mai reduse, iar complianţa pacienţilor, dar şi a medicilor la un tratament cu o substanţă cunoscută, este considerabil crescută faţă de utilizarea unor substanţe noi.

Descoperirea de noi molecule biologic active este un proces lent şi costisitor, care trebuie să ţină cont atât de medicamentele deja existente în terapie în momentul începerii studiilor, cât şi să anticipeze, pe cât posibil, evoluţia pieţei în perioada necesară dezvoltării noului medicament. Predicţiile trebuie să acopere şi evoluţia generală a stării de sănătate a populaţiei, măsurată prin frecvenţa de apariţie a maladiilor, exprimată prin incidenţă şi prevalenţă. Un exemplu des citat este cel al rezistenţei microbiene – tot mai multe tulpini bacteriene devin imune la arsenalul terapeutic disponibil iar medicii pot rămâne fără soluţii medicamentoase. În plus, creşterea standardelor de securitate în domeniul farmaceutic determină anual retragerea din uz a unor medicamente, deşi acestea au fost îndelung utilizate. Evaluarea constantă a raportului dintre beneficiu şi risc, cumulată cu studiile de farmacoepidemiologie pot conduce la renunţarea în viitor la numeroase alte substanţe active. Analiza arsenalului terapeutic disponibil pentru o anumită afecţiune relevă nu de puţine ori lipsa unei soluţii corespunzătoare. Din păcate însă, găsirea de entităţi moleculare noi care să ofere soluţii este un proces îndelungat, dificil şi costisitor.

În acest context, ca în multe alte domenii, ideea de reciclare apare tot mai frecvent ca o soluţie salvatoare. Principiul este simplu: reinventarea unor medicamente folosite în alte afecţiuni, prin descoperirea de noi utilizări în boli pentru care nu există alte soluţii. Avantajul este evident şi constă în mulţi ani de experienţă clinică şi numeroasele date pe care cercetătorii le au la îndemână, comparativ cu dezvoltarea de la zero a unei molecule noi. Nu de puţine ori, substanţe anterior abandonate revin în terapie pentru tratamente total diferite decât cele pentru care au fost concepute iniţial.

O întâmplare transformată în strategie de dezvoltare

Substanţa care a deschis această cale este talidomida, introdusă pe piaţă în 1957 sub numele de Contergan, cu indicaţie în insomnii, apoi ca antidepresiv, iar indicaţia pentru care s-a remarcat negativ a fost cea antiemetică. Comercializată ca OTC în Germania de Vest, ea a produs peste 5000 de cazuri de malformaţii ale membrelor la copiii născuţi în acea perioadă. Legătura între folosirea talidomidei pentru tratamentul greţurilor din timpul sarcinii şi efectele teratogene a fost făcută de Frances Oldham Kelsey, cea care a refuzat aprobarea medicamentului în SUA, deoarece avea dubii cu privire la siguranţa acestuia. În ciuda petei negre pe care a lăsat-o în istoria farmaceutică, această substanţă a influenţat major cercetarea din punct de vedere legislativ, fiind introduse protocoale mult mai stricte de testare a substanţelor, care să includă şi efectele teratogenice.

Deşi retrasă rapid din uz, talidomida a continuat să prezinte un vast interes pentru cercetători, probabil chiar pentru a înţelege acest teribil mecanism teratogen. Ca de multe ori în istoria descoperirilor ştiinţifice, eroarea umană şi-a spus cuvântul şi în acest caz. Asta deoarece medicul israelian Jacob Sheskin i‑a administrat talidomidă, în ciuda faptului că era interzisă, unui bărbat cu eritem nodos lepros (ENL), pentru a-i calma durerile prin efectul hipnotic. Talidomida a produs din nou efecte neaşteptate, de data asta benefice, starea pacientului îmbunătăţindu‑se considerabil. Talidomida a devenit rapid o soluţie terapeutică nesperată pentru cei afectaţi de ENL şi astfel a prins din nou viaţă. Studiile ulterioare au arătat că talidomida are efect antiinflamator prin inhibarea selectivă a citokinei proinflamatoare TNF-α produsă de monocite, acesta fiind unul dintre mecanismele de acţiune responsabile de efectele pozitive în tratamentul ENL. În 1994, medicul D’Amato demonstrează efectul inhibitor al angioneogenezei, iar în 1999 Seema Singhal demonstrează utilitatea în tratamentul mielomului multiplu, urmând ca în 2006 FDA să înregistreze talidomida pentru această indicaţie. În plus, se foloseşte în lupusul eritematos diseminat, în cazurile de rejecţie a grefei, în unele complicaţii din SIDA, cercetările continuând şi asupra altor afecţiuni imunologice, dar şi pentru extinderea indicaţiilor în cancer(1).

Cazul talidomidei a fost unul aparte din multe puncte de vedere, dar cert este că a schimbat viziunea cercetătorilor asupra arsenalului de substanţe deja existente. Studiile de „repurposing“, adică găsirea altei indicaţii terapeutice pentru o substanţă deja cunoscută, au captat atenţia companiilor farmaceutice, care s-au extins şi asupra substanţelor aflate deja în uz. Se pot observa două stiluri de cercetare: unul centrat pe ţinta terapeutică, celălalt centrat pe substanţă, în final rezultatele ajungând să se intersecteze. Putem să adăugăm aici o a treia categorie, când noua indicaţie este relevată întâmplător. Nu de puţine ori, istoria ne-a arătat că această formă de cercetare poate să aducă mai multe beneficii decât studii complexe şi elaborate.

I. Studii centrate pe afecţiuni

I.1. Boli tropicale

Strategia de repurposing este încercată pe scară largă în numeroase boli tropicale, care de cele mai multe ori nu dispun de un tratament etiologic, un motiv important pentru această alegere fiind de ordin economic. Deoarece aceste boli apar cu precădere în ţări sărace, companiile farmaceutice sunt puţin interesate de dezvoltarea unor soluţii terapeutice pentru această categorie de afecţiuni.

I.1.a. Febra Dengue

Febra Dengue este o maladie virală cu transmitere vectorială, care afectează mai mult de 100 de ţări, estimându-se 390 de milioane de infecţii anual, dintre care aproximativ 100 de milioane sunt relevante clinic. 5% dintre bolnavii infectaţi cu virusul Dengue dezvoltă o formă severă cu simptome hemoragice, care este de multe ori fatală(2). Globalizarea, dezvoltarea extraordinară a turismului şi, nu în ultimul rând, schimbările climatice care permit ţânţarului tigru să se extindă fac din febra Dengue o problemă tot mai importantă. Deşi pentru o afecţiune virală cea mai sigură formă de tratament ar fi vaccinul – dezvoltarea unuia pentru febra Dengue este în lucru de aproximativ 90 de ani –, rezultatele se lasă însă aşteptate. Explicaţia vine din faptul că există patru tulpini diferite de virus şi este important să se obţină o imunizare completă împotriva tuturor celor patru serotipuri. O imunizare parţială poate să fie urmată de o infectare cu un alt serotip, care conduce la o formă de boală mult mai gravă(3). În aşteptarea unui vaccin performant, pacienţii dispun doar de tratament simptomatic. Lipsa unui tratament etiologic a determinat studierea unor numeroase substanţe medicamentoase din diverse clase terapeutice pentru găsirea unei soluţii. Dacă testarea arsenalului de antivirale a fost o abordare primară şi logică, găsirea de potenţiale soluţii din clase terapeutice aparent fără legătură ilustrează intensitatea cercetărilor. Astfel, posibile soluţii în tratamentul febrei Dengue pot fi: antimalarice (cloroquina, amodiaquina), antidiabetice (castanospermina, celgosivir, deoxinojirimicin), antialergice (cromoglicat de sodiu, montelukast, ketotifen), antipsihotice (proclorperazina), antiparazitare (ivermectin, suramin, nitazoxanidă A), hipocolesterolemiante (lovastatina), antiinflamatoare steroidiene (dexametazona, prednisolon), antibiotice (geneticina, narasina, minociclina), antiaritmice (lanatosid C).

I.1.b. Malaria

Boală tropicală infecţioasă transmisă de ţânţarul Anopheles, malaria afectează ţările din regiunile tropicale şi subtropicale. În 2016 au fost estimate aproximativ 216 milioane de cazuri de malarie, înregistrându-se aproximativ 500000 de decese(4). Cum nici pentru această boală nu există încă vaccin, iar pentru medicamente deja folosite, cum ar fi artemisinina sau hidroxiclorochina, paraziţii au dezvoltat rezistenţă, se impune găsirea unor alte substanţe. Tratamentul malariei a ridicat mereu probleme cercetătorilor, soluţiile fiind limitate, de multe ori ineficiente sau greu de suportat de pacienţi. Nu este astfel de mirare că strategia de repurposing este intens studiată în acest caz. Antibiotice ca doxiciclina, tetraciclina sau clindamicina au fost astfel identificate şi sunt folosite în tratamentul malariei, asociate unui antimalaric cu acţiune rapidă. Alte soluţii au fost identificate în grupul larg de medicamente antitumorale şi se speră ca studiile clinice să confirme aşteptările.

I.1.c. Boala somnului

Tripanosomiaza africană – sau boala somnului – este o altă boală parazitară cu transmitere vectorială care dispune de soluţii terapeutice limitate. Este provocată de un parazit din specia Trypanosoma brucei şi afecteză anual aproximativ 50000 de persoane. Deşi vectorii sunt prezenţi exclusiv în Africa, populaţia europeană se expune riscului în cursul călătoriilor şi vacanţelor exotice pe continentul african. Eflornitina a fost dezvoltată iniţial ca agent antitumoral şi a suferit două procese de repurposing: prima dată şi-a demonstrat utilitatea în tratamentul hirsutismului, iar a doua oară, în boala somnului(5).

I.2. Cancerul

Dacă ne uităm la numărul relativ mare de substanţe active aprobate şi utilizate clinic pentru maladia canceroasă, am putea să tragem concluzia că această boală are la dispoziţie un arsenal terapeutic corespunzător. Din nefericire însă, realitatea este cu totul alta. Asta pentru că majoritatea medicamentelor antitumorale sunt asociate cu o serie foarte largă de efecte secundare şi, în al doilea rând, deoarece ceea ce numim în mod curent cancer este o sumă impresionantă de maladii foarte diverse, la nivel morfologic, tisular, celular şi molecular. În foarte multe cazuri, utilitatea unui medicament anticanceros este limitată la doar câteva tipuri tumorale.

În această situaţie, considerentele economice sunt total diferite faţă de cele din bolile tropicale. Răspândirea acestei patologii nu ţine cont de vârstă, statut social, economicsau localizare geografică. La ora actuală este una dintre principalele cauze de deces în lume, aproximativ 16% din populaţia globului murind de cancer(6). Ca urmare, companiile farmaceutice apelează la orice metodă posibilă pentru descoperirea de soluţii eficiente. Nenumărate substanţe au fost testate pentru a descoperi un efect anticancerigen.

Unul dintre primele exemple de succes al strategiei de repurposing în cancer a fost aminoglutetimida. Coincidenţă sau nu, aminoglutetimida este asemănătoare structural talidomidei şi a folosită ca anticonvulsivant la începutul anilor ’60. În 1966 au fost raportate numeroase cazuri de insuficienţă suprarenală, fapt ce a dus la retragerea ei din terapie, însă nu pentru mult timp. În 1967 se descoperă că inhibă aromataza, enzimă implicată în sinteza hormonilor estrogeni. Revine astfel în clinică, dar ca agent antitumoral în cancere mamare hormonodependente şi în tratamentul hipercorticismului.

La începutul anilor ’60, medicii au tratat cu disulfiram o pacientă cu cancer mamar cu metastaze osoase, pentru a descuraja consumul de alcool al acesteia. Spre surprinderea tuturor, disulfiramul s-a dovedit un potent agent antitumoral. Din păcate, testele au fost abandonate, dar cercetările clinice au fost recent reluate după ce mecanismul de acţiune a fost mai bine înţeles.

Studiile de acest tip au continuat, iar efecte benefice în prevenirea cancerului au arătat şi modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici – tamoxifenul, introdus iniţial ca medicamentul pentru fertilitate. Acesta a fost aprobat din 1998 ca medicament împotriva recidivării cancerului de sân. Un analog structural, raloxifenul, a fost introdus în terapie pentru tratamentul osteoporozei, iar în 2007 a primit aprobarea pentru prevenirea cancerului de sân la femeile aflate la menopauză. Şi aspirina prezintă efecte de prevenire a cancerului, procesul inflamator fiind asociat unor tipuri de cancer cum ar fi cel colorectal, esofagian, gastric, biliar sau de sân, iar studii observaţionale au concluzionat că utilizarea regulată de aspirină a redus incidenţa acestor tipuri de cancer.

În ceea ce priveşte studiile pentru descoperirea de noi medicamente pentru tratamentul cancerului, lista este în continuă extindere, direct proporţională cu volumul cercetărilor.

Dintre clasele de medicamente testate amintim: antipsihoticele (clorpromazina inhibă creşterea tumorilor din cancerul hepatic, gliom, melanom şi leucemie), agenţi antimicrobieni (derivaţi ai artemisinei, mebendazol, intraconazol), antivirale (ritonavirul şi nelfinavirul au efect proapoptotic, iar în asociere cu alte anticanceroase efectul antineoplazic a crescut), AINS (studii in vitro au arătat că ibuprofenul, naproxenul şi diclofenacul au acţiune de inductoare ale apoptozei şi de reducere a proliferării celulare)(7), acidul valproic (cu indicaţii în leucemie şi tumori solide, mecanismele presupuse fiind altele decât cele antiepileptice), statinele (inhibarea HMG-CoA reductazei ar avea implicaţii în cancerul de prostată şi leucemie), dar şi metotrexatul, folosit în leucemia acută, şi-ar putea extinde utilizările şi în cancerul de sân, limfom Hodgkin şi osteosarcom(8).

I.3. Maladii neurodegenerative

Bolile neurodegenerative sunt caracterizate de o disfuncţie neuronală progresivă însoţită de tulburări funcţionale diverse, fiind afectate în diverse proporţii capacităţile cognitive, memoria, personalitatea sau capacitatea de mişcare şi coordonare. Cele mai frecvente boli neurodegenerative sunt maladia Parkinson şi boala Alzheimer. Deşi numeroase progrese au îmbunătăţit calitatea vieţii pacienţilor, sunt foarte puţine soluţii terapeutice pentru a stopa evoluţia distrucţiei neuronale.

Nilotinib este un inhibitor selectiv al tirozin kinazei Bcr-Abl, conceput şi utilizat pentru leucemia mieloidă cronică. Recent, s-a descoperit că în doze mici este capabil să oprească evoluţia bolii Parkinson şi să amelioreze simptomele acesteia. Medicamentul este investigat clinic şi în alte maladii neurodegenerative, cum ar fi boala Alzheimer, demenţa Huntington şi scleroza amilotrofică.

Minociclina, un antibiotic cu structură tetraciclică, asemănător cu doxiciclina, a demonstrat efecte neuroprotective şi a inhibat activarea mioglială din boala Alzheimer. Acidul valproic, utilizat iniţial ca antiepileptic, şi-a lărgit sfera de utilizare în boala bipolară, în tratamentul durerilor neuropate şi, recent, în maladia Alzheimer, prin inhibarea producerii de citokine proinflamatoare. O serie de medicamente antihipertensive s-au dovedit utile în tratamentul bolii Alzheimer, cele mai promiţătoare fiind β-blocantul carvedilol şi blocantul de canale de calciu, nilvadipina.

 II. Studii centrate pe medicament – cazul metforminului

Un exemplu de studiu centrat pe medicament îl reprezintă metforminul, antidiabetic oral folosit în tratamentul diabetului zaharat de tip 2, cu predilecţie pentru pacienţii supraponderali. Acest antihiperglicemiant blochează reacţiile de oxidare de la nivelul mitocondriilor, ceea ce duce la inhibarea gluconeogenezei hepatice, dar şi a altor căi anabolice, cum ar fi biosinteza lipidelor şi a colesterolului(9). O altă consecinţă a reacţiilor declanşate de metformin este reglarea transcripţională a genelor transportoare de glucoză codificate în celulele musculare, fapt ce induce absorbţia glucozei în celulele musculare şi reduce concentraţia sangvină a acesteia, precum şi scăderea nivelului insulinei în diabetul zaharat de tip 2(10). Efectele benefice asupra controlului glicemiei, coroborate cu efectele adverse reduse, au făcut din metformin unul dintre cele mai utilizate antidiabetice orale, iar datorită mecanismului de acţiune, a devenit un candidat ideal pentru studiile de repurposing. Deşi aplicaţiile lui terapeutice au fost extinse în tratamentul ovarului polichistic, prediabet şi diabet gestaţional(11), metforminul continuă să fie studiat, iar printre efectele noi descoperite întâlnim: cel anticanceros(12), protector cardiovascular, antiinflamator, neuroprotector(13), antiobezitate, anti-aging(14), anti-Alzheimer(15).

Rezistenţa la insulină, întâlnită în diabetul zaharat de tip 2, apare şi în cazul sindromului ovarului polichistic, tabloul clinic completându-se cu anovulaţie, infertilitate, hiperandrogenism, cu manifestări clinice ale ciclurilor menstruale neregulate, hirsutism şi acnee. Utilizarea off-label a metforminului pentru tratamentul sindromului de ovar polichistic, dar şi ca inductor al ovulaţiei este susţinută de numeroase studii clinice care i-au confirmat eficacitatea(16).

Studii epidemiologice de la începutul anilor 2000 au arătat că pacienţii diabetici trataţi cu metformin prezintă o reducere semnificativă a riscului de cancer comparativ cu pacienţii trataţi cu alte antidiabetice(17). Acesta a fost debutul unor intense cercetări atât preclinice, cât şi clinice cu privire la implicaţiile metforminului în cancer. Efectele acestui medicament în bolile oncologice pot fi împărţite în două categorii: efecte directe şi indirecte. Cele directe sunt datorate activării 5’-adenozin-monofosfat-protein-kinazei (AMPK), enzimă cu rol important în menţinerea homeostaziei energetice celulare, iar cele indirecte se datorează scăderii nivelurilor sangvine de glucoză şi insulină.

Utilizarea metforminului în rândul pacienţilor cu diabet zaharat diagnosticaţi cu neoplasm a fost asociată cu un răspuns favorabil la terapie şi, creşterea supravieţuirii în cancerele hepatocelular, colorectal, de prostată, mamar HER2+, de pancreas, esofagian şi rectal(13).

Dintre toate aceste potenţiale întrebuinţări ale metforminului, se pune la ora actuală accent pe efectele antiobezitate şi anti-aging(14), cercetătorii sperând să descopere elixirul tinereţii. Aceste cercetări confirmă tendinţa ultimilor ani, prin care companiile farmaceutice caută să dezvolte instrumente pentru a îmbunătăţi calitatea generală a vieţii, nu numai pentru a trata diverse boli.

III. Descoperiri întâmplătoare

Iproniazida a fost introdusă în tratamentul tuberculozei ca o alternativă a izoniazidei, acţionând ca inhibitor al sintezei acidului micolic. În 1958 avea să devină primul medicament antidepresiv introdus în terapie, prin inhibarea degradării aminelor biogene de către MAO. Această utilizare revoluţionară a rezultat în urma observării stării de spirit mult îmbunătăţite a bolnavilor de tuberculoză trataţi cu acest medicament, comparativ cu alte tuberculostatice.

În 2008 au fost raportate primele cazuri de eficacitate a propranololului în tratamentul hemangiomului infantil. Propranololul a fost administrat la doi copii pentru afecţiuni cardiopulmonare. În aceste cazuri, administrarea acestui β-blocant a arătat o regresie vizibilă a hemangiomului(18).

Hemangioamele infantile sunt cele mai frecvente tumori vasculare întâlnite la copii. Incidenţa lor este între 4% şi 10%. Hemangiomul infantil este caracterizat de o fază de proliferare în timpul căreia acesta suferă o creştere rapidă, în primele luni de viaţă, adesea atingând dimensiunea maximă la vârsta de nouă luni. Această fază este urmată de o fază de involuţie spontană care începe spre sfârşitul primului an de viaţă al copilului şi poate dura până când copilul împlineşte o vârstă cuprinsă între 5 şi 10 ani(19).

Patologia hemangioamelor nu a fost elucidată clar. Studiile arată că în faza proliferativă există un dezechilibru al factorilor angiogenici, crescând valorile factorului de creştere endotelială vasculară şi ale metaloproteinazelor matrice 2 şi 9. În faza de regresie, aceşti factori scad, în timp ce valorile factorilor antiangiogenici, inclusiv ale inhibitorilor de ţesut al metaloproteinazelor matriceale, cresc(20).

Majoritatea hemangioamelor sunt benigne şi dispar fără a avea nevoie de tratament farmacologic. Sunt cazuri în care apariţia acestora poate pune viaţa copilului în pericol sau poate duce la handicap permanent (desfigurare, afectarea organelor interne).

Există mai multe ipoteze privind mecanismul de acţiune al propranololului în patologia hemangiomului: vasoconstricţie la nivelul capilarelor hemangiomului, inhibarea factorului VEGF-A, cu rol de factor de creştere, down-reglarea citokinelor, cu efect proangiogen MMP-2, MMP-9 şi IL-6(18). În 2014, propranolol soluţie orală (Hemangiol®) a fost aprobat de EMA, prin procedură europeană, pentru tratamentul hemangiomului(21).

Nu întâmplătoare, ci bazată pe observaţie şi conexiuni de etiologie şi mecanism de acţiune, este utilizarea metotrexatului în tratamentul sarcinilor ectopice. Metotrexatul este un antimetabolit chimioterapic care se leagă de dihidrofolat-reductază. Această enzimă este implicată în sinteza nucleotidelor purinice, în acest fel influenţând sinteza ADN‑ului şi implicit multiplicarea celulară. Metotrexatul este utilizat pentru tratamentul leucemiilor, limfoamelor şi carcinoamelor. Acesta a fost folosit şi pentru efectul imunosupresor în tratamentul bolilor autoimune, al psoriazisului şi al artritei reumatoide.

Eficacitatea metotrexatului asupra ţesutului trofoblastic a fost observată la administrarea acestuia în tratamentul molei hidatiforme (tumoră benignă, formată printr-o degenerare a vilozităţilor coriale ale placentei în timpul sarcinii) şi al coriocarcinoamelor. Ulterior s-a extins utilizarea şi în sarcinile ectopice, existând mai multe protocoale, cu doză unică sau doze multiple. Sarcina ectopică are o incidenţă destul de redusă, 2-4%, dar este principala cauză de mortalitate a pacientelor în primul trimestru de sarcină(22). Cel mai utilizat protocol în cazul sarcinilor ectopice este cel în doză multiplă, dar studii recente au arătat că şi tratamentul în doză unică are o eficacitate similară. Tratamentul cu metotrexat este o soluţie optimă în cazul sarcinilor localizate în cervix, ovar, interstiţial sau în partea cornuală a tubului falopian. Intervenţia chirurgicală în aceste cazuri este adesea asociată cu sângerări abundente, care pot duce la histerectomie. Principalul avantaj al acestei metode este faptul că nu este invazivă şi permite păstrarea fertilităţii(23). S-au raportat cazuri în care metotrexatul a fost utilizat şi în sarcini hepatice(24) sau abdominale(25). În SUA, o analiză a tratamentului efectuat în cazul sarcinilor ectopice a arătat că procentul pacientelor tratate cu metotrexat a crescut din 2002 până în 2007 de la 11,1% la 35,1%(26).

Găsirea de noi soluţii terapeutice este o provocare din ce în ce mai mare, în contextul în care evoluţia bolilor şi agenţilor patogeni are un ritm mai alert decât evoluţia descoperirii tratamentelor, la care adăugăm şi reglementările stricte în ceea ce priveşte dezvoltarea medicamentului. Ideea de repurposing a căpătat o atenţie deosebită din partea cercetătorilor în domeniu, exemplele enumerate în prezenta lucrare fiind doar o mică parte din studiile desfăşurate până acum.

O indicaţie terapeutică nouă, justificată ştiinţific, pentru o substanţă deja cunoscută este mai uşor de acceptat atât de autorităţile competente, dar mai ales de lumea medicală şi de pacienţi. Această componentă psihologică întregeşte lista avantajelor studierii medicamentelor vechi pentru utilizări noi.

Bibliografie

  1. Millrine D, Kishimoto T. A Brighter Side to Thalidomide: Its Potential Use in Immunological Disorders. Trends Mol. Med. 2017;23, 348–361.
  2. WHO. Dengue and severe dengue. WHO 2018.
  3. Yauch LE; Shresta S. Dengue virus vaccine development. Adv. Virus Res. 2014;88, 315–372.
  4. WHO. World malaria report 2017. WHO 2018.
  5. Andrews KT, Fisher G, Skinner-Adams TS. Drug repurposing and human parasitic protozoan diseases. Int. J. Parasitol. Drugs Drug Resist.2014;4, 95–111.
  6. WHO. 10 facts about cancer. WHO 2017.
  7. Sleire L, Førde-Tislevoll HE, Netland IA, Leiss L, Skeie BS, Enger PØ. Drug repurposing in cancer. Pharmacol. Res. 2017;124, 74–91.
  8. Gupta SC, Sung B, Prasad S, Webb LJ, Aggarwal BB. Cancer drug discovery by repurposing: Teaching new tricks to old dogs. Trends Pharmacol. Sci. 2013;34, 508–517.
  9. Adak T, Samadi A, Ünal AZ, Sabuncuoğlu S. A reappraisal on metformin. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2018;92, 324–332.
  10. Foretz M, Guigas B, Bertrand L, Pollak M, Viollet B. Metformin: From mechanisms of action to therapies. Cell Metab. 2014;20, 953–966.
  11. Romero R, Erez O, Hüttemann M, Maymon E, Panaitescu B, Conde-Agudelo A, Pacora P, Yoon BH, Grossman LI. Metformin, the aspirin of the 21st century: its role in gestational diabetes mellitus, prevention of preeclampsia and cancer, and the promotion of longevity. Am. J. Obstet. Gynecol. 2017;217, 282–302.
  12. Feliciano P. Metformin in cancer. Nat. Genet. 2013;45, 123.
  13. Daugan M, Dufaÿ Wojcicki A, d’Hayer B, Boudy V. Metformin: An anti-diabetic drug to fight cancer. Pharmacol. Res. 2016;113, 675–685.
  14. Barzilai N, Crandall JP, Kritchevsky SB, Espeland MA. Metformin as a Tool to Target Aging. Cell Metab. 2016;23, 1060–1065.
  15. Ou Z, Kong X, Sun X, He X, Zhang L, Gong Z, Huang J, Xu B, Long D, Li J, Li Q, Xu L, Xuan A. Metformin treatment prevents amyloid plaque deposition and memory impairment in APP/PS1 mice. Brain. Behav. Immun. 2017.
  16. Barbieri RL, Gargiulo AR. Metformin for the treatment of the polycystic ovary syndrome. Minerva Ginecol. 2004;56, 63–79.
  17. Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, MorrisAD. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. Br. Med. J. 2005;330, 1304–1305.
  18. Greenberger S, Bischoff J. Infantile hemangioma - mechanism(s) of drug action on a vascular tumor. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2011;1.
  19. Anonymous. Propranolol (Hemangiol) and severe infantile haemangiomas. The drug of first choice. Prescrire Int. 2015;24, 173–176.
  20. Rotter A, de Oliveira ZNP. Infantile hemangioma: pathogenesis and mechanisms of action of propranolol. JDDG - J. Ger. Soc. Dermatology. 2017;15, 1185–1190.
  21. European Medicines Agency - Find medicine - Hemangiol, http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002621/human_med_001752.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 (accessed Feb 1, 2018).
  22. Mergenthal MC, Senapati S, Zee J, Allen-Taylor L, Whittaker PG, Takacs P, Sammel MD, Barnhart KT. Medical management of ectopic pregnancy with single-dose and 2-dose methotrexate protocols: human chorionic gonadotropin trends and patient outcomes. Am. J. Obstet. Gynecol. 2016;215, 590.e1-590.e5.
  23. Marret H, Fauconnier A, Dubernard G, Misme H, Lagarce L, Lesavre M, Fernandez H, Mimoun C, Tourette C, Curinier S, Rabishong B, Agostini A. Overview and guidelines of off-label use of methotrexate in ectopic pregnancy: report by CNGOF. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2016;205, 105–109.
  24. Børlum KG, Blom R. Primary hepatic pregnancy. Int. J. Gynecol. Obstet. 1988;27, 427–429.
  25. Crespo R, Campillos JM, Villacampa A, Madani B, Navarro R, Tobajas JJ. Successful methotrexate treatment of an abdominal pregnancy in the pouch of Douglas. Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 2008;35, 289–290.
  26. Cecchino GN, Araujo E, Elito J. Methotrexate for ectopic pregnancy: When and how. Arch. Gynecol. Obstet. 2014;290, 417–423.