FARMACOVIGILENŢĂ

Preparatele antimicrobiene și sarcina

 Antimicrobial drugs and pregnacy

Pogonea Ina, Bacinschi Nicolae, Ghicavîi Victor

First published: 27 decembrie 2017

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

Abstract

For a rational utilisation of antimicrobial drugs in pregnancy it is necessary to follow the FDA criteria. Thus, could be used safely (class B): penicillins, cephalosporins carbapenems (meropenem, doripenem, ertapenem), inhibitors of beta-lactamase, macrolides (erythromycin, azithromycin), lincosamides, glycopeptides (vancomycin) nitroimidazoles (metronidazole), nitrofurans (nitrofurantoin), antituberculous drugs (rifabutin, ethambutol), antimicotics (ciclopirox, terbinafine, oxiconazol, miconazol, clotrimazol, amphotericin B, nystatin). In vitale situations (class C) could be recommended imipenem, clarythromicine, diritromycine, spiramycine, gentamicin, amikacine, tobramycin, chloramphenicolo, ciprofloxacine, ofloxacine, levofloxacine, moxifloxaine, norfloxacine, linsolid, furasolidon, co-trimoxasole, rifampicine, rifampentine, isoniaside, etionamide, piratinamide, griseofulvine, capsofungine, micafungine, fluconasol, itraonasol, ketkonasol, eonasol, fluocitozine. Absolute contraindicated are: streptomycin, kanamycin, tetraycline, oxytetracycline, metacycline, doxicyline (especially in IInd and IIIrd trimesters), voriconasol.

Keywords
antimicrobial drugs, pregnancy

Rezumat

Pentru utilizarea rațională a preparatelor antimicrobiene în sarcină e necesar de condus după criteriile FDA. Astfel, pot fi utilizate în siguranță (clasa B): penicilinele, cefalosporinele, carbapenemii (meropenem, doripenem, ertapenem), inhibitorii de beta-lactamaze, macrolidele (eritromicina, azitromicina), lincosamidele, glicopeptidele (vancomicina), nitroimidazolii (metronidazol), nitrofuranii (nitrofurantoina), antituberculoasele (rifabutina, etambutol), antimicoticele (ciclopiroxul, terbinafina, oxiconazolul, miconazolul, clotrimazolul, amfotericina B, nistatina). În situații vitale (clasa C) pot fi recomandate: imipenemul, claritromicina, diritromicina, spiramicina, gentamicina, amikacina, tobramicina, cloramfenicolul, ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, linesolidul, furazolidona, co-trimoxazolul, rifampicina, rifapentina, izoniasida, etionamida, piratinamida, grizeofulvina, capsofungina, micafungina, fluconazolul, itraconazolul, ketoconazolul, econazolul, fluocitozina. Absolut contraindicate sunt: streptomicina, canamicina, tetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina (îndeosebi în trimestrele II și III), voriconazolul.

Studiile farmacoepidemiologice au relevat că preparatele antibacteriene sistemice la gravide se prescriu de la 5,8-8% până la 20-30%din cazuri, iar cele de uz topic până la 50,3% din nașteri. Utilizarea rațională a preparatelor antimicrobiene la gravide constituie o problemă actuală pentru medicină și pentru farmacologia clinică. Normele etice nu permit a include gravidele în studiile clinice, motiv pentru care în instrucțiunile pentru administrare se menționează mai frecvent „contraindicat“, „cu precauție“ sau „dacă beneficiul pentru mamă depășește riscul pentru făt“(13).

Utilizarea medicamentelor în timpul sarcinii constituie o problemă medicală și socială. Studiile epidemiologice au constatat incidența cea mai crescută a folosirii medicamentelor în săptămânile 1-21 ale gravidității. Cel mai frecvent, terapia medicamentoasă se administrează în săptămânile 1-3 și 6-7, iar în medie o gravidă administrează trei preparate, cu o variație de la 1 la 14 medicamente, polipragmazia constituind circa 12,1% din situații. Lideri incontestabili la acest aspect sunt preparatele antimicrobiene – circa 60% din prescrierile medicamentoase. E necesar de menționat că, printre acestea, locuri de frunte ocupau fluorochinolonele, nitroimidazolii, antimicoticele sistemice, aminoglicozidele și chiar tetraciclinele și trimetoprimul(11).

Infecțiile de diferită localizare (cu transmitere sexuală, urinare, pulmonare, digestive, maxilo-faciale etc.), netratate în timpul sarcinii, sunt asociate cu o morbiditate semnificativă, greutate scăzută a nou-născuților, naștere prematură și avort spontan. La aproximativ una din patru gravide va fi prescris un antibiotic, reprezentând aproape 80% dintre medicamentele prescrise la gravide. Utilizarea de antibiotice în timpul sarcinii a fost asociată cu efecte nedorite la nou-născuți atât pe termen scurt (anomalii congenitale), cât și pe termen lung (modificări ale microbiomului intestinal, astm bronșic, dermatită atopică). Cu toate acestea, se estimează că doar 10% dintre medicamente au suficiente date cu privire la utilizarea sigură și eficientă în timpul gravidității(2).

Pentru determinarea posibilelor riscuri în sarcină asociate cu terapia medicamentoasă, Administrația Alimentelor și Medicamentelor din SUA (Food and Drug Administration, FDA) a stabilit cinci categorii care oferă un ghid pentru siguranța relativă a medicamentelor prescrise pacientelor gravide.

Categoria A – medicamente care au fost adecvat studiate pe oameni și există dovezi care susțin utilizarea lor în siguranță.

Categoria B – medicamente care nu prezintă nici o dovadă privind riscul în cadrul studiilor pe animale sau la utilizarea terapeutică umană.

Categoria C – medicamente la care riscul de teratogenitate a fost demonstrat la animale și nu poate fi exclus la oameni.

Categoria D – medicamente care prezintă riscuri demonstrate la oameni, dar beneficiul lor terapeutic poate depăși riscurile.

Categoria X – agenții care s-au demonstrat a fi nocivi asupra mamei și fătului, cu un profil beneficiu/risc nefavorabil.

În baza datelor din literatură, distribuția preparatelor antimicrobiene conform acestei clasificări se prezintă astfel:

Clasa D – aminoglicozide (streptomicina, canamicina); tetraciclinele (tetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina) (îndeosebi în trimestrele II și III)

Clasa C – carbapenemi (imipenem+cilastatină;); macrolide (claritromicina, diritromicina, telitromicina); aminoglicozide (gentamicina, amikacina, tobramicina, neomicina); amfenicoli (cloramfenicol); fluorochinolone (ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, norfloxacina); antituberculoase (rifampicina, rifapentina, isoniasida, etionamida, pirazinamida); oxazolidindinone (linesolid); nitrofurani (furazolidona); sulfamide și co-trimoxasol; chinolone (acid nalidixic).

Clasa B – penicilinele; cefalosporinele; carbapenemi (meropenem, doripenem, ertapenem); monobactami (aztreonam); inhibitorii de beta-lactamaze (acid clavulanic, tazobactam, sulbactam); macrolide (eritromicina, azitromicina); lincosamide (lincomicina, clindamicina); glicopeptide (vancomicina); polipeptide (polimixina extern); antituberculoase (rifabutina, etambutol); nitroimidazoli (metronidazol); nitrofurani (nitrofurantoina).

Penicilinele se încadrează în categoria B, după FDA, și în dozele terapeutice nu exercită efect teratogen, embrio- și fetotoxic, fiind cele mai inofensive pentru a fi utilizate în caz de necesitate în timpul sarcinii, date confirmate prin diverse studii experimentale și clinice. Penicilinele, îndeosebi cele semisintetice, penetrează prin placentă și se acumulează în concentrații terapeutice în lichidul amniotic și țesuturile fătului fără a manifesta efecte toxice. Difuziunea prin placentă este invers proporțională cu capacitatea de cuplare cu proteinele. Azlocilina, amoxicilina, carbenicilina, oxacilina, piperacilina și acidul clavulanic penetrează în concentrații mari prin placentă. Ampicilina și ampicilina+sulbactam penetrează rapid, dar în concentrații mici. La gravide, s-a constatat o creștere a clearance-ului penicilinelor. Ampicilina reduce clearance-ul plasmatic și excreția estriolului prin urină datorită hidrolizei conjugaților acestuia în intestin. Diminuarea nivelului estriolului în urină este un indice al insuficienței fetoplacentare și poate fi un semn al sindromului de detresă respiratorie. Benzilpenicilina penetrează prin placentă, îndeosebi în primul trimestru, și în perioada precoce poate crește contractilitatea miometrului și riscul de avort spontan. Reacțiile alergice la peniciline prezintă cel mai mare pericol pentru gravide și făt(8,9,12,14).

Cefalosporinele se consideră, asemenea penicilinelor, preparate de elecție la gravide (clasa B). Din cele cinci generații de cefalosporine sunt preferate cele de generație I (cefalexina, cefazolina) și cele de generația a II-a (cefuroxim), cu o bază mai promptă de utilizare clinică. Cefalosporinele penetrează prin placentă în concentrații diferite, dar fără o influență negativă asupra fătului. Cefalexina, cefazolina și cefadroxilul penetrează în concentrații mari, cefaclorul și cefuroximul difuzează rapid, iar dintre cefalosporinele de generația a III-a mai intens penetrează cefoperazona și ceftazidimul. Trebuie reținut că, în unele cazuri, la cefalosporinele de generație II și III se poate dezvolta anemia hemolitică imună. La cefalosporine s-a mai raportat creșterea activității transaminazelor, tromboflebite, la administrarea intravenoasă, și dereglări intestinale(8,9,12,14).

Carbapenemii sunt beta-lactamine cu activitate înaltă față de agenții Gram‑negativi (enterobacterii, bacilul Influenza și gonococi rezistenți la ampicilină), Gram‑pozitivi și anaerobi, dar se consideră preparate de rezervă utilizate în situațiile vitale periculoase. Meropenemul, datorită masei moleculare mici, poate penetra în țesuturile fătului. Preparatul face parte din clasa B și utilizarea este considerată inofensivă din săptămâna a 28-a, deoarece riscul fetal în perioada precoce nu este cunoscut. Imipenemul se încadrează la clasa C, după FDA, deși datele experimentale nu au demonstrat un risc crescut de anomalii congenitale, iar studiile epidemiologice nu sunt descrise(14).

Monobactamii. Aztreonamul, o beta-lactamină cu influență preponderentă asupra florei Gram‑negative (Pseudomonas, Serratia) rezistente la mai multe antibiotice, nu a demonstrat o incidență mai mare a anomaliilor congenitale la gravidele care au urmat tratamentul cu el, însă riscul definitiv nu este stabilit(12,14).

Macrolidele penetrează slab prin placentă, creează concentrații mici și se recomandă ca alternativă în caz de alergie la peniciline. Eritromicina, în cazul studiilor epidemiologice asupra a 7000 de gravide care au utilizat preparatul în primul trimestru, nu a crescut incidența anomaliilor congenitale. În trimestrul al III-lea s-a constatat o absorbție mai lentă a eritromicinei, care determină concentrații subterapeutice, cu micșorarea eficacității. Eritromicina estolat (eterul propionilic) nu se recomandă în trimestrele II și III, deoarece s-au raportat cazuri de afectare a ficatului la gravide, dar nu și la făt(14).

Studiile clinice (1995-2002) au evidențiat la eritromicină riscul anomaliilor de dezvoltare, inclusiv cardiovasculare, precum și a pilorostenozei. S-a presupus că acțiunea teratogenă a eritromicinei este cauzată de influența asupra canalelor specifice de potasiu în miocard, care joacă un rol important în reglarea ritmului cardiac în perioada precoce de embriogeneză până la finalizarea proceselor de inervare a cordului (5-9 săptămâni). Experiențele in vitro au dovedit că, dintre macrolide, claritromicina, roxitromicina, eritromicina, jozamicina și oleandomicina influențează mai evident canalele de potasiu, iar azitromicina și spiramicina practic nu le influențează(13).

O analiză a literaturii de specialitate în MedLine, EMBASE și PubMed pentru o perioadă de 10 ani, între 2005 și 2015, a investigat riscurile de malformații congenitale și stenoză pilorică după expunerea la macrolide, nitrofurantoină, peniciline și trimetoprim-sulfametoxazol. Studiile epidemiologice, care au inclus circa 38000 de paciente expuse la macrolide, au constatat o creștere nesemnificativă a riscului de malformații. Acestea indică faptul că eritromicina poate fi utilizată ca medicament de a doua linie în primul trimestru(10).

La utilizarea macrolidelor în primul trimestru de sarcină (1033 de femei) nu s-a constatat nici o creștere a incidenței malformațiilor majore sau specifice. Prescrierea macrolidelor la gravide în al treilea trimestru de sarcină (959 de femei) nu s-a soldat cu creșterea mortalității perinatale, greutate mică la naștere, scor Apgar mic sau naștere prematură și nici cu o incidență a malformațiilor majore, stenoză pilorică sau invaginație(1).

Claritromicina, azitromicina, djozamicina, spiramicina și roxitromicina sunt preparate de linia a 2-a. Studiile controlate la 157 de gravide nu au demonstrat o creștere a incidenței defectelor congenitale după utilizarea claritromicinei. Totuși folosirea claritromicinei necesită prudență, deoarece în cercetările experimentale s-a raportat dezvoltarea defectelor cardiovasculare. Djozamicina, utilizată în tratamentul infecției cu Chlamydia, nu a produs anomalii congenitale, conform studiilor experimentale și clinice, dar pentru o siguranță deplină sunt puține date. Spiramicina se consideră preparatul de elecție în tratamentul toxoplasmozei la gravide în primul trimestru(14).

Azitromicina, după ultimele date, s-a stabilit că se încadrează la clasa B, după FDA. Administrarea preparatului la animale, în doze de 200 mg/kg, nu a determinat influențe negative asupra funcției reproductive și asupra generațiilor. Studiile randomizate și raportări de cazuri nu au evidențiat efecte nefavorabile asupra gravidelor și nici anomalii la copii. După cum reiese din datele relatate în literatură, s-a menționat că azitromicina este considerată preparat de elecție în infecțiile atipice și, în primul rând, în cea chlamidică, la gravide(13).

Studiile clinice au demonstrat inofensivitatea spiramicinei în tratamentul toxoplasmozei la gravide, precum și în profilaxia infectării fătului, ca urmare a creării concentrațiilor înalte în placentă și în lichidul amniotic. Utilizarea spiramicinei în alte infecții nu este documentată. Categoria de risc pentru djozamicină nu a fost definitivată de FDA(8).

Lincosamidele. Lincomicina și clindamicina, active față de cocii Gram‑pozitivi, unele microorganisme Gram‑negative și intracelulare, flora anaerobă, se recomandă a fi folosite în cazul ineficacității penicilinelor, cefalosporinelor și macrolidelor. Clindamicina, cu o tolerabilitate mai bună ca lincomicina, nu a demonstrat efect teratogen, dar utilizarea la gravide este limitată, deoarece poate provoca, în 2-10% din cazuri, colită pseudomembranoasă(8,14).

Aminoglicozidele penetrează rapid prin placentă și se pot cumula la făt în plasmă, în lichidul amniotic și în rinichi. Eliminarea renală la gravide a aminoglicozidelor are loc mai rapid ca la alte grupe de pacienți. Studiile nu au demonstrat teratogenitatea preparatelor, dar este cunoscută oto- și nefrotoxicitatea lor. S-a constatat că folosirea streptomicinei, a canamicinei și, mai rar, a gentamicinei poate fi responsabilă de surditate congenitală. Fătul este cel mai sensibil la efectele adverse ale aminoglicozidelor în primele patru luni de gestație. Efectul nefrotoxic congenital teoretic este posibil, dar studiile clinice nu au confirmat aceasta(14).

Nu se recomandă administrarea parenterală a aminoglicozidelor la gravide. La ele se recurge doar în caz de infecții vitale periculoase în caz de ineficacitate a antibioticelor de elecție, cu monitorizarea concentrației în ser și corecția ei la necesitate. Dacă s-au folosit doze mari de aminoglicozide la gravidă, e necesar să fie efectuate audiotestul și controlul funcției renale la nou-născut. Utilizarea topică și internă este permisă, deoarece absorbția sistemică este minimă(8,14).

După FDA, apartenența aminoglicozidelor la categoriile de risc se modifică permanent în funcție de baza de date acumulată. Astfel, după Karpov O.I. și coaut. (2009), gentamicina face parte din clasa C, iar amikacina, canamicina, streptomicina, tobramicina și netilmicina, din clasa D. În același timp, Șer S.A. și Ostrovscaia A.V. (2011) încadrează amikacina, gentamicina, tobramicina și neomicina la clasa C, iar streptomicina și canamicina, la clasa D. Se poate concluziona că streptomicina și canamicina se vor încadra cu certitudine la clasa D, în timp ce celelalte aminoglicozide pot fluctua între clasele C și D, în funcție de datele acumulate.

Tetraciclinele penetrează prin placentă și se acumulează la făt, iar utilizarea lor în primul trimestru nu se asociază cu un risc crescut de anomalii congenitale(14). Preparatele sunt contraindicate din săptămâna a 15-a, deoarece se pot cumula în dinți și în structurile osoase, iar ulterior inhibă creșterea oaselor și pot colora dinții de lapte în cafeniu. Tetraciclinele, îndeosebi doxiciclina, sunt preparate de linia a 2-a în primul trimestru(8,14).

Conform FDA, tetraciclinele fac parte din clasa D, cu acumularea în oase și în dinți și cu un risc înalt de hepatotoxicitate(12).

Amfenicolii. Cloramfenicolul penetrează prin placentă, cu crearea concentrațiilor terapeutice (30-106% din cea plasmatică) în țesuturile fătului. Preparatul, deși este toxic, nu a indus o incidență mai mare a anomaliilor congenitale(14).

Cloramfenicolul nu trebuie folosit în ultimele săptămâni de sarcină, din cauza pericolului agranulocitozei și a sindromului gri la nou-născut. Preparatul este contraindicat pe tot parcursul sarcinii, cu excepția situațiilor vitale, când antibioticele de elecție nu sunt eficiente(12,14).

Glicopeptidele. Vancomicina penetrează slab prin placentă și se acumulează în concentrații mici. Preparatul, deși nu s-au constatat anomalii de dezvoltare, nefro- și ototoxicitate, se folosește rar în infecțiile stafilococice și enterococice rezistente la meticilină(8,14).

La gravide, administrarea intravenoasă rapidă la naștere a vancomicinei poate micșora tensiunea arterială, iar la nou-născut cauzează o bradicardie marcată(14). La administrarea vancomicinei s-au descris dereglări tranzitorii ale auzului(12).

Fluorochinolonele. S-a constatat că norfloxacina, ofloxacina, pefloxacina și ciprofloxacina penetrează prin placentă și se acumulează în lichidul amniotic în concentrații mici, în timp ce pentru levofloxacină, lomefloxacină și sparfloxacină nu sunt date. În sângele ombilical, nivelul lor este mai mic decât în sângele mamei. Preparatele au o afinitate înaltă față de cartilaje și de oase, cu efecte nedorite asupra fătului, demonstrate în studiile experimentale. Aceste chimioterapice sintetice nu au demonstrat ulterior efecte nedorite similare la om. Utilizarea fluorochinolonelor în primul trimestru (studiu la 35 de gravide) nu s-a asociat cu riscul sporit de anomalii congenitale sau cu dereglări osteomusculare. Se recomandă ca fluorochinolonele să se folosească doar în infecțiile complicate, cu rezistență la antibioticele de elecție. Se preferă ciprofloxacina și norfloxacina, ca preparate mai bine studiate. Utilizarea fluorochinolonelor în primul trimestru nu este o indicație pentru întreruperea sarcinii, dar se recomandă un control ultrasonografic detaliat al fătului(8,9,14).

Sulfamidele au fost utilizate pe scară largă în timpul sarcinii, dar dovezile cu privire la siguranța lor sunt contradictorii. Actualmente acestea se folosesc rar, din cauza rezistenței înalte a microbilor și a efectelor adverse frecvente. La gravide se utilizează preponderent preparatele combinate, precum: sulfapiridina+acidul aminosalicilic (sulfasalazina), în calitate de preparat antireumatic de bază și în tratamentul colitei ulceroase nespecifice; sulfadiazina cu pirimetamina – în tratamentul toxoplasmozei; sulfalenul și sulfadoxina cu pirimetamina – în profilaxia și tratamentul malariei; dapsona – în terapia de întreținere în lepră, malarie, dermatită hipertiformă Diuring, tuberculoză(14).

Sulfamidele penetrează prin placentă, cu crearea peste 2-3 ore a unei concentrații egale cu cea a mamei, care ulterior crește până la 70-90%. Aceste preparate nu cresc incidența anomaliilor, dar, fiind utilizate în ultimul trimestru (îndeosebi cele cu acțiune prelungită), pot provoca icter la nou-născuți, ca urmare a substituirii bilirubinei din cuplarea cu proteinele. La copiii cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază pot produce anemie hemolitică(14).

Sulfamidele în asociere cu trimetoprimul (co-trimoxazol etc.) nu se recomandă în primul trimestru, din cauza efectului embriotoxic marcat cauzat de inhibarea metabolismului folaților. Tratamentul pneumoniei cauzate de Pneumocystis carinii la bolnavele cu sindromul imunodeficienței va necesita suplimentarea acidului folic și controlul ultrasonografic al fătului(8,9,14).

Un studiu  realizat pe 7615 copii dintre care la 7595 (99%) s-a administrat asocierea de sulfamide+trimetoprim, iar la restul de 1% sulfamide – a demonstrat că expunerea în primul trimestru la sulfamide+trimetoprim nu a fost asociată cu un risc crescut de anomalii congenitale (cardiovasculare, ale tractului urinar, ale palatinului, ale buzelor, ale picioarelor), comparativ cu utilizarea penicilinelor și/sau a cefalosporinelor sau fără expunere la agenți antibacterieni(5).

Sulfamidele se consideră că fac parte din clasa C, iar înainte de naștere – din clasa D, după FDA. La utilizarea sulfamidelor în primul trimestru sunt posibile anomalii de dezvoltare, iar în ultima perioadă se pot dezvolta anemia, icterul, anorexia, voma, afectarea rinichilor(12).

Derivații de nitroimidazol. Metronidazolul, utilizat în tratamentul tricomonadozei, amebiazei, lambliozei, vaginitei bacteriene și infecțiilor anaerobe, nu se recomandă în primul trimestru, din cauza riscului înalt de embriotoxicitate. Studiile de metaanaliză și prospective nu au relevat o incidență a anomaliilor, dar administrarea metronidazolului la gravide se recomandă după indicații stricte(8,14).

În experiențe s-a relevat un potențial risc de efect mutagen și cancerigen, care nu s-a confirmat în studiile clinice. Datele insuficiente privind utilizarea numorazolului, ornidazolului și tinidazolului la gravide nu au relevat efectul teratogen. Concentrații variate de metronidazol s-au depistat la făt după aplicarea intravaginală(8,9).

Oxazolidindinonele. Studiile experimentale nu au demonstrat acțiunea teratogenă la linesolid, iar cele clinice sunt insuficiente. Din aceste considerente, se încadrează la clasa C, după FDA, și se poate utiliza la gravide doar în situații vitale, în infecțiile cu flora Gram‑pozitivă rezistentă la alte antibiotice, inclusiv vancomicină(8,14).

Nitrofuranii. Nitrofurantoina nu este asociată cu risc crescut de anomalii congenitale, dar e necesar de reținut posibilitatea hiperbilirubinemiei la nou-născuți. În conformitate cu clasificarea FDA, niotrofurantoina se încadrează la clasa B, iar furazolidona, la categoria C(14).

Antituberculoasele. Majoritatea preparatelor penetrează prin placentă, cu o acțiune nefavorabilă posibilă asupra fătului. Izoniasida poate provoca retenție în dezvoltarea psihomotorie ulterioară a copilului, precum și dezvoltarea mielomeningocelei și a hipospadiei, dar și aa hemoragiilor (hipovitaminoza K). La rifampicină s-a demonstrat acțiunea nedorită asupra fătului, iar utilizarea în ultimele trimestre poate fi responsabilă de hemoragii postnatale. Pirazinamida, protionamida, etambutolul, capreomicina și cicloserina nu cresc incidența anomaliilor congenitale, iar la etionamidă s-a constatat acțiunea teratogenă la animale(12,14).

Rifampicina și streptomicina nu sunt permise pentru tratamentul tuberculozei în primele trei luni de sarcină(8).

Antimicoticele. Pentru amfotericina B, natamicină, nistatină și azoli nu sunt studii adecvate despre influența asupra fătului. La grizeofulvină, în experiențe s-a dovedit acțiunea embriotoxică și teratogenă(12). Amfotericina B face parte din clasa B, iar fluconazolul, itraconazolul, ketoconazolul, din clasa C, după FDA. În același timp, pentru unele antimicotice nu s-a stabilit categoria de risc, după FDA(8,12).

Într-un studiu de cohortă din Danemarca s-a constatat că administrarea internă a fluconazolului s-a asociat cu un risc veridic de avort spontan în comparație cu gravidele care au folosit local azoli. Fluconazolul, în condiții experimentale, a demonstrat o creștere dependentă de doză a efectelor adverse asupra fătului. Astfel, dozele de la 5 până la 10 mg/kg nu au provocat efecte adverse fetale, cele de 25 și 50 mg/kg au determinat afectarea creșterii în greutatea maternă, creșterea masei placentei și toxicitate fetală (variații scheletice și dilatarea pelvisului renal). Dozele mai mari (80 până la 320 mg/kg) au condus la embrioletalitate, anomalii de formare a coastelor, a palatului și osificări craniofaciale anormale (posibil din cauza inhibării sintezei de estrogeni). Utilizarea pe termen lung de fluconazol (400-800 mg/zi) în primele trei luni de sarcină (primul trimestru) poate fi asociată cu malformații congenitale grave la nou-născuți (deformări ale oaselor capului și feței, defecte ale buzelor și maxilarului, coaste subțiri, slăbiciune musculară, afecțiuni articulare, deformări ale femurului și afecțiuni cardiace). O doză unică de 150 mg fluconazol, pentru tratamentul candidozei vaginale în timpul sarcinii, nu pare a fi asociată cu defecte congenitale. Pacientele trebuie să informeze medicul ginecolog/medicul de familie în cazul în care sunt/rămân însărcinate și urmează un tratament cu fluconazol(6).

Fluconazolul pentru tratamentul vulvovaginitei candidozice se încadrează la categoria C, iar pentru celelalte indicații – la categoria D.

La făt, ketoconazolul sistemic, pe lângă hepatotoxicitate, poate deregla sinteza hormonilor sexuali și în suprarenale și poate influența diferențierea organelor genitale la făt.

Nistatina practic nu se absoarbe la administrarea internă sau intravaginală și nu posedă embriotoxicitate și teratogenitate. În timpul sarcinii, preparatul poate fi recomandat în tratamentul și în profilaxia candidozelor cavității bucale, intestinale și vaginale, precum și cu scop profilactic în tratamentul de durată cu antibiotice, îndeosebi administrate intern.

În baza analizei literaturii s-a constatat că, după FDA, din categoria B fac parte ciclopiroxul, terbinafina, oxiconazolul, miconazolul, clotrimazolul, amfotericina B, nistatina, din categoria C – grizeofulvina, capsofungina, micafungina, fluconazolul, itraconazolul, ketoconazolul, econazolul, fluocitozina, iar din categoria D – voriconazolul(3,4).

Concluzii:

  • nu prescrieți nici o medicație fără a analiza raportul beneficiu/risc;
  • la selectarea preparatului antimicrobian e important să-l alegeți pe cel cu cea mai bună tolerabilitate;
  • prioritate vor avea grupele de antibiotice valabile pentru utilizarea de durată și cu date empirice adecvate;
  • se vor prefera antibacterienele cu un risc minim pentru mamă și făt, confirmate prin studii științifice;
  • tratamentul trebuie să fie monitorizat și corectat în caz de necesitate;
  • monoterapia are prioritate, datorită posibilității monitorizării mai adecvate;
  • când este posibil, se va prefera terapia orală față de cea parenterală, îndeosebi intravenoasă;
  • trebuie luate în considerație particularitățile farmacocinetice ale antibioticelor la gravide;
  • actualizați permanent informația, în vederea efectuării unei terapii cât mai raționale la gravide. 

Bibliografie

  1. Bahat D. A, et al. Fetal safety of macrolides. Antimicrob Agents Chemother. 2013 Jul;57(7):3307-11.
  2. Bookstaver P.B.et al. A Review of Antibiotic Use in Pregnancy. Pharmacotherapy. 2015 Nov;35(11):1052-62.
  3. Dias M.F. et al. Update on therapy for superficial mycoses: review article part I. An Bras Dermatol. 2013 Sep-Oct;88(5):764-74.
  4. Dias M.F. et al. Treatment of superficial mycoses: review. Part II. An Bras ermatol. 2013 Nov-Dec;88(6):937-44. 
  5. Hansen C. et al. Trimethoprim-sulfonamide use during the first trimester of pregnancy and the risk of congenital anomalies. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2016 Feb;25(2):170-8.
  6. Kaplan YC, Koren G, Bozzo P. Fluconazole exposure during pregnancy. Can Fam Physician. 2015 Aug;61(8):685-6.
  7. Mølgaard-Nielsen D. et al. Association Between Use Oral Fluconazole During Pregnancy and Risk of Spontaneous Abortion and Stillbirth. JAMA. 2016 Jan 5;315(1):58-67.
  8. Mylonas I. Antibiotic chemotherapy during pregnancy and lactation period: aspects for consideration. Arch Gynecol Obstet 2011, 283: 7-18.
  9. Nahum G.G et al. Antibiotic Use in Pregnancy and Lactation. What is and Is Not Know About Teratogenic and Toxic Risks. Onstetrics Gynecology 2006, v.107; 5: 1120-35.
  10. Nordeng S. et al., Use of antibiotics during pregnancy. Tidsskr Nor Laegeforen. 2016 Feb 23;136(4):317-21.
  11. Елисеева Е.В. и др. Анализ фармакотерапии у беременных. Безопасность лекарств и фармаконадзор. 2009, 2; 23-28.
  12. Карпов О.И. и др. Применение антиинфекционных химиопрепаратов при беременности и кормлении грудью. Безопасность лекарств и фармаконадзор. 2009, 2; 47-61.
  13. Никонов А.П и др. Современные аспекты безопасности применения азитромицина и других макролидов во время беременности. РМЖ, 2012; 1; 35-46.
  14. Шер С.А.. островская А.В. Выбор антибактериальных препаратов при беременности. Педиатрическая фармакология. 2011, т.8, 1; 84-89.