SUPLIMENT TRATAMENTUL ASTMULUI

Rolul farmacistului în managementul astmului bronșic al adultului

 Pharmacist’s involvement in adult’s asthma management

First published: 29 septembrie 2017

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/FARM.177.4.2017.1073

Abstract

Asthma is a chronic inflammatory disease of the airways of the lung, whose symptoms are recurrent episodes of wheezing, breathlessness, chest tightness and coughing. Daily medication is used in persistent asthma in order to achieve control. Inhaled corticosteroids have great efficacy, because they treat the inflammatory cause of asthma; they also have a good safety profile. In a stepwise approach, long-acting beta agonist and other drugs are used along inhaled corticosteroid as controller therapy. During asthma exacerbations, short-acting beta2 agonists are the preferred therapy. 
The patient should know how important is to adhere to chronic use of inhaled drugs. They also should know how and when to use the controller medication and quick-relief drugs. The pharmacists should be able to provide education to the patient and to counsel the patient on proper use of inhalers.
The present paper reviews actual guideline for asthma management and drugs for asthma available in Romania.

Keywords
asthma, controller therapy, quick-relief medication, inhaler

Rezumat

Astmul este o boală cronică inflamatoare a căilor respiratorii, ale cărei simptome sunt episoade recurente de wheezing, dispnee, constricție toracică și tuse. În astmul persistent, medicamentele se administrează zilnic, pentru a obține controlul bolii. Corticosteroizii inhalatori sunt foarte eficienți, pentru că tratează componenta inflamatoare a astmului; ei au și un profil convenabil de siguranță. Terapia de control a astmului bronșic se face în trepte și conține, pe lângă corticosteroizi, și alte medicamente. În timpul exacerbărilor, agoniștii beta2 adrenergici cu durată scurtă de acțiune sunt medicamentele de elecție. Pacientul trebuie să știe cât de important este să fie aderent la folosirea cronică a medicației antiastmatice. Trebuie să știe când și cum să folosească medicația de control și pe cea de salvare. Farmacistul trebuie să fie capabil să ofere educație și consiliere pacientului astmatic pentru corecta folosire a inhalatoarelor. Articolul trece în revistă ghidurile actuale de management al astmului și medicamentele antiastmatice disponibile în România.

Abrevieri: BPOC - Bronhopneumopatie cronică obstructivă; DPI - Inhalatoare cu pudră uscată (Dry Powder Inhaler); EPR3 - National Asthma Education and Prevention Program: Expert Panel Report 3; GAMA - Ghid actualizat de management al astmului; GINA - Global Initiative for Asthma; ICS - Corticosteroizi inhalatori; IL - Interleukină ; LABA - Beta2-agoniști cu durată lungă de acțiune (Long-Acting Beta Agonists); LAMA - Anticolinergice cu durată lungă de acțiune (Long-Acting Muscarinic Antagonists); LTRA - Antagonist al receptorilor leucotrienelor (leukotriene receptor antagonist) ; MDI - Metered-dose Inhaler; NO - Oxid nitric; SABA - Beta2-agoniști cu durată scurtă de acțiune (Short-Acting Beta Agonists);

Ce este astmul?

Astmul este una dintre cele mai frecvente boli cronice necontagioase. Se estimează că, în prezent, în lume, 235 de milioane de oameni suferă de astm(1), boala având o incidență care variază între 1% și 18% din populația diferitelor țări(2). Organizația Mondială a Sănătății consideră că, în 2015, la nivel mondial s-au produs 383000 de decese cauzate de astmul bronșic(1).

Global Initiative for Asthma 2017 oferă una dintre cele mai recente și mai larg acceptate definiții actuale ale astmului bronșic: „Astmul este o boală eterogenă, de obicei caracterizată de inflamația cronică a căilor respiratorii. Istoricul simptomelor respiratorii, precum șuieratul (wheezing-ul), dispneea, constricția toracică și tusea, este definitoriu pentru astm; aceste simptome variază în timp și în intensitate. Caracteristic astmului este și un anumit grad de limitare a fluxului expirator“(2).

Așadar, astmul este o boală inflamatoare cronică a căilor respiratorii. Obstrucția căilor respiratorii poate fi intermitentă sau persistentă și poate să fie mai mult sau mai puțin severă. Simptomele astmului bronșic sunt nespecifice (respirație șuierătoare, dispnee și greutate în respirație, tuse și senzație de constricție toracică) și apar mai ales noaptea și dimineața devreme, fiind reversibile spontan sau cu tratament adecvat(3,4).

Exacerbările sunt agravările ocazionale ale astmului, care apar ca urmare a expunerii la factori declanșatori specifici (alergeni, antiinflamatoare nesteroidiene) sau nespecifici (fum, mirosuri puternice, aer rece, efort fizic, beta-blocante sistemice sau locale)(5).

Status astmaticus reprezintă situația în care s-a instalat un bronhospasm sever, intens, prelungit și care e rezistent la tratament(4).

Astmul este o boală cronică oarecum atipică; spre deosebire de diabet, de exemplu, manifestările astmului vin și trec (depinde de multe ori de contactul cu factorul declanșator). Un astmatic asimptomatic nu este considerat un astmatic vindecat. Monitorizarea astmului trebuie să țină seama de acest specific al bolii și să folosească o terminologie adecvată și repere clare de demarcație(4).
 

Figura 1. Gestionarea astmului este un proces continuu (după GINA 2017, modificat)(2)
Figura 1. Gestionarea astmului este un proces continuu (după GINA 2017, modificat)(2)

Mecanismele fiziopatologice care generează astmul sunt inflamația pereților căilor respiratorii, contracția mușchilor netezi ai bronhiilor și hiperresponsivitatea bronhiilor la stimuli bronhoconstrictori. În timp, are loc remodelarea căilor aeriene(3).

Scopurile terapiei antiastmatice

Gestionarea pe termen lung a astmului presupune controlul simptomelor și păstrarea activității fizice la nivel normal, precum și minimizarea riscului de exacerbare și de reacții adverse medicamentoase.

Foarte importante pentru controlul astmului sunt aderența la medicația antiastmatică și corecta folosire a dispozitivelor cu care se administrează inhalator antiastmaticele. De aceea, este ideală o bună comunicare între pacient și profesioniștii în sănătate. Aceștia trebuie să educe pacientul în privința astmului și a gestionării sale și să ajute pacientul în a-și însuși corect deprinderea folosirii inhalatorului, prin demonstrații practice și prin evaluări periodice. Pacientului trebuie să îi fie întocmit un plan scris de acțiune, care să cuprindă indicații clare, dar succinte, despre ce are de făcut în cele mai probabile situații cu care se va întâlni în viața sa de zi cu zi. Pentru a evalua corect situația în care se află, pacientul trebuie învățat să se automonitorizeze. La fel de important este ca pacientul să fie monitorizat periodic de profesioniști în domeniul sănătății.

Educația pacientului este un factor-cheie în managementul acestei boli cronice. Pacientul trebuie să cunoască factorii declanșatori ai bolii și să stăpânească tehnici de autogestionare a astmului, adică să știe ce medicamente să folosească și cum. Pacientul trebuie să înțeleagă diferențierea clară între medicația de fond (tip „controller“) și medicația de criză sau medicația de salvare (tip „reliever“) (tabelul 1)(5).
 

Comparație terapie de control – terapie de salvare în gestionarea astmului
Comparație terapie de control – terapie de salvare în gestionarea astmului

Factorii declanșatori sau favorizanți ai evenimentelor astmatice pot ține de mediu, dar și de individ. Infecțiile respiratorii cu virus sincițial respirator, rinovirusuri, virusuri gripale, Mycoplasmae sau Chlamydia pot declanșa bronhospasmul. Exacerbările sezoniere sunt și ele de luat în seamă, copiii fiind mai susceptibili la acestea(6). Alergenii pot proveni din ierburi sau din copaci, din praf de casă, mucegaiuri sau spori de fungi, de la gândaci de bucătărie, păr sau excremente de animale. Frigul sau ceața pot fi și ele factori declanșatori. Fumul de țigară, fumul generat de focul de lemne sau de cărbuni ori gaze, precum dioxidul de sulf sau dioxidul de azot, trebuie evitate de astmatici. Aerul poluat este un factor favorizant al astmului, ca și anxietatea, stresul sau accesele de râs. Exercițiile fizice intense, mai ales pe vreme rece și uscată, pot declanșa bronhospasmul; de aceea, înaintea practicării acestora, uneori este nevoie ca astmaticii să-și administreze medicație preventivă suplimentară. Refluxul gastroesofagian poate declanșa manifestări astmatice(4). Exacerbările astmatice pot fi induse și de medicamente: antiinflamatoarele nesteroidiene inhibitoare neselective de ciclooxigenază sau beta-blocantele neselective, administrate oral, dar și intraocular (timololul frecvent folosit în tratamentul glaucomului). Sulfiții sau clorura de benzalconiu folosiți drept conservanți pot genera crize astmatiforme. Astmul poate fi declanșat sau agravat și de factori specifici locului de muncă: de exemplu, lucrătorii din industria chimică pot fi afectați de solvenți, vopseluri sau alte substanțe iritante sau bronhoconstrictoare, cei din industria de panificație, de particulele fine de făină pe care le inspiră, agricultorii, de praf și de fân etc.(3)

GINA și EPR3

Inițial, ghidurile de tratament al astmului se bazau pe consensul experților și porneau de la clasificarea severității astmului pentru a recomanda variante de tratament. Tendința actuală, a medicinei bazate pe dovezi, este de a porni de la rezultate ale studiilor clinice cu design solid și bine conduse, și de a susține gestionarea astmului astfel încât acesta să fie controlat(7).

GINA sunt inițialele organizației numite Global Initiative for Asthma. GINA elaborează, începând din 1993, un set de recomandări intitulat Global Strategy for Asthma Management and Prevention. GINA este rezultatul colaborării dintre Organizația Mondială a Sănătății și National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), ai căror experți în domeniul bolilor respiratorii se întâlnesc de două ori pe an pentru a evalua noile informații și dovezi medicale apărute în domeniu. Ca urmare, revizuiri ale recomandărilor apar periodic, pentru a asigura pacienților astmatici cea mai bună îngrijire disponibilă la un moment dat. GINA nu este un ghid de tratament, ci un set de recomandări practice, orientat spre pacient, care să ghideze profesioniștii în domeniul sănătății în gestionarea astmului în diferite contexte clinice.

Pornind de la recomandările GINA, Societatea Română de Pneumologie a elaborat un Ghid de management al astmului(8) și un Ghid Actualizat de Management al Astmului (GAMA) – Ghid practic 2008(5).

Astmul și boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC)

BPOC se caracterizează prin obstrucția cronică a căilor aeriene și prin modificări patologice la nivelul plămânului. Inflamația cronică stă și la baza producerii BPOC, dar, spre deosebire de astm, obstrucția are caracter progresiv și este puțin sau deloc reversibilă. BPOC are și consecințe extrapulmonare: cașexie, disfuncții cardiace și scheletice, osteoporoză, depresie, anemie.

Astmul și BPOC pot coexista, dar sunt boli distincte. Cel mai adesea, astmul apare în copilărie sau în tinerețe, cu crize de dispnee, care pot fi paroxistice. Astmaticul tușește în timpul crizei și expectorează rar, la sfârșitul crizei. BPOC, pe de altă parte, îi afectează mai ales pe fumători, fiind o boală care se datorează stresului oxidativ. Apare de obicei după 40 de ani, cu tuse și expectorație prelungită. Dispneea este cronică și progresivă, tusea și expectorația se cronicizează și ele(5).

Inflamația din cele două patologii are mecanisme diferite. În astm, eozinofilele și celulele T CD4+ generează eotaxină, interleukine IL-4, IL-5, IL-13 și oxid nitric, care determină inflamație la nivelul căilor aeriene proximale, cu instalarea bronhoconstricției. În BPOC, neutrofilele, macrofagele și celulele T CD8+ generează alte interleukine (IL-8, IL-1β, IL-6), factor de necroză tumorală TNF-α și mai puțin NO. Acești mediatori afectează căile respiratorii periferice (cu apariția fibrozei), parenchimul pulmonar (cu distrucția lui) și vasele de sânge pulmonare (cu apariția remodelării vasculare). Ca urmare a acestor diferențe în mecanismul fiziopatologic, BPOC răspunde prost la corticosteroizi (care nu se folosesc decât pe termen scurt în BPOC) și limitat la bronhodilatatoare. Spre deosebire de BPOC, în astmul bronșic bronhodilatatoarele determină bronhodilatație semnificativă, iar inflamația răspunde bine la corticosteroizi(9).

Ghidurile actuale fac recomandări diferite în ceea ce privește abordarea celor două afecțiuni. Astfel, în tratamentul astmului se recomandă folosirea LABA numai împreună cu ICS, deoarece altfel prezintă risc de bronhospasm paradoxal, iar în BPOC tratamentul se recomandă a fi inițiat cu LABA și/sau LAMA, fără ICS. Aceste recomandări nu au la bază rațiuni de eficacitate terapeutică, ci de siguranță. Însă ele produc confuzie mai ales în cazul pacienților care prezintă simptome atât ale astmului, cât și ale BPOC. Mai ales la fumători și la pacienții vârstnici este uneori dificil de distins între astm și BPOC, la unii pacienți cele două boli suprapunându-se(2).

Medicația inhalatorie folosită numai în BPOC este prezentată pe scurt în tabelul 8.
 

Medicamente pentru BPOC
Medicamente pentru BPOC

Severitatea astmului

Fiind o boală cu mari variații în intensitatea simptomelor și care răspunde bine la tratament, severitatea astmului poate fi evaluată direct numai înainte de începerea tratamentului. În același timp, încadrarea unui bolnav într-un anumit grad de severitate nu prezice cât de grave vor fi exacerbările(4).

Clasificarea astmului după nivelul de control

GINA clasifică severitatea astmului astfel:

  • astm ușor: astmul bine controlat cu treptele 1 sau 2 de medicație (SABA la nevoie sau ICS doze mici);
  • astm moderat: astmul bine controlat cu treapta 3 de medicație (ICS doze mici + LABA);
  • astm sever: astmul care necesită treptele 4 sau 5 de medicație (ICS doze medii sau mari +LABA, eventual și alte medicamente) sau care este necontrolat, în pofida administrării corecte a acestor medicamente(2).

Pentru evaluarea nivelului de control al astmului, Societatea Română de Pneumologie recomandă chestionarul ACT (Asthma Control Test), deoarece este cunoscut de practicienii români și nu necesită efectuarea testelor funcționale ventilatorii(5). Există variante online ale acestui chestionar (http://www.jurnalulpacientului.ro/chestionarul-act) pe care farmacistul le poate utiliza sau recomanda pacienților săi astmatici.

Clasificarea astmului după simptome și afectarea vieții

O altă clasificare este cea a EPR3, care se bazează pe frecvența simptomelor, pe nivelul de afectare a funcției pulmonare și pe cel de afectare a activităților zilnice (tabelul 2)(10).
 

Clasificarea astmului la adulți și copii peste 12 ani(10,3)
Clasificarea astmului la adulți și copii peste 12 ani(10,3)

Administrarea antiastmaticelor

Administrarea inhalatorie este folosită atât în tratamentul de fond, cât și în tratamentul tuturor formelor de exacerbare. Administrat inhalator, medicamentul ajunge direct în căile respiratorii și își face efectul rapid și intens. Dozele folosite sunt mult mai mici decât cele folosite sistemic. Absorbția sistemică este și ea limitată, deci reacțiile adverse sistemice sunt mult reduse.

În cazul medicației antiastmatice, frecvent inhalatorie și implicând dispozitive de administrare diferite, administrarea corectă este foarte importantă. Farmacistul trebuie să instruiască pacientul privind utilizarea aerosolilor, cel mai bine folosind demonstrații. De asemenea, farmacistul trebuie să fie capabil să verifice dacă pacientul își administrează bine medicamentele și să corecteze eventualele inadvertențe. Farmacistul poate face acestea numai dacă cunoaște foarte bine tehnicile de administrare și modul de utilizare a dispozitivelor inhalatoare.

Factorul cel mai important de care depinde pătrunderea medicamentului la nivelul dorit al căilor respiratorii este dimensiunea particulelor. Inhalatoarele generează particule cu dimensiuni între 0,5 și 35 microni. Particulele mai mari de 10 micrometri se depozitează în orofaringe. Particulele între 5 și 10 micrometri se depozitează în trahee și în bronhiile mari, iar cele între 1 și 5 micrometri ajung la nivelul bronhiilor mici și al bronhiolelor. Particulele sub 0,5 microni sunt eliminate prin aerul expirat. Ținta particulelor de medicamente antiastmatice sunt căile respiratorii, deci dimensiunea este foarte importantă, particulele trebuind să se depună la acest nivel(3).

În prezent, pe piața farmaceutică există multe dispozitive cu ajutorul cărora se administrează inhalator medicația antiastmatică. Fiecare dispozitiv are caracteristicile lui de livrare a substanței, datele nefiind extrapolabile.

În cele ce urmează, fără a fi exhaustivi, vom trece în revistă utilizarea acestora. Farmacistul care consiliază și verifică modul în care astmaticul își folosește medicația inhalatorie trebuie să se documenteze, pentru a avea date la zi despre tipul de dispozitiv cu care se confruntă în fiecare situație particulară (tehnologia dispozitivelor inhalatorii evoluează rapid). Din fericire, Internetul oferă acces la site-uri utile (ale producătorilor de medicamente, ale asociațiilor profesionale ale medicilor sau farmaciștilor, ale asociațiilor de pacienți astmatici, ale facultăților de științe medicale etc.), unde farmacistul poate găsi informație de calitate, inclusiv descrieri și demonstrații video ale modului de utilizare a inhalatoarelor.

Pentru a funcționa corect și a genera particule de dimensiunea dorită, cele mai multe dispozitive necesită amorsare înainte de prima utilizare sau dacă nu sunt folosite o perioadă mai lungă. Amorsarea se face conform indicațiilor fiecărui tip de nebulizator.

Unele dintre dispozitive, de exemplu cele care conțin suspensii presurizate, trebuie agitate înainte de folosire.

Condițiile de păstrare sunt importante. De exemplu, DPI pot fi afectate de umiditatea ambientală.

După deschidere, inhalatoarele au o anumită perioadă de utilizare. Pacientul trebuie să știe când a folosit prima dată un anumit flacon și până când îl poate folosi; în acest sens, unele dintre inhalatoare au locuri unde pacientul poate nota aceste date.

Nu uitați să îi reamintiți pacientului să clătească gura după inhalarea corticosteroizilor. Va scădea astfel riscul de candidoză orofaringiană și de disfonie.

Reamintiți pacienților să expire la depărtare de inhalator, nu în el, și să inspire din el, pe gură, pentru administrare.

Aerosoli dozați (MDI, Metered-dose Inhaler) presurizați, cu/fără cameră de vaporizare (spacer)

Se folosesc pentru administrarea soluțiilor sau suspensiilor presurizate. Canistrele presurizate conțin, pe lângă gazul propulsor, și alți excipienți (surfactanți, cosolvenți). Gazele propulsoare au presiune de vapori scăzută; se folosește frecvent hidrofluoroalcanul (HFA), mai ales după interzicerea din rațiuni de protecție a mediului a clorofluorocarburii (CFC).

Utilizarea spray-urilor antiastmatice (cum sunt aceste dispozitive cunoscute) trebuie să respecte următoarea succesiune de pași: pacientul aflat în poziție verticală dă la o parte capacul, agită recipientul, expiră profund (nu în recipient), pune dispozitivul de inhalat etanș între buze, ținându-l în poziție verticală, cu baza în sus, și începe să inspire profund, apoi imediat apasă pe declanșator și continuă inspirul. Este esențială coordonarea inspirului cu eliberarea dozei. Apoi pacientul trebuie să își țină respirația 10 secunde sau atât cât rezistă, după care expiră lent (nu în dispozitiv). Un al doilea puf se poate administra similar, după aproximativ 30 de secunde(11).

Dispozitivul trebuie curățat periodic.

La aceste dispozitive se poate atașa un spacer (cameră de expansiune). Acesta ușurează administrarea, pentru că nu mai face necesară sincronizarea dintre declanșarea pufului și inspir. Spacer-ul permite propulsorului să se evapore înainte de inhalare și astfel crește numărul particulelor inhalate la dimensiunea potrivită pentru a ajunge la nivelul căilor respiratorii. În același timp, spacer-ul reduce depunerea orofaringiană de particule de medicament(3).

Dispozitive cu pulbere (DPI, Dry Powder Inhaler)

Diferența majoră față de MDI presurizate, în care propulsia este asigurată de gazul propulsor, constă în faptul că la DPI doza este antrenată din dispozitiv în căile respiratorii de inspirație. Avantajul este că nu mai este importantă coordonarea dintre inspirație și declanșarea dispozitivului. Totuși, este necesar ca pacientul să aibă o inspirație suficient de puternică pentru a aspira doza(3).

Producătorii de medicamente au brevetat o serie de dispozitive pentru administrarea inhalatorie a pulberilor. Astfel, dispozitivele de tip turbuhaler, diskus, twisthaler sau ellipta conțin pulberi dozate, iar în cele tip genuair sau handihaler pacientul încarcă capsula cu pulbere pe care o scoate înainte de folosire din blister. Cele mai multe dintre aceste dispozitive au un contor unde este indicat numărul dozelor rămase în recipient după fiecare declanșare. Pacientul este astfel avertizat când medicamentul este pe cale de a i se termina, iar medicul poate verifica aderența la tratament a astmaticului.

Dispozitivele turbuhaler

Necesită amorsare la prima utilizare. Pentru fiecare utilizare, se scoate capacul dispozitivului, ținându-l cu baza colorată în jos. Se încarcă inhalatorul sucind baza dispozitivului, apoi răsucind-o în poziția inițială, ocazie cu care se aude un click. Pacientul expiră, departe de inhalator. Așază apoi piesa bucală a inhalatorului între buze. Ținând flaconul paralel cu solul, inspiră pe gură cât de profund poate. După ce scoate inhalatorul din gură, pacientul trebuie să expire ușor, nu în inhalator.

Dispozitivele diskus

Se culisează partea de protecție împingând cu degetul mare. Ținând dispozitivul cu piesa bucală spre sine, pacientul încarcă doza prin culisarea pârghiei spre în afară până se aude un click. Pacientul expiră cât poate de mult, nu în inhalator. Apoi pacientul pune piesa bucală între dinți și inspiră adânc. Îndepărtează inhalatorul de la gură și, după ce își ține respirația 10 secunde sau atât cât poate, expiră încet. Închiderea dispozitivului se face din același loc de unde a fost deschis, de pe partea laterală; prin închidere, pârghia revine la loc în poziția inițială.

Atenție! Inhalatoarele diskus nu se spală; se țin închise când nu sunt folosite; prin acționarea accidentală a pârghiei se pierd doze, așa că pacientul trebuie sfătuit să acționeze pârghia doar înainte de utilizare(12).

Dispozitivele twisthaler

Încărcarea dozelor se face în momentul în care se deschide recipientul; deschiderea trebuie să se facă ținând baza colorată a dispozitivului în jos. Pacientul expiră cât poate de mult, nu în inhalator. Pacientul pune apoi piesa bucală între dinți și inspiră adânc; dispozitivul se ține paralel cu solul, pacientul fiind în poziție verticală. Apoi îndepărtează inhalatorul de la gură, își ține respirația 10 secunde sau atât cât poate și expiră încet. După ce șterge piesa bucală, pune imediat capacul la loc, aceasta permițând încărcarea următoarei doze(13).

Dispozitivul pentru administrarea capsulelor

După ce scoate capacul inhalatorului, pacientul răsucește piesa bucală în direcția săgeții, pentru a deschide dispozitivul. Scoate capsula din blister, o pune în compartimentul de forma capsulei de la baza inhalerului și rotește piesa bucală, pentru a închide dispozitivul. Pentru perforarea capsulei, pacientul ține inhalerul în sus și apasă ferm cele două butoane de la baza inhalatorului, în același timp. După ce expiră complet, pune piesa bucală în gură etanș și apleacă puțin capul pe spate. Inspiră cât de repede și de adânc poate (diferență față de alte inhalatoare MDI, unde inspirația trebuie făcută lent). Pacientul trebuie să-și țină respirația cât de mult poate, apoi să respire normal. După aceea verifică dacă mai e pulbere în capsulă, deschizând inhalatorul; dacă mai e, repetă ultimii pași, pentru a lua întreaga doză. După utilizare, scoate capsula goală și închide inhalatorul, iar piesa bucală și compartimentul pentru capsulă se curăță cu o cârpă uscată.

Atenţie!
Este posibil că fragmente şi mici bucăţi de gelatină din capsulă gelatinoasă să ajungă în gură sau în gât în timpul inhalării. Acestea nu sunt nocive şi sunt digerate după înghiţire. Riscul fragmentării capsulei gelatinoase este minimizat dacă extragerea capsulei din blister se face imediat înainte de utilizare şi dacă cele două butoane ale inhalatorului sunt apăsate în acelaşi timp(14).

Nebulizatoare

Nebulizatoarele se folosesc la pacienții cu dispnee severă sau invalidantă, care nu cedează la tratamentul inhalator maximal. Nebulizatoarele au fie o mască facială (folosită mai ales la copii), fie o mască bucală. Se pot nebuliza salbutamolul și propionatul de fluticazon, din forme farmaceutice speciale(5).

Nebulizatoarele sunt mai voluminoase decât celelalte dipozitive de inhalat. Ele pot funcționa pe bază de ultrasunete sau pot fi nebulizatoare cu jet(3).

Alte dispozitive de administrare inhalatorie a medicamentelor antiastmatice

Dispozitivul respimat (soft-mist inhaler)

Constă într-un dispozitiv în care se introduce cartușul care conține soluția de inhalat (cu tiotropiu); el generează particule extrem de mici – o ceață fină. Trebuie amorsat înainte de prima utilizare. Nu conține gaz propulsor și deci nu trebuie agitat înainte de fiecare administrare. Pentru administrare se răsucește în sens invers acelor de ceasornic baza recipientului pentru a încărca doza. După ce deschide capacul, pacientul, care stă în poziție verticală, își poziționează dispozitivul etanș între buze și apasă butonul pentru a elibera doza, în timp ce inspiră lent și profund. După administrare, pacientul își ține respirația 10 secunde sau atât cât se simte confortabil. Al doilea puf se administrează similar, deoarece doza de tiotropiu din Spiriva Respimat este furnizată de două pufuri(15).

ASTMUL CRONIC

Medicația antiastmatică de control (controller)

Medicația de control este cea care se administrează zilnic, pe perioade lungi, în doze adecvate severității bolii. Se folosesc medicamente care se adresează în principal componentei inflamatoare a bolii. Aceste medicamente nu au efect observabil imediat după administrare; ele nu combat direct bronhospasmul și de aceea nu sunt folosite niciodată singure în criza de astm. Aderența la medicația de control este extrem de importantă, pentru că aceste medicamente tratează condiția de bază a bolii. Pacienților trebuie să li se explice clar că absența exacerbărilor astmatice este un semn al succesului tratamentului de control și foarte rar o diminuare a severității bolii. Dacă pacientul este stabil o perioadă lungă, se poate încerca trecerea la o treaptă inferioară de tratament, în urma unui plan bine stabilit de medic(5,2).

Corticosteroizi inhalatori
(ICS = inhaled corticosteroids)

Corticosteroizii administrați inhalator reprezintă medicația de elecție folosită în tratamentul de fond al astmului bronșic. ICS sunt medicamente potente, iar efectul lor antiinflamator le face mai eficiente decât teofilina, antagoniștii receptorilor leucotrienelor sau cromonele în reducerea exacerbărilor astmului bronșic, care necesită vizite la camera de gardă și spitalizare(3). Pe lângă efectul antiinflamator, ICS ameliorează funcția ventilatorie și scad hiperreactivitatea bronșică. ICS nu vindecă astmul, uneori fiind folosiți pe parcursul întregii vieți, dar cresc calitatea vieții pacientului astmatic(5).

ICS sunt contraindicați în tuberculoza pulmonară activă.

Utilizarea lor trebuie să se facă cu prudență în prezența infecțiilor virale și fungice.

Sportivii trebuie atenționați că utilizarea ICS poate determina pozitivarea testelor antidoping(17,16).

Pacienții în tratament cronic cu ICS trebuie să avertizeze chirurgul înaintea intervențiilor chirurgicale. Stresul chirurgical, dar și stresul de orice altă natură necesită doze mai mari de corticosteroizi sau administrarea orală de corticosteroizi(18).

Beta2-adrenomimetice cu durată lungă de acțiune
(LABA = long acting beta2 agonists)

LABA produc bronhodilatație de lungă durată (12 ore, unele chiar 24 de ore).

Anticolinergice

Anticolinergicele au efect bronhodilatator prin blocarea receptorilor muscarinici M3 de la nivelul căilor respiratorii.

Combinații folosite în tratamentul de control al astmului bronșic

Deoarece astmul persistent necesită adesea mai multe medicamente, au fost dezvoltate medicamente care conțin astfel de asocieri utile.

Unele dintre medicamentele care se folosesc în tratamentul astmului bronșic sunt autorizate pentru a fi folosite și în tratamentul BPOC. Altele însă, nu. În prezent, pentru BPOC, în România sunt autorizate de punere pe piață și prezente în farmacii medicamentele din tabelul 8. Acestea nu sunt indicate (deocamdată) în tratamentul astmului bronșic.

Metilxantine cu eliberare prelungită

Aminofilina nu trebuie utilizată ca tratament de fond al astmului, deoarece nu are efect antiinflamator demonstrat. Biodisponibilitatea imprevizibilă, multiplele interacțiuni medicamentoase și toxicitatea ridicată fac din aminofilină un medicament puțin folosit în prezent(5).

Greșelile care se fac frecvent în România în folosirea teofilinei ca antiastmatic sunt recomandarea în monoterapie și folosirea unor doze prea mici(5,19).

Reacțiile adverse ale teofilinei includ simptome gastrointestinale (greață, vărsături), cardiace (aritmii), și neurologice (convulsii)(5).

Antagoniși ai receptorilor leucotrienelor: montelukast, zafirlukast

Montelukast este un antagonist al receptorilor pentru leucotriene, inhibând competitiv leucotrienele D4 și E4. Aceste leucotriene sunt mediatori ai inflamației și fenomenelor alergice caracteristice unor anumitor forme de astm.

Anticorpi recombinanți anti-IgE: omalizumab

Omalizumab se folosește numai în formele grave de astm mediat cu certitudine de imunoglobulina E(20).

Anticorpi monoclonali inhibitori de interleukine: mepolizumab, reslizumab

Mepolizumab (Nucala® – autorizat FDA și EMA) și reslizumab (Cinqaero® – autorizat EMA și Cinqair – autorizat FDA) sunt inhibitori ai interleukinei 5 umane, principala citokină responsabilă de creșterea, diferențierea, recrutarea, activarea și supraviețuirea eozinofilelor. În prezent, aceste medicamente nu sunt comercializate în România(21,22).

Nucala® se folosește în tratamentul de fond al astmului bronșic sever persistent de tip alergic la pacienții adulți, administrându-se subcutanat, o dată la 4 săptămâni(22).

Cinqaero® se folosește la adulți, asociat unui alt antiastmatic de întreținere, în tratamentul de fond al astmului bronșic eozinofilic sever, necontrolat adecvat prin administrarea unor doze mari de ICS. Se administrează în perfuzie intravenoasă o dată la 4 săptămâni(21).

Cea mai severă reacție adversă a acestor medicamente este hipersensibilizarea, care poate merge până la anafilaxie; de aceea, pacienții trebuie atent monitorizați pe parcursul administrării și după, pentru a identifica cât mai repede semnele hipersensibilității și a interveni cu măsuri corespunzătoare.

Imunoterapia sublinguală

Conform GINA 2017, unii pacienți astmatici care au rinită alergică și prezintă exacerbări ale astmului, în ciuda folosirii unor doze adecvate de ICS, pot beneficia de imunoterapie sublinguală(2). În România se folosește Staloral (spray oral sublingual conținând extracte standardizate de diferiți alergeni).

Inhibitori ai 5-lipooxigenazei: zileuton

Zileuton prezintă toxicitate hepatică și necesită monitorizarea funcției hepatice. În România nu sunt înregistrate medicamente cu zileuton.

Inhibitoare ale degranulării mastocitare: cromolin

Stabilizează membrana mastocitelor, scăzând eliberarea de mediatori ai alergiei și proinflamatori.

Cromolinul este puțin utilizat în prezent ca antiastmatic, iar în România nu sunt înregistrate medicamente antiastmatice care să conțină această substanță.

Corticoterapie orală

Astmul sever persistent necesită uneori administrare orală de corticosteroizi. Se folosește doza minimă care controlează simptomele.

Efectele adverse ale administrării cronice de corticosteroizi sistemici sunt: supresia feedback-ului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian; încetinirea creșterii; miopatii ale mușchilor scheletici; osteoporoză și fracturi; necroză aseptică a osului; pancreatită; pseudotumor cerebri (hipertensiune intracraniană idiopatică); tulburări psihiatrice; retenție hidrosalină; hipokaliemie; hiperglicemie; hipertensiune arterială; striuri cutanate; încetinirea vindecării rănilor; inhibarea funcțiilor leucocitelor și monocitelor, cu risc de dezvoltare a infecțiilor; atrofia țesutului subcutanat; glaucom; cataractă posterioară subcapsulară; față de lună plină; redistribuție centrală a țesutului adipos(3).

Medicația folosită în exacerbări = medicația de salvare (reliever)

Medicația de criză este cea folosită la nevoie, când apar dispneea, wheezing-ul, tusea, senzația de constricție toracică etc. Medicația de salvare produce ameliorarea imediată a simptomelor, dar nu scade frecvența acestora și nu previne bronhospasmul. Cele mai folosite medicamente din această categorie sunt bronhodilatatoarele beta2-adrenergice cu durată scurtă de acțiune(3,10).

Combinația fixă ICS doză mică/formoterol se poate și ea folosi la nevoie pentru combaterea simptomelor, conform recomandărilor recente(2).

Folosirea medicației de salvare cu frecvență mare indică un astm insuficient controlat.

SABA

Agoniștii beta2 adrenergici sunt cele mai eficiente bronhodilatatoare. Ei produc relaxarea mușchilor netezi, stabilizarea membranei mastocitare și stimularea mușchilor scheletici. Tot ca urmare a activării receptorilor beta2 adrenergici e stimulată gluconeogeneza, crește secreția de insulină și scade potasemia prin creșterea captării intracelulare a potasiului. Ca urmare a relaxării mușchilor netezi, produc bronhodilatație, vasodilatație (cu posibilă tahicardie compensatorie) și tocoliză(3).

Administrați inhalator, agoniștii beta2 adrenergici cu durată scurtă de acțiune au efect mai rapid și oferă protecție mai intensă împotriva bronhospasmului decât după administrare sistemică. Totuși, administrarea orală (comprimate, sirop) sau cea injectabilă sunt folosite când nu se poate utiliza calea inhalatorie. Intensitatea și durata efectului sunt dependente de doză. Durata efectului scade cu cât bronhoconstricția e mai intensă(3).

Administrarea cronică conduce la down-reglarea și desensibilizarea receptorilor beta2 adrenergici. Tahifilaxia reduce durata bronhodilatației. Folosirea ICS previne într-o oarecare măsură tahifilaxia. Toleranța este mai semnificativă la nivel extrapulmonar, de aceea unele dintre reacțiile adverse ale agoniștilor beta2-adrenergici (stimulare cardiacă, hipokaliemie) se atenuează la folosire cronică, dar efectul bronhodilatator se păstrează(3).

Efectele adverse ale agoniștilor beta2-adenergici, reduse la administrare inhalatorie, sunt de tipul stimulării cardiace, tremorului musculaturii scheletice, hipopotasemiei.

Corticosteroizi inhalatori

În doze mici, se pot folosi în terapia exacerbărilor, în combinația fixă cu formoterol.

Anticolinergice

Ipratropiul are efect bronhodilatator, fiind folosit la pacienții care nu pot lua SABA.

Terapia în trepte a astmului bronșic cronic

Scopul terapiei antiastmatice este controlarea astmului.

La fiecare treaptă sunt esențiale educația pacientului, controlul mediului pentru scăderea factorilor de risc și controlul comorbidităților(2,10).

Astmul persistent necesită medicație zilnică de control, cu unul sau mai multe medicamente antiastmatice, în doze diferite (treptele 2-6)(10).

Toți pacienții astmatici trebuie să aibă la îndemână medicația care ameliorează rapid simptomele și să știe cum să o folosească. Pentru ameliorarea simptomelor se folosesc SABA (salbutamol sau fenoterol) sau formoterol. Intensitatea tratamentului depinde de severitatea simptomelor. Tratamentul se poate repeta dacă e nevoie la intervale de 20 de minute. Dacă după trei astfel de aplicări simptomele sunt încă prezente, este necesară prezentarea la camera de gardă sau apelarea unui serviciu de urgență. Uneori e nevoie de administrare orală de scurtă durată a unui corticosteroid(10,2).

Folosirea SABA pentru ameliorarea simptomelor mai des decât în două zile pe săptămână (nu se iau în considerare dozele de SABA folosite pentru profilaxia bronhospasmului înainte de efort fizic) indică, în general, un astm insuficient controlat și necesitatea trecerii la o treaptă superioară de tratament(10).

Filozofia care stă la baza tratamentului în trepte al astmului bronșic este aceea a flexibilității: numărul de medicamente folosite, dozele și frecvența administrării depind de intensitatea și frecvența manifestărilor. Intensitatea tratamentului este crescută când e nevoie și este scăzută când se poate.
 

Terapia în trepte de control al astmului, conform EPR3(10)
Terapia în trepte de control al astmului, conform EPR3(10)

În continuare, sunt prezentate schemele de tratament în trepte al astmului bronșic cronic recomandate de GINA 2017 (tabelul 13) și de EPR3 (tabelul 14). Diferențele nu sunt foarte mari. Ghidurile insistă asupra importanței educării pacientului, a controlului mediului și a managementului comorbidităților la fiecare treaptă terapeutică(2,10).
 

Terapia în trepte de control al astmului, conform GINA 2017(2)
Terapia în trepte de control al astmului, conform GINA 2017(2)

GINA 2017 nu reprezintă un ghid de tratament, ci o sumă de recomandări practice centrate pe pacient(2).

Treapta 1 se adresează astmului intermitent care nu necesită medicație zilnică. Medicația preferată este SABA, folosiți inhalator la nevoie.

În treapta 2, medicația de control se administrează în doze mici. ICS în doze mici reprezintă medicația de primă alegere pentru toți pacienții astmatici. La nevoie se administrează SABA inhalator pentru controlul simptomelor.

Treapta 3 conține unul sau două medicamente de control și medicație de salvare la nevoie.

Treapta 4 este reprezentată de două sau mai multe medicamente de control și medicație de salvare la nevoie.

În treapta 5 se pot adăuga medicamente biologice sau corticoterapie orală.

Medicamente biologice sunt ultimele intrate în arsenalul terapeutic antiastmatic. Ele sunt omalizumab (anticorp anti-IgE) și anticorpii anti-interleukină 5: mepolizumab (subcutanat), reslizumab (i.v.)(2).

Medicația de control se folosește în funcție de nivelul de control și de medicația anterioară(2,5).

ICS constituie medicația de elecție pentru toate formele de astm, cu excepția celui episodic sau a celui declanșat la efort(2,5). Medicamentele de criză se prescriu „la nevoie“ tuturor pacienților, indiferent de nivelul de control. Se folosesc SABA sau, începând cu treapta 3, combinația ICS doză mică/formoterol(2,5). Utilizarea combinației ICS/LABA este recomandată ca terapie de primă intenție în treptele 3, 4 și 5(2,5).

Modificatorii de leucotriene pot fi utilizați în treapta 2 în monoterapie (în cazul în care tratamentul cu ICS nu este posibil) sau ca asociere la ICS sau ICS + LABA în treptele 3, 4 și 5(2,5).

Asocierea LABA la ICS este superioară ca eficacitate, în comparație cu asocierea modificatorilor de leucotriene la ICS(2,5).

Teofilinele cu acțiune rapidă (aminofilina) nu sunt recomandate în tratamentul astmului. Teofilinele retard nu sunt recomandate ca monoterapie în astm, ci doar ca asociere la ICS(2,5).

Imunoterapia sublinguală se poate folosi la astmaticii sensibili la alergeni, pacienți care au și rinită alergică, care prezintă exacerbări, în ciuda folosirii optime a ICS. Pacienții eligibili nu trebuie să sufere de deprimare respiratorie severă (volumul expirator maxim pe secundă trebuie să fie minimum 70% din cel prezis)(2).

Glucocorticoizii pe cale sistemică sunt indicați în formele severe de astm.

Este obligatorie evaluarea pacientului astmatic de către medicul specialist la un interval de maximum 1 an(2,5).

În cazul în care controlul astmului nu e menținut cu medicația actuală, se trece la o treaptă superioară, dar numai după reevaluarea diagnosticului și verificarea aderenței la medicație și a tehnicii de folosire a inhalatorului(2).

Când controlul astmului e menținut pe o perioadă de 3 luni și riscul de exacerbări e scăzut, se poate încerca trecerea la o treaptă inferioară de medicație(2,5).

Ținta tratamentului este obținerea controlului total prin ajustarea medicației. Odată obținut controlul, reducerea dozelor sau/și a numărului de medicamente se face cu prudență până la nivelul medicației minime utile menținerii controlului(2,5).

EPR 3 a publicat în 2007 un ghid de tratament al astmului. Controlul astmului cronic se face în trepte. Abordarea în trepte recomandată nu trebuie să înlocuiască decizia clinică individualizată pentru fiecare pacient.

Treapta 1 se adresează astmului intermitent care nu necesită medicație zilnică. Medicația preferată este SABA, folosiți inhalator la nevoie.

EPR3 are în plus față de GINA treapta 6 de tratament, în care se adaugă corticoterapie orală. Înainte de introducerea corticoterapiei orale este de luat în considerare asocierea ICS în doză mare + LABA + (LTRA/teofilină/zileuton).

Chiar când se administrează cure scurte de corticosteroizi sistemici, pacienții trebuie avertizați în ceea ce privește posibilele efecte adverse: perturbări ale somnului sau ale dispoziției, creșterea poftei de mâncare, reflux gastroesofagian etc.(2)

Ajustarea tratamentului

Renunțarea la dozele mici de ICS nu este susținută de suficiente dovezi clinice. Dacă astmul este bine controlat cu doze mici de ICS, se recomandă continuarea administrării acestora de control, și nu folosirea lor doar ocazional, alături de SABA. Uneori, poate fi folositoare introducerea antagoniștilor leucotrienelor, dacă se încearcă întreruperea tratamentului de întreținere cu doze mici de ICS(2).

Conform GINA 2017, unii pacienți astmatici care au rinită alergică și prezintă exacerbări ale astmului, în ciuda folosirii unor doze adecvate de ICS, pot beneficia de imunoterapie sublinguală(2). În România este autorizat de către ANMDM pentru managementul astmului bronșic Staloral (spray oral sublingual cu extracte standardizate de diferiți alergeni).

Controlul mediului

Pentru a scădea gradul de expunere la alergeni, farmacistul poate recomanda pacienților astmatici să renunțe la covoarele din casă și să folosească huse impermeabile de pernă și de saltea. Lenjeria de pat se spală la temperatură mare. Aspirarea prafului din casă trebuie să se facă atent. Animalele de companie e de dorit să nu aibă acces în camera în care doarme astmaticul. Umiditatea din locuință trebuie controlată, pentru a nu favoriza dezvoltarea mucegaiurilor. Astmaticul trebuie să evite fumul de țigară.

ASTMUL ACUT SEVER ȘI STATUS ASTMATICUS

Exacerbările astmului pot avea grade de severitate diferite (tabelul 15). Într-un atac sever, pacientul este anxios, tahipneic și abia poate să spună câteva cuvinte la fiecare respirație; simptomele nu răspund la tratamentul obișnuit (SABA inhalator), așa că, de cele mai multe ori, vizita la camera de gardă și/sau spitalizarea sunt necesare. Atacurile severe de astm necesită o abordare diferită față de controlul cronic al astmului, pentru că pot pune viața în pericol. Un pacient cu exacerbare severă care devine confuz și nu mai prezintă wheezing se află în iminență de stop respirator.

Scopurile tratamentului crizelor astmatice severe sunt:

  • corectarea hipoxiei – prin administrare de oxigen;
  • corectarea bronhospasmului – cu bronhodilatatoare (de elecție SABA; alternative ipratropiu, aminofilină);
  • scăderea probabilității recăderii și recurenței exacerbărilor severe (de aceea se folosesc corticosteroizi sistemici)(3).

Severitatea exacerbărilor

Pacienții trebuie educați să recunoască precoce exacerbările (tabelul 15), să evalueze severitatea lor și să știe ce au de făcut. Pentru aceasta, este indicat ca ei să aibă elaborate de medic planuri scrise de acțiune.

Adenomimetice: SABA inhalatori și agoniști adrenergici sistemici

Pacienții cu exacerbări trebuie să-și administreze inhalator salbutamol (2 până la 4 pufuri) sau un alt SABA ori formoterol, de maximum 3 ori, la intervale de 20 de minute. Dacă simptomele se ameliorează, tratamentul poate continua în ambulatoriu. Altfel, este necesară prezentarea la un serviciu de urgență.

La camera de gardă, SABA se administrează cu ajutorul MDI prevăzut cu spacer sau prin nebulizare continuă cu oxigen. Administrarea SABA se face la intervale diferite, în funcție de severitatea exacerbării(23).

Administrarea de rutină a adrenomimeticelor sistemice (adrenalină, efedrină, salbutamol – subcutanat sau i.v.) nu și-a demonstrat utilitatea; în plus, reacțiile adverse sunt mai numeroase. Administrarea parenterală poate fi o soluție pentru pacienții în iminență de intubație și ventilație mecanică, pentru cei care tușesc excesiv sau nu cooperează(23,5).

Corticosteroizi administrați sistemic: oral sau intravenos

Sunt indispensabili în toate exacerbările astmului, cu excepția celor ușoare. Corticosteroizii sistemici pot scădea necesitatea spitalizării, pot preveni recidiva după tratamentul inițial al unei crize severe și reduc morbiditatea(2,3,5,10).

Se consideră că administrarea orală este la fel de eficientă ca și cea intravenoasă.

Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă, dar suficientă pentru a combate exacerbarea. Corticoterapia se continuă inhalator. Trecerea de la corticoterapie sistemică la corticoterapie inhalatorie se face cu suprapunerea administrărilor.

Metilxantine

Aminofilina i.v. are eficacitate similară SABA în criza de astm, dar are efecte adverse severe (tahicardie, aritmii, convulsii). Aminofilina a fost în trecut unul dintre medicamentele cele mai folosite pentru tratarea crizelor de astm, dar în prezent SABA reprezintă medicația de elecție.

Anticolinergice

Blocantele receptorilor muscarinici de tip ipratropiu sunt bronhodilatatoare cu acțiune rapidă, dar mai puțin eficiente decât SABA. Pot fi o alternativă pentru cei cu reacții adverse importante la SABA(3,5).

În funcție de evoluția exacerbării sub tratament în serviciul de urgență, pacientul este internat sau poate fi trimis acasă, cu continuarea tratamentului în ambulatoriu.

Rolul farmacistului în managementul astmului

Aderența la medicația antiastmatică este scăzută. Reușita tratamentului manifestată prin absența exacerbărilor îi face pe mulți pacienți să se considere vindecați și să abandoneze terapia. Alții sunt descurajați de tehnicile de administrare, care li se par complicate. Alți pacienți nu folosesc corect inhalatoarele. Altora, diferite evenimente din viață sau diferiți factori declanșatori le debalansează un astm controlat.

Farmacistul este în mare măsură să identifice astfel de probleme. Pe unele le poate rezolva consiliind pacientul pentru optimizarea folosirii medicamentelor prescrise de medic. În alte situații trebuie să trimită pacientul la medic, explicându-i cât este de importantă gestionarea corectă a astmului.

Astmul este o boală controlabilă. În Statele Unite, se consideră că cea mai importantă activitate de prevenire a morții prin astm o constituie educația.

Farmacistul este dator, așadar, peste tot, să se implice în această activitate, după câte se vede, salvatoare de vieți. 

Bibliografie

  1. WHO. Asthma. Fact Sheet. Updated April 2017, http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs307/en/ accesat august 2017; 2017.
  2. Global Initiative for Asthma Management and Prevention 2017, wmsGINA-2017-main-report-final_V2.pdf accesat 10 august 2017.
  3. Kelly W, Sorkness C. Asthma. In DiPiro J, Talbert R, Yee G, Matzke G, Wells B, Posey M. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, Ninth Edition.: McGraw-Hill Education; 2014.
  4. Ortega VE, Pennington EJ. Asthma. In Merck Manuals, http://www.merckmanuals.com/professional/pulmonary-disorders/asthma-and-related-disorders/asthma accesat 10 august 2017.
  5. Societatea Română de Pneumologie. Ghid Actualizat pentru Managementul Astmului. Ghid practic 2008. http://www.srp.ro/download/GAMA[1].pdf accesat 9 august 2017; 2008.
  6. Sears MS. Epidemiology of asthma exacerbations. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2008; 122(4): p. 662–668.
  7. Societatea Română de Pneumologie. Ghid de management al astmului. online la http://www.srp.ro/ghiduri/Ghid%20Roman%20Management%20Astm.pdf accesat 24 august 2017.
  8. Reddy A, Gupta M. Management of Asthma: The Current US and European Guidelines. In Brasier AR. Heterogeneity in Asthma.: Springer; 2014. p. 81-104.
  9. Diaz PT, Knoell DL. Chronic Obstructive Pulmonary Disease. In Brian A. Koda-Kimble and Young’s Applied Therapeutics: The Clinical Use of Drugs.: Lippincott Williams&Wilkins; 2012.
  10. National Heart, Blood, and Lung Institute Expert Panel Report 3 (EPR 3). Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. NIH Publication. 2007.
  11. ANMDM. Ventolin Inhaler CFC-Free. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare septembrie 2013.
  12. EMA. Seretide Diskus. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare ianuarie 2017.
  13. ANMDM. Asmanex Twisthaler. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare ianuarie 2016.
  14. ANMDM. Pneumera. Rezumatul Caracterisiticilor Produsului. Ultima actualizare aprilie 2009.
  15. EMA. Spiriva Respimat. Rezumatul caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare noiembrie 2015.
  16. ANMDM. Clenil Jet. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare mai 2011.
  17. ANMDM. Frenolyn. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare noiembrie 2013.
  18. ANMDM. Budiair Jet. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare decembrie 2011.
  19. ANMDM. Teotard. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare mai 2013.
  20. EMA. Xolair. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare octombrie 2016.
  21. EMA. Cinqaero - Rezumatul Caracterticilor Produsului. Actualizat mai 2017.
  22. EMA. Nucala - Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Actulizat mai 2017.
  23. Ortega VE, Pennington EJ. Drug Treatment for Asthma, http://www.merckmanuals.com/professional/pulmonary-disorders/asthma-and-related-disorders/drug-treatment-of-asthma#v31726622; 2017.
  24. Self TH, Chrisman CR, K. FC. Asthma. In Allredge B. Koda-Kimble and Young’s Applied Therapeutics. The Clinical Use of Drugs.: Lippincott Williams & Wilkins; 2012.
  25. EMA. Asmanex Twisthaler. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare ianuarie 2016. 

Articole din ediţiile anterioare

SUPLIMENT TRATAMENTUL ÎN ALERGII | Ediţia 3 / 2017

Tratamentul bolilor alergice în timpul sarcinii

Andreea Ioana Popescu

Bolile alergice, incluzând rinita/rinoconjunctivita alergică, astmul și urticaria, sunt afecţiuni frecvente care apar la adulţii tineri, prin urmar...

26 mai 2017