FARMACOLOGIE

Studiul eliberării in vitro a metoprololului tartrat din hidrogeluri topice încărcate cu microemulsii

 Study of in vitro metoprolol tartrate release from topical microemulsion-loaded hydrogels

Lavinia Vlaia, Georgeta Coneac, Vicențiu Vlaia, Ioana Olariu, Ana Maria Muț

First published: 27 decembrie 2017

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

Abstract

The purpose of the present study was to evaluate the in vitro release of metoprolol tartrate (MT) from topical microemulsion-loaded hydrogels (ME GEL). The in vitro release test was performed on a static vertical diffusion cell system with a synthetic hydrophilic membrane. Permeation (flux, permeability coefficient) and release (release rate, diffusion coefficient) parameters of MT in the ME GEL formulations were calculated. The obtained in vitro release data were fitted with four kinetic models (zero order, first order, Higuchi and Korsmeyer-Peppas model). There were considered as optimal the formulations ME GEL MT 2 and ME GEL MT 1, containing MT 3%, Capmul MCM 25% and 15% respectively as oil phase, Cremophor EL: propyleneglycol 45% as surfactant-cosurfactant (3:1), 1.5% Carbopol EDT 2020 as gelling agent, and water 30% and 40% respectively, because they showed the highest flux values and high release rate values. The results suggest the potential use of developed ME GELs as vehicles for topical delivery of MT, encouraging further in vitro and in vivo evaluation.

Keywords
metoprolol tartrate, microemulsion, hydrogel, in vitro drug release, topical

Rezumat

Obiectivul studiului a fost evaluarea eliberării in vitro a metoprololului tartrat (MT) din hidrogeluri topice încărcate cu microemulsii (ME GEL). Testul eliberării in vitro a fost efectuat cu un sistem de celule de difuzie verticale statice și membrană sintetică hidrofilă. Au fost calculați parametrii permeației (fluxul, coeficientul de permeabilitate) și eliberării (viteza de eliberare, coeficientul de difuzie) MT din formulările ME GEL. Datele eliberării in vitro obținute au fost fitate cu patru modele cinetice (modelul de ordinul zero, de ordinul întâi, Higuchi și Korsmeyer-Peppas). Au fost considerate optime formulările ME GEL MT 2 și ME GEL MT 1, conținând Capmul MCM (25%, respectiv 15%) ca fază uleioasă, Smix (3:1) Cremophor EL-propilenglicol (45%) ca surfactant-cosurfactant, Carbopol EDT 2020 (1,5%) ca agent gelifiant și apă (30%, respectiv 40%), întrucât au prezentat cele mai mari valori ale fluxului și valori mari ale vitezei de eliberare. Rezultatele sugerează posibilitatea utilizării ME GEL dezvoltate ca vehicule pentru eliberarea topică a MT, încurajând evaluarea lor suplimentară in vitro și in vivo. 

Introducere

Metoprololul tartrat (MT), bis[(2RS)-1-[4-(2-metoxietil)fenoxil]-3-[(1-metiletil)amino]propan-2-ol](2R,3R)-2,3-dihidroxibutandioat(1), este un beta-blocant selectiv frecvent utilizat în prezent ca medicament de primă alegere în tratamentul hipertensiunii arteriale ușoare și moderate, precum și al anginei pectorale stabile(2). În plus, în ultimii cinci ani, metoprololul și alte beta-blocante au fost investigate ca medicație pentru tratamentul hemangioamelor infantile(3). Din păcate, metoprololul suferă un intens prim pasaj hepatic, din cauza căruia prezintă un timp de înjumătățire scurt (3-4 ore), iar biodisponibilitatea sa sistemică este scăzută (40%), necesitând o administrare frecventă pe cale orală(4). Datorită acestor proprietăți, MT este un candidat ideal pentru administrare cutanată, care poate constitui o alternativă reușită de tratament și explică interesul pentru formularea acestei substanțe medicamentoase sub formă de sisteme de eliberare dermice și transdermice(5,6). Însă hidrosolubilitatea, caracterul cationic și polar sunt proprietăți datorită cărora MT prezintă o penetrație percutanată scăzută. În scopul depășirii acestui inconvenient, se pot aborda diferite strategii de mărire a penetrației percutanate a substanței active, dintre care unele vizează dezvoltarea de transportori nanostructurați, incluzând microsfere, nanoparticule lipidice solide, nanosfere lipidice, nanocapsule polimerice, lipozomi, niozomi etc. 

Microemulsiile (ME) sunt definite ca dispersii coloidale omogene, stabile termodinamic, fluide, transparente (sau translucide), constituite din patru componente principale (faza uleioasă, faza apoasă, surfactant și cosurfactant) în proporții adecvate, care formează o dispersie optic izotropică, în care diametrul picăturilor este cuprins de obicei între 10-100 nm(7). Ca forme farmaceutice moderne, microemulsiile sunt atractive ca vehicule pentru eliberarea dermică a substanțelor medicamentoase, deoarece oferă câteva avantaje: stabilitate termodinamică excelentă, capacitate mare de solubilizare a substanțelor medicamentoase hidrofile și lipofile, preparare ușoară cu cheltuieli reduse și potențial de creștere a penetrației percutanate a substanțelor medicamentoase(8). În plus, viscozitatea scăzută a ME, caracteristică nedorită în cazul aplicării pe piele, poate fi mărită prin adăugarea de agenți gelifianți pentru a obține microemulsii-gel, fără a afecta difuzia substanței medicamentoase în sistemul rezultat. În ultimul deceniu, microemulsiile și microemulsiile-gel au fost intens studiate ca vehicule pentru transportul dermic și transdermic al diferitelor substanțe medicamentoase(9-12).

În acest studiu a fost investigată eliberarea in vitro a tartratului de metoprolol din hidrogeluri încărcate cu microemulsii, conținând 3% MT, Capmul MCM ca fază uleioasă, Cremophor EL-propilenglicol ca surfactant-cosurfactant și Carbopol ETD 2020 ca agent gelifiant. Scopul studiului a fost evaluarea performanței formulărilor de hidrogeluri încărcate cu microemulsii pentru a identifica sistemul cu cea mai mare capacitate de eliberare a tartratului de metoprolol.

Materiale și metode

Materiale

Metoprololul tartrat (MT) a fost donat cu generozitate de compania S.C. Vim Spectrum S.R.L. (Corunca, România). Cremophor EL (macrogolglicerol-35 ricinoleat) a fost donat de compania BASF Chem Trade GmbH (Germania), iar Capmul MCM (gliceril caprilat/caprat) a fost primit ca mostră gratuită de la compania Abitec Corporation (SUA). Carbopol ETD 2020 (Lubrizol Advanced Materials, SUA) a fost primit ca mostră gratuită. Etanolul (96%), clorura de sodiu, clorura de potasiu, fosfatul disodic și fosfatul monopotasic au fost furnizate de Chimopar (România), iar propilenglicolul (PG) a fost obținut de la BASF Chem Trade GmbH (Germania). p-hidroxibenzoatul de metil și p-hidroxibenzoatul de propil au fost achiziționate de la Stera Chemicals (România). Apa distilată a fost folosită pentru prepararea hidrogelurilor, iar apa bidistilată a fost utilizată la prepararea soluției saline de tampon fosfat pH 7,4. Membranele sintetice hidrofile de polisulfonă, cu diametrul de 25 mm și pori de 0,45 µm (membrane Tuffryn HT), au fost achiziționate de la Pall Corporation (SUA). Toate materialele utilizate în studiu au fost de puritate farmaceutică sau analitică și au fost folosite ca atare.

Metode

Prepararea formulărilor experimentale

Prepararea microemulsiilor cu 3% metoprolol tartrat

În tabelul 1 este prezentată compoziția celor patru formulări de microemulsii încărcate cu metoprolol tartrat, obținute într-un studiu propriu anterior(13). Tehnologia de preparare a microemulsiilor, descrisă în studiul menționat, a fost următoarea: tartratul de metoprolol a fost dizolvat sub agitare în amestecul de Capmul MCM, Cremophor EL și propilenglicol. La soluția obținută s-a adăugat, în picături și sub agitare continuă, cantitatea corespunzătoare de fază apoasă, în care au fost dizolvați în prealabil parabenii. Concentrația finală a MT în sistemele microemulsionate a fost de 3% (m/m). 
 

Compoziția-(în-g-%)-a-formulărilor-de-microemulsii-încărcate-cu-MT

Toate microemulsiile preparate au fost păstrate la temperatura camerei (25±2 ºC).  

Prepararea microemulsiilor-gel cu 3% metoprolol tartrat

Carbopolul EDT 2020 a fost selectat ca agent gelifiant pentru prepararea hidrogelurilor încărcate cu microemulsii. Carbopolul EDT 2020 a fost dispersat în porțiuni mici și sub agitare moderată, în microemulsia cu MT. După dizolvarea completă a carbomerului, s-a obținut o microemulsie-gel omogenă și transparentă. În toate formulările, concentrația carbomerului a fost de 1,5%.

Studiul eliberării in vitro a metoprololului tartrat din microemulsiile-gel prin membrană sintetică

A avut ca scop urmărirea efectului variabilelor de formulare asupra performanței preparatelor studiate. Experimentele de cedare au fost efectuate cu ajutorul unui sistem de șase celule de difuzie Franz (sistemul Microette-Hanson, model 57-6AS9, Hanson, SUA), folosind membrane sintetice hidrofile de polisulfonă. Celulele de difuzie Franz au prezentat o suprafață de difuzie de 1,767 cm2 și un volum al compartimentului receptor de 6,5 ml. 

Pentru menținerea condițiilor “sink” pe toată durata testării, s-a utilizat ca mediu receptor soluția salină tampon fosfat (PBS) cu pH 7,4, proaspăt preparată, încălzită și dezaerată. Membrana sintetică a fost montată între compartimentul donor și cel receptor al celulelor de difuzie Franz și a fost menținută în prealabil 30 de minute în mediul receptor. În capsula de dozare a fiecărei celule de difuzie s-au cântărit aproximativ 0,300 g probă. Pe toată durata testului, sistemul a fost menținut la temperatura de 32±0,5 ºC (pentru a mima condițiile existente in vivo), iar mediul receptor a fost agitat continuu (600 rpm) cu ajutorul unui agitator magnetic, pentru a evita efectele stratului de difuzie. 0,5 ml de fluid receptor s-au prelevat automat la 30 de minute, la 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 și 8 ore și s-au înlocuit cu mediu receptor proaspăt, pentru a se asigura condițiile sink.

Probele prelevate au fost analizate spectrofotometric (spectrofotometru UV-VIS T70+ cu soft UVWIN5, PG Instruments, Anglia), la lungimea de undă 265 nm, corespunzătoare maximului de absorbție al metoprololului tartrat în PBS pH 7,4. Testul a fost liniar în domeniul de concentrații ale MT de 38,4 – 384 µg/ml (y = 0,0285x + 0,011, R2 = 0,9986). Toate experimentele de permeație au fost repetate de trei ori, iar datele au fost exprimate sub forma valorii medii ± SD.

Analiza datelor de eliberare in vitro

Cantitatea cumulativă de MT care a permeat prin membrană (µg/cm2) a fost reprezentată grafic în funcție de timp (t, h). Viteza de permeație a substanței medicamentoase în stare staționară (fluxul, Jss, µg/cm2/h) și timpul de latență (tL, h) au fost calculate din panta dreptei și, respectiv, din interceptul la axa x a porțiunii liniare a curbelor cantității cumulative de substanță medicamentoasă care a permeat în funcție de timp în condiții de stare staționară. Coeficientul de permeabilitate (Kp, cm/h) a fost calculat raportând fluxul la concentrația inițială a substanței active în compartimentul donor. Valorile vitezei de eliberare (k) s-au calculat pe baza pantelor curbelor cantității cumulative de substanță medicamentoasă care a permeat prin membrană (µg/cm2), în funcție de rădăcina pătrată a timpului în condiții de stare staționară. Valorile coeficientului de difuzie (D) s-au calculat din valorile vitezei de eliberare.

Pentru a evalua cinetica eliberării MT din hidrogelurile încărcate cu microemulsii, s-a analizat fitarea rezultatelor obținute în studiul de eliberare in vitro în diferite modele matematice, după cum urmează:  

modelul de ordin zero:

Mt = M0 + K0t(4)

în care Mt reprezintă cantitatea de substanță medicamentoasă dizolvată în timpul t, M0 reprezintă cantitatea inițială de substanță medicamentoasă în soluție (este, de obicei, zero), K0 reprezintă constanta de eliberare de ordinul zero exprimată în unități de concentrație/timp, iar t este timpul.

modelul de ordinul unu:

logC = logC0 – K1t/2,303(5)

în care C0 este concentrația inițială de substanță medicamentoasă, K1 este constanta de eliberare de ordinul unu, iar t este timpul.

modelul Higuchi:

M = KHt1/2(6)

în care M reprezintă cantitatea de substanță medicamentoasă eliberată la timpul t și KH este constanta de eliberare Higuchi.

modelul Korsmeyer-Peppas:

Mt/M = KPtn(7)

în care Mt/M reprezintă raportul între cantitatea de substanță eliberată la timpul t, KP este constanta vitezei de eliberare Korsmeyer-Peppas, iar n este coeficientul de difuzie. În acest caz au fost analizate datele corespunzătoare eliberării a 60% din cantitatea de substanță medicamentoasă.

S-au trasat următoarele curbe: procentul cumulativ de substanță eliberată versus timp (cinetică de ordinul zero), logaritmul procentului cumulativ de substanță rămasă versus timp (cinetică de ordinul unu), procentul cumulativ de substanță eliberată versus rădăcina pătrată a timpului (modelul Higuchi) și logaritmul procentului cumulativ de substanță eliberată versus logaritm din timp (modelul Korsmeyer-Peppas).

Analiza statistică a rezultatelor

Analiza statistică a fost realizată cu ajutorul softului Statistica 7.0. Datele au fost prezentate ca medie ± deviația standard (DS) și au fost considerate semnificative statistic la P < 0,05.

Rezultate și discuții

Studiul eliberării in vitro a metoprololului tartrat din microemulsiile-gel

Pentru a evalua și compara performanța formulărilor, s-au studiat comparativ eliberarea și permeația in vitro a MT prin membrană sintetică hidrofilă. Pe baza rezultatelor obținute se poate demonstra faptul că s-a produs eliberarea substanței medicamentoase din vehicul și că acest proces nu a fost etapa limitantă de viteză a penetrației și partiției compusului activ în piele. Rezultatele sunt ilustrate în figura 1 și listate în tabelul 2.

 

Parametrii-specifici-permeației-și-cedării-prin-membrană-sintetică-a-MT-din-formulările-experimentale

Din figura 1 se poate observa că toate formulările de hidrogeluri încărcate cu microemulsie studiate au eliberat cantitatea totală de MT la sfârșitul perioadei de testare (8 ore). Cel mai mare procent cumulativ de MT a fost eliberat din formularea ME GEL MT 2 (80,73±0,41%). De asemenea, și formulările 3, 4 și 1 au eliberat cantități cumulative mari de MT (70,95±0,15% - 72,27±0,33%), însă ușor mai scăzute decât cea eliberată de formularea ME GEL MT 2. 

Curbele cantității cumulative de MT eliberat pe unitatea de suprafață a membranei în funcție de timp (figura 1) au prezentat, în cazul tuturor formulărilor, o porțiune liniară în timpul stării staționare (de la 0,5-1 oră la 8 ore). Dintre cele patru microemulsii-gel, cele mai mari valori ale fluxului au fost observate în cazul formulărilor ME GEL MT 2 și ME GEL MT 3 (497,09±4,02 µg/cm2/h și 488,40±13,68 µg/cm2/h), urmate de formularea ME GEL MT 1, care a produs un flux de 1,12 ori mai scăzut (tabelul 2). După cum se observă în figura 1 și în tabelul 2, formularea ME GEL MT 4 a prezentat cea mai mică valoare a fluxului, care însă a fost de 1,3 ori mai scăzută decât cea produsă de formularea ME GEL MT 2. 

Aceste diferențe privind transferul metoprololului tartrat din microemulsiile-gel studiate prin membrana sintetică pot fi atribuite efectului combinat al mai multor factori, ca: solubilitatea substanței medicamentoase în componentele microemulsiei-gel, distribuția MT între cele trei faze (faza internă uleioasă, faza externă apoasă și micelele de surfactant), proporția componentelor în microemulsia-gel și viscozitatea sistemelor. După cum a fost subliniat în numeroase alte studii anterioare, eliberarea substanței medicamentoase hidrofile dintr-o microemulsie ulei-în-apă este limitată de difuzia compusului activ din fazele uleioasă și micelară în faza apoasă externă, de unde moleculele substanței sunt disponibile pentru a fi eliberate. În plus, transferul substanței active hidrofile din faza micelară poate determina o rupere parțială a micelei, urmată de dizolvarea moleculelor de surfactant în faza apoasă a microemulsiei. Pe lângă aceasta, datorită faptului că transferul substanței medicamentoase din micelă în faza apoasă este mult mai rapid decât cel din faza uleioasă în cea apoasă, descreșterea concentrației substanței active în faza externă apoasă (atribuită permeației substanței prin membrană) determină mai întâi transportul acesteia din faza micelară în cea apoasă și, în consecință, alterarea structurii micelei. De aceea, ruperea micelei conduce la creșterea solubilității substanței medicamentoase în faza apoasă a microemulsiei, creștere ce reprezintă forța motrice pentru o eliberare mărită(5). Mai mult, solubilitatea substanței medicamentoase hidrofile în faza externă a unei microemulsii ulei-în-apă este corelată cu conținutul în apă al sistemului. Astfel, solubilitatea substanței medicamentoase încorporate descrește cu scăderea proporției de apă în microemulsie, formându-se o soluție suprasaturată temporar, cu o activitate termodinamică mare.

figura 1
Figura 1. Profilurile cinetice cumulative de permeație ale MT din hidrogelurile încărcate cu microemulsii (media ± SD, n = 3)

Datorită solubilității mai mari a MT în faza uleioasă decât în Smix, moleculele de substanță vor fi localizate în principal în faza uleioasă, de unde vor difuza prin filmul de Smix în faza apoasă, în care MT este ușor solubil. Cu cât concentrația de Smix și de fază apoasă este mai mare, cu atât crește transferul MT din faza uleioasă și din faza micelară a microemulsiei în faza apoasă. Ca urmare, se poate sugera că eliberarea MT din microemulsiile-gel experimentale prin membrana sintetică hidrofilă a fost datorată în principal efectelor combinate ale acestor variabile de formulare. Astfel se pot explica valorile mai mari ale fluxului MT prin membrana sintetică din formulările ME GEL MT 2 și ME GEL MT 3, în care concentrația Smix și respectiv de apă au fost mai mari decât în celelalte formulări. Viteza de transfer a MT din formularea ME GEL MT 1, cu un conținut în Smix similar hidrogelului ME GEL MT 2, a fost ușor mai scăzută, cel mai probabil datorită concentrației mai mici de fază apoasă comparativ cu cea din formularea 2. În schimb, comparativ cu formularea ME GEL MT 1, hidrogelul ME GEL MT 4 cu un conținut în apă similar a produs un flux mai scăzut, care poate fi atribuit proporției cu 5% mai mici de Smix.

În plus, se poate sugera faptul că proporția de fază uleioasă și viscozitatea sistemelor au influențat în mică măsură eliberarea și permeația MT prin membrana sintetică hidrofilă.

Întrucât valorile vitezei de eliberare a MT din microemulsiile-gel studiate au fost mult mai mari decât cele ale fluxului în stare staționară, se poate afirma că transferul substanței active prin membrană nu a fost dependent de eliberarea sa din vehicul (microemulsia-gel).

În scopul predicției și evaluării permeației in vitro a MT din microemulsiile-gel studiate prin membrană sintetică hidrofilă, datele obținute în cadrul experimentului au fost modelate cu ajutorul a patru modele matematice: modelul de cedare de ordinul zero, modelul de cedare de ordinul întâi, modelul Higuchi și modelul Korsmeyer-Peppas. Rezultatele fitării curbelor în modelele matematice menționate au fost evaluate prin cea mai mare valoare a coeficientului de corelare și sunt prezentate în tabelul 3.
 

Rezultatele-analizei-cinetice-a-datelor-de-permeație-in-vitro-prin-membrană-sintetică-obținute-pentru-hidrogelurile-încărcate-cu-microemulsie-conținând-3%-metoprolol-tartrat

Analiza valorilor coeficientului de corelare a evidențiat, pentru formularea ME GEL MT 2, o cinetică de cedare de ordinul zero (R2 > 0,99), conform căreia MT a fost eliberat cu o viteză constantă, în mod controlat. Cinetica eliberării MT din celelalte microemulsii-gel studiate a fost descrisă cu acuratețe de modelul de ordinul I (R2 > 0,96), conform căruia viteza de eliberare a substanței medicamentoase din forma farmaceutică depinde de concentrația acesteia, cantitatea de substanță eliberată în timp fiind direct proporțională cu substanța reziduală din forma farmaceutică.

Concluzii

Rezultatele obținute au relevat efectul semnificativ al concentrației componentelor hidrogelurilor încărcate cu microemulsie (ulei, Smix și apă), precum și a solubilității și partiției metoprololului tartrat în diferitele faze ale sistemelor, asupra eliberării și permeației in vitro a MT prin membrana sintetică hidrofilă. Pe baza rezultatelor testului de evaluare a performanței in vitro, au fost considerate ca fiind optime pentru eliberarea topică a MT hidrogelurile încărcate cu microemulsie 2 și 3, conținând Capmul MCM (25% respectiv 15%) ca fază uleioasă, Smix (3:1) Cremophor EL-propilenglicol (45% respectiv 35%) ca surfactant-cosurfactant, Carbopol EDT 2020 (1,5%) ca agent gelifiant și apă (27% respectiv 47%), întrucât au prezentat cele mai mari valori ale fluxului și vitezei de eliberare a MT prin membrana hidrofilă.

Mulțumiri

Acest studiu a fost susținut de Programul de cercetare (Proiect nr. 11450/2015) finanțat de Colegiul Farmaciștilor din România.

Bibliografie

  1. ***European Pharmacopeia. Directorate for the quality of Medicines & Healthcare of the Council of Europe, Strasburg, 8th edition, 2013; Vol. 1: 2765.
  2. DiNicolantonio J.J., Fares H., Niazi A.K., et al. β-Blockers in hypertension, diabetes, heart failure and acute myocardial infarction: a review of the literature. Open Heart 2015; 2: e000230. doi:10.1136/openhrt-2014-000230.
  3. Porubanova M., Sharashidze A., Hornova J., et al. β-blockers in the treatment of periocular infantile capillary haemangioma. Neoplasma 2015; 62(6): 974-979.
  4. Poirier L, Tobe SW. Contemporary use of β-blockers: clinical relevance of subclassification. Can J Cardiol 2014; 30(5 Suppl): S9-S15.
  5. Varshosaz J., Andalib S., Tabbakhian M., et al. Development of Lecithin Nanoemulsion Based Organogels for Permeation Enhancement of Metoprolol through Rat Skin. J Nanomater 2013; 1(2013): 1-10.
  6. Anisree G.S., Ramasamy G., Wesley J.I., et al. Formulation of transdermal drug delivery system of metoprolol tartrate and its evaluation. JPSR 2012; 4: 1939-1942.
  7. Lawrence M.J., Rees G.D. Microemulsion-based media as novel drug delivery systems. Adv Drug Deliv Rev 2012; 64 Suppl: 175-93.
  8. Heuschkel S., Goebel A., Neubert R.H.H. Microemulsions – modern colloidal carrier for dermal and transdermal drug delivery. J Pharm Sci 2008; 97(2): 603-31.
  9. Aggarwal N., Goindi S., Khurana R. Formulation, characterization and evaluation of an optimized microemulsion formulation of griseofulvin for topical application. Colloids Surf B Biointerfaces 2013; 105: 158-66.
  10. Ustündağ Okur N., Apaydin S., Karabay Yavașoğlu N.Ü., et al. Evaluation of skin permeation and anti-inflammatory and analgesic effects of new naproxen microemulsion formulations. Int J Pharm 2011; 416(1): 136-44.
  11. Olariu I., Coneac G., Vlaia L., et al. Development and evaluation of microemulsion-based hydrogel formulations for topical delivery of propranolol hydrochloride, Dig J Nanomater Biostruct 2014; 9 (1): 395-412.
  12. Coneac G., Vlaia V., Olariu I, et al. Development and Evaluation of New Microemulsion-Based Hydrogel Formulations for Topical Delivery of Fluconazole, AAPS PharmSciTech 2015; 16 (4): 889-904.
  13. Vlaia L., Olariu I., Coneac G., et al. Development of microemulsion-loaded hydrogel formulations for topical delivery of metoprolol tartrate: physicochemical characterization and ex vivo evaluation. Farmacia 2016; 64 (6): sub tipar. 

Articole din ediţiile anterioare

FARMACOLOGIE | Ediţia 5 / 2017

AINS topice, tratament de primă linie pentru durerile musculare și articulare

Adriana-Elena Tăerel

Medicamentele care conțin antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sunt frecvent utilizate la nivel mondial pentru efectele antiinflamatoare și analge...

08 noiembrie 2017
MEDICAŢIE TOPICĂ | Ediţia 6 191 / 2019

Abordări terapeutice convenţionale şi moderne în medicaţia topică a psoriazisului

Lăcrămioara Ochiuz, Andreea Crețeanu, Mousa Sha’at, Diana Guranda, Eugen Diug, Monica Creţan Stamate

Psoriazisul este o dermatoză inflamatorie, autoimună, cu etiologie multifactorială şi evoluţie cronică, având repercusiuni majore asupra calităţii ...

21 noiembrie 2019