FARMACOLOGIE

Suportul nutriţional. Nutriţia parenterală (1)

 Nutrition Support. Parenteral Nutrition (1)

As. Univ Cristina Daniela Marineci, Emil Ștefănescu, Prof. Univ. Dr. Cornel Chiriţă

First published: 24 mai 2019

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/FARM.188.3.2019.2410

Abstract

Malnutrition decreases the body’s ability to function properly and to recover from pathological conditions. When patients are not able to meet their nutritional needs by eating food, the provision of enteral or parenteral nutritional support should be taken into account. Whenever possible, when patients have intact digestive tract, artificial nutrition should be delivered via the enteral route, which is the physiological pathway of food intake, and whose use preserves the structure and functioning of the gastrointestinal tract, including its immune function; enteral nutrition is accompanied by fewer complications and is cheaper than parenteral nutrition. Many hospitalized patients receive partial parenteral nutrition, which usually supplies glucose and/or amino acids, in order to supplement oral intake. Total parenteral nutrition provides all the daily nutritional needs intravenously. The nutritional needs are individualized for each patient, depending on gender, age, weight, additional metabolic stress caused by the disease and associated pathology (renal failure, liver failure etc.). The total nutritional support contains water, carbohydrates, amino acids and lipids (that provide energy and precursors or vital constituents of the body), electrolytes, trace elements and vitamins. Parenteral nutrition is given intravenously, in a peripheral vein, when the risk of thrombophlebitis is higher, or in a central vein when large volumes of concentrated, hyperosmolar solutions can be given. Preparations for parenteral nutrition should be sterile, and the insertion and handling of catheters and venous lines should be done under strictly sterile conditions, because the risk of infection associated with parenteral nutrition is high. The risk of metabolic and respiratory complications is also high in parenteral nutrition, with hyperglycemia or hypoglycemia, and excess of carbon dioxide production. Other frequent complications of parenteral nutrition are electrolyte imbalances, hypertriglyceridemia, hepatic impairment and bladder dysfunction. Patient monitoring should be done very carefully for the early detection of infections associated with the central venous access pathway. Body weight, temperature, blood glucose, serum electrolyte level, hematological index, and other parameters are constantly monitored.

Keywords
nutritional support, enteral nutrition, parenteral nutrition

Rezumat

Malnutriţia scade capacitatea organismului de a funcţiona corect şi de a se recupera din afecţiuni patologice. Când pacienţii nu îşi pot îndeplini nevoile nutriţionale prin consumarea hranei în actul mâncatului, asigurarea suportului nutriţional enteral sau parenteral trebuie luată în considerare. Ori de câte ori este posibil, când pacienţii au tractul digestiv intact, alimentaţia artificială trebuie să se facă pe cale enterică, aceasta fiind calea fiziologică de intrare a alimentelor în organism şi a cărei utilizare păstrează structura şi funcţionarea tubului digestiv, inclusiv funcţia lui în apărarea imună; nutriţia enterală este însoţită de mai puţine complicaţii şi este mai ieftină decât nutriţia parenterală. Mulţi pacienţi internaţi primesc nutriţie parenterală parţială, care le furnizează de regulă glucoză şi/sau aminoacizi, cu scopul de a suplimenta aportul oral. Nutriţia parenterală totală furnizează pe cale intravenoasă întreg necesarul nutriţional zilnic. Necesarul nutriţional se individualizează pentru fiecare pacient în parte, în funcţie de sex, vârstă, greutate, stresul metabolic suplimentar determinat de boală şi patologia asociată (insuficienţă renală, insuficienţă hepatică etc.). Suportul nutriţional total conţine apă, glucide, aminoacizi şi lipide (care furnizează energie şi precursori sau constituenţi vitali ai organismului), electroliţi, oligoelemente şi vitamine. Nutriţia parenterală se administrează intravenos, în venă periferică atunci când riscul de tromboflebită este mai mare, sau în venă centrală, când se pot administra volume mari de soluţii concentrate, hiperosmolare. Preparatele pentru nutriţie parenterală trebuie să fie sterile, iar montarea şi manipularea cateterelor şi liniilor venoase trebuie să se facă în condiţii strict sterile, pentru că riscul de infecţii asociat nutriţiei parenterale este mare. Riscul complicaţiilor metabolice şi respiratorii în cazul nutriţiei parenterale este mare: hiperglicemie sau hipoglicemie, producerea în exces a dioxidului de carbon. Alte complicaţii frecvente ale nutriţiei parenterale sunt dezechilibrele electrolitice, hipertrigliceridemia, afectarea hepatică şi disfuncţii la nivelul vezicii biliare. Monitorizarea pacientului trebuie foarte atent făcută, pentru detectarea precoce a infecţiilor la nivelul căii de acces venos central. Se monitorizează constant greutatea corporală, temperatura, glicemia, nivelul electroliţilor serici, indicii hematologici şi alţi parametri.

Suportul nutriţional are rolul de a îmbunătăţi sau menţine aportul nutriţional, când pacientul nu poate sau nu vrea să îşi asigure necesarul nutriţional prin hrănire fiziologică, pe cale orală. Suportul nutriţional poate fi administrat oral (alimente gătite pasate, alimente concentrate în principii nutritive, gustări etc., care sunt înghiţite şi ajung în stomac), prin sondă gastrică sau enterică direct în stomac sau în intestin (vorbim în acest caz despre nutriţie enterală) ori intravenos (în cazul nutriţiei parenterale). Pentru fiecare tip de administrare există formule dedicate, cu indicaţii specifice de utilizare.

Ghidul NICE de Suport Nutriţional recomandă ca suportul nutriţional să se administreze pacienţilor malnutriţi, precum şi celor la risc de malnutriţie. Pacienţii malnutriţi sunt cei care au un IMC sub 18,5 kg/m2, cei care au pierdut neintenţionat mai mult de 10% din greutatea corporală în ultimele 3-6 luni sau cei care au un IMC sub 20 kg/m2 şi au pierdut neintenţionat mai mult de 5% din greutatea corporală în ultimele 3-6 luni. Pacienţii cu risc mare de malnutriţie sunt cei care nu au mâncat nimic sau au mâncat foarte puţin cinci zile ori mai mult şi cei care au capacitate scăzută de absorbţie a alimentelor, şi/sau pierderi crescute de nutrienţi, şi/sau nevoi nutriţionale crescute datorate catabolismului ridicat(2).

Suportul nutriţional administrat trebuie să ţină seama de necesarul de energie, proteine, fluide, electroliţi, minerale, oligoelemente, vitamine şi fibre ale pacientului. Stările patologice care pot modifica necesarul energetic şi nutriţional trebuie şi ele luate în considerare: stări crescute de catabolism, febră, intoleranţă gastrointestinală sau riscul de sindrom de reintroducere a hranei (refeeding syndrome). Durata preconizată de administrare a suportului nutriţional poate şi ea dicta abordarea terapeutică(2).

În general, pentru bolnavii care nu sunt în situaţii critice şi pentru cei care nu prezintă risc crescut de sindrom de reintroducere a hranei, necesarul nutriţional zilnic se încadrează în anumite limite care se stabilesc în funcţie de consumul energetic zilnic, dependent de vârstă, sex, nivelul de activitate fizică şi gradul de stres metabolic (bolnavii în stare critică, cei cu traumatisme severe, marii arşi, intervenţiile chirurgicale ample antrenează stări hipercatabolice). Necesarul nutriţional se stabileşte raportat la greutatea ideală, care diferă de greutatea reală la obezi sau în prezenţa edemelor. Necesarul nutriţional se calculează pentru fiecare pacient în parte, adaptat condiţiilor sale fiziopatologice.

Este important de remarcat că valorile următoare sunt orientative, ghiduri de tratament diferite şi autori diferiţi putând să indice valori care pot să difere într-o anumită măsură.

Aportul energetic total este de 25-35 kcal/kg/zi; acesta este asigurat în diferite proporţii de glucide, lipide şi proteine(2). Necesarul de energie se stabileşte pe baza consumului de energie, care se poate determina prin calorimetrie indirectă sau care se poate estima pe baza unor formule, în absenţa dispozitivelor speciale şi expertizei necesare pentru efectuarea testelor calorimetrice. De regulă, atât cantitatea totală de energie consumată, cât şi necesarul de proteine se estimează.

Consumul zilnic de energie variază în funcţie de greutatea pacientului, de nivelul de activitate şi de cerinţele metabolice. În absenţa efortului fizic şi a stresului metabolic, consumul zilnic de energie variază între 25 şi 35 kcal/kg corp şi poate ajunge până la 45 kcal/kg corp în cazul pacienţilor critici. Consumul zilnic de energie este alcătuit din rata metabolică bazală (70%), din energia consumată pentru metabolizarea hranei (10%) şi din energia consumată în activitatea fizică (20%). Rata metabolică bazală reprezintă energia consumată în starea de repaus, cu procesele necesare supravieţuirii organismului. Rata metabolică bazală poate să scadă la subnutriţi cu până la 20%, iar în cazul stresului metabolic (boală critică, infecţii, inflamaţii, traumă, intervenţii chirurgicale) poate să crească cu până la 50%. Consumul zilnic bazal de energie şi rata bazală zilnică de energie (exprimate în kcal; nu sunt mari diferenţe între ele) se pot estima cu ajutorul următoarelor formule mai uzual folosite (ca de obicei, există dezbateri asupra căror formule sunt mai precise):

  • ecuaţiile Mifflin-St. Jeanor, care estimează rata metabolică bazală, sau de repaus(3):

    • bărbaţi: RMB = 10 x greutatea (kg) + 6,25 x înălţimea (cm) – 5 x vârsta (ani) + 5

    • femei: RMB = 10 x greutatea (kg) + 6,25 x înălţimea (cm) – 5 x vârsta (ani) – 161

  • ecuaţiile Harris-Benedict, care estimează consumul bazal de energie(4):

    • bărbaţi: consum bazal de energie = 66 + 13,7 x greutatea (kg) + 5 x înălţimea (cm) – 6,8 x vârsta (ani)

    • femei: consum bazal de energie = 655 + 9,6 x greutatea (kg) + 1,8 x înălţimea (cm) – 4,7 x vârsta (ani).

O chestiune importantă este ce valoare a greutăţii se foloseşte în aceste ecuaţii. Dacă greutatea reală (actuală) a pacientului este între 80% şi 120% din greutatea ideală, se foloseşte greutatea reală. Dacă greutatea reală este în afara acestor limite, se foloseşte greutatea ajustată.

Greutatea ideală se calculează după următoarele formule(4):

  • bărbaţi: 48 kg + 1,06 x (fiecare centimetru de înălţime peste 152 cm)

  • femei: 45 kg + 0,906 x (fiecare centimetru de înălţime peste 152 cm)

Greutatea ajustată, în cazul obezilor, se calculează după următoarea formulă(4):

  • greutatea corporală ajustată = greutatea ideală + 0,25 x (greutatea reală – greutatea ideală).

La aceste valori de consum bazal de energie, pentru determinarea necesarului energetic al unui pacient sedentar, dar necritic, se adaugă aproximativ 10%, iar pentru un pacient critic se adaugă aproximativ 40% din energia estimată a fi folosită în repaus. Coeficienţii cu care se multiplică energia bazală pentru a determina necesarul energetic zilnic, în funcţie de tipul de stres metabolic, sunt prezentaţi în tabelul 2.
 

Tabelul 1. Scopurile administrării suportului nutriţional(1)
Tabelul 1. Scopurile administrării suportului nutriţional(1)
Tabelul 2. Determinarea necesarului energetic zilnic, în funcţie de stresul metabolic(5)
Tabelul 2. Determinarea necesarului energetic zilnic, în funcţie de stresul metabolic(5)

De exemplu, vom calcula necesarul de energie zilnic care trebuie asigurat prin suportul nutriţional unui pacient critic de 40 de ani, bărbat, cu greutate de 85 kg şi înălţime de 1,80 m. Folosind ecuaţia Mifflin-St. Jeor, calculăm rata metabolică bazală ca fiind
10 x 80 + 6,25 x 185 – 5 x 40 + 5 = 1761,25 kcal. Necesarul energetic zilnic când acest pacient este bolnav critic se determină înmulţind această valoare cu 1,4; acest pacient critic are deci nevoie de 2465,75 kcal/zi.

Pacienţii febrili au un necesar energetic mai mare: fiecare grad Celsius peste temperatura corporală normală creşte necesarul zilnic de energie cu 12%(3).

Necesarul de proteine este de 0,8-1,5 g proteine (aminoacizi)/kg/zi, echivalent cu 0,13-0,24 g azot/kg/zi; în anumite situaţii speciale acesta poate fi mai mare (stări hipercatabolice) sau mai mic (în insuficienţă renală în absenţa dializei)(3).

Cantitatea totală zilnică de lichide este de 30-35 ml/kg (mai mult, dacă există pierderi excesive în diaree sau vărsături ori prin intermediul unor fistule). Se ţine seama şi de apa folosită ca solvent la administrarea altor medicamente intravenoase(2).

Dozele de electroliţi, minerale, oligoelemente şi vitamine trebuie să ţină seama de eventualele deficite sau supraîncărcări(2).

Dacă e necesar, pentru asigurarea unui tranzit intestinal adecvat, nutriţia enterală se poate suplimenta cu fibre(2).

În această primă lucrare despre asigurarea suportului nutriţional ne vom referi la nutriţia parenterală.

Nutriţia parenterală

Nutriţia parenterală este o terapie extrem de complexă, formulele folosite conţinând de multe ori peste 40 de componente (aminoacizi, glucoză, grăsimi emulsionate pentru administrare i.v., electroliţi, vitamine, oligoelemente şi altele). Deoarece erorile de medicaţie care implică nutriţia parenterală pot vătăma grav pacientul, produsele pentru nutriţie parenterală sunt considerate medicamente care necesită grad înalt de atenţie (high-alert medication – www.ismp.org/Tools/institutionalhighAlert.asp). Rolul farmacistului este extrem de important, atât în situaţiile când se folosesc produse medicamentoase pentru nutriţie parenterală combinate care trebuie reconstituite, cât mai ales în cazul în care produsul de perfuzat se obţine în farmacie prin amestecarea diferitelor soluţii sau emulsii de nutrienţi ori când se perfuzează pe linie de perfuzare comună preparate diferite. Farmacistul trebuie să desfăşoare activitatea de compounding (prepararea sau reconstituirea formelor farmaceutice destinate administrării la un anumit pacient) în condiţii care să asigure sterilitatea produsului perfuzabil şi în aşa fel încât să evite incompatibilităţile dintre multiplele componente ale nutriţiei parenterale. Stabilitatea produselor pentru nutriţie parenterală trebuie asigurată şi după preparare sau reconstituire, pentru că perfuzarea acestor produse durează ore, timp în care produsul trebuie să nu îşi modifice caracteristicile.

Indicaţii

Nutriţia parenterală se foloseşte când calea enterală de alimentaţie nu este disponibilă sau prezenţa nutrienţilor în tubul digestiv nu este oportună. De aceea, nutriţia parenterală se foloseşte în următoarele situaţii:

  • obstrucţii intestinale fizice sau mecanice (tumori) sau funcţionale (ileus intestinal);

  • rezecţii majore de intestin (sindromul intestinului scurt);

  • peritonită difuză;

  • fistule intestinale;

  • pancreatită;

  • vărsături sau diaree severe, netratabile;

  • preoperatoriu, la pacienţii cu malnutriţie severă sau moderată care nu tolerează nutriţia enterală;

  • la pacienţii critici(1);

  • anumite stadii de colită ulcerativă(3).

Momentul începerii administrării nutriţiei parenterale este o altă chestiune dezbătută. De exemplu, recomandările Societăţii Române de ATI şi ale Societăţii Române de Nutriţie Parenterală privind nutriţia clinică la pacientul critic, din 2009, sunt ca toţi pacienţii critici la care nu se anticipează reluarea integrală a alimentaţiei orale în trei zile de la internare să primească nutriţie enterală sau, dacă aceasta nu este posibilă ori nu este tolerată, nutriţie parenterală. Suportul nutriţional trebuie administrat precoce, din primele 24 de ore de la admisia în secţia de terapie intensivă, deoarece înfometarea sau subnutriţia se asociază cu creşterea morbidităţii şi a mortalităţii(6).

Alte surse (abordarea americană) sunt mai nuanţate şi consideră că pacienţilor critici care nu sunt subnutriţi şi care nu au putut primi semnificativ nutrienţi (cel puţin jumătate din necesar) sub formă de hrană orală ori nutriţie enterală în primele 7 zile de la internarea în secţia de terapie intensivă trebuie să li se administreze nutriţie parenterală după aceste prime 7 zile; în acest fel, riscul acestor pacienţi de a dezvolta complicaţii infecţioase este mai mic. Pentru pacienţii cu risc de a dezvolta deficit nutriţional şi care nu pot fi hrăniţi oral sau cu ajutorul nutriţiei enterale, administrarea nutriţiei parenterale se începe după 3-5 zile de la internarea la terapie intensivă. Doar pentru pacienţii subnutriţi care nu pot fi hrăniţi altfel se recomandă administrarea cât mai curând posibil a nutriţiei parenterale(7).

Conţinut nutriţional

Conţinutul nutriţional pe care trebuie să îl ofere nutriţia parenterală este prezentat în tabelul 3.
 

Tabelul 3. Necesarul zilnic de nutrienţi pentru un adult în cadrul nutriţiei parenterale totale (3)
Tabelul 3. Necesarul zilnic de nutrienţi pentru un adult în cadrul nutriţiei parenterale totale (3)

Aportul de lichide al preparatelor pentru nutriţie parenterală trebuie ajustat astfel încât să menţină necesarul zilnic total de apă şi să nu determine agravarea unor dezechilibre hidrice preexistente. Trebuie să se ţină seama şi de fluidele administrate pacientului şi altfel decât prin nutriţia parenterală (serul fiziologic folosit ca solvent la administrarea altor medicamente perfuzabile, de exemplu). În general, necesarul zilnic de lichide (NZL) se estimează cu ajutorul următoarelor formule:

  • Adulţi: NZL = 1500 mL + 20 mL/kg x (greutate – 20)kg

  • Vârstnici de peste 60 de ani: NZL + 1500 mL + 15 mL/kg x (greutate – 20)kg(1)

  • Exemplu de calcul: un adult de 80 de kg are un NZL = 1500 mL + 20 mL/kg x (80-20)kg, adică NZL = 1500 mL + 1200 mL = 2700 mL, echivalent cu un debit de perfuzare de 2700 mL/24h = 113 mL/h, admiţând că acest volum de fluide se administrează cu viteză constantă de perfuzare, de-a lungul întregii zile.

Energie

În principal, energia este furnizată de carbohidraţi (4 kcal/g) şi lipide (9 kcal/g). Şi aminoacizii furnizează energie (4 kcal/g). Pentru adulţi, energia furnizată de formule echilibrate de nutriţie parenterală provine în proporţie de 10-20% din aminoacizi, 50-60% din glucoză şi 15-30% din emulsii intravenoase de lipide. Cantităţi mai mari de aminoacizi pot fi folosite în stări cu necesar proteic mai mare (arsuri severe, răni care se vindecă, caşexie, dializă, regim hipocaloric)(1).

Carbohidraţi (glucide)

D-glucoza (dextroza) este principala sursă de energie a organismului, creierul, eritrocitele şi zona medulară renală depinzând în principal de glucoză. Glucoza contribuie şi la prezervarea proteinelor corpului şi la creşterea celulară(1).

Glucoza monohidrat, cea care se foloseşte în produsele pentru nutriţie parenterală, furnizează 3,4 kcal/g. O rată de perfuzare a glucozei de 2 mg/kg/min este suficientă pentru a împiedica gluconeogeneza, deci pentru a cruţa proteinele corpului să fie folosite pentru a furniza energie. Uzual, rata de perfuzare a glucozei nu trebuie să depăşească 4-5 mg/kg/oră. La pacienţii obezi, în calcularea ratei de perfuzare a glucozei se va folosi greutatea corporală ajustată(1).

Se folosesc soluţii perfuzabile de glucoză 5% (izoosmotică cu sângele), 10% şi 20%. Soluţia injectabilă de glucoză 33% este destinată tratamentului stărilor de hipoglicemie severă(9).

Sorbitolul este o altă variantă de aport caloric glucidic. 1000 ml soluţie perfuzabilă de sorbitol 5% furnizează 200 kcal, folosindu-se ca nutriţie parenterală singură sau asociată soluţiilor de aminoacizi. Se poate folosi şi pentru prevenirea deshidratării intra- şi extracelulare, pentru rehidratare în deshidratări hipertone şi pentru profilaxia şi tratamentul cetozei (din stări de denutriţie, diaree sau vărsături)(9).

Lipide

Emulsiile intravenoase de lipide se administrează pentru a preveni sau a trata deficitul de acizi graşi esenţiali şi ca sursă de energie.

Globulele lipidice au un miez alcătuit din trigliceride la suprafaţa căruia se află un strat de fosfolipide din ou, cu rol de emulsificator. Fosfolipidele sunt încărcate negativ, de aceea particulele lipidice se resping între ele, asigurând stabilitatea emulsiei.

Pentru asigurarea tonicităţii emulsiei se foloseşte glicerina, iar apa este solvent. Instabilitatea emulsiilor intravenoase lipidice poate apărea prin fenomenele de ecremare, coalescenţă şi rupere a emulsiei, favorizate de contactul cu cationi de calciu, magneziu sau fier, care interferează cu respingerea electrostatică dintre globulele încărcate negativ, sau de modificări importante de pH. Aceste fenomene pot apărea la amestecarea emulsiilor perfuzabile de lipide cu alte soluţii de nutriţie parenterală; compatibilitatea componentelor suportului nutriţional trebuie de aceea atent verificată. Emulsiile de lipide parenterale care la inspectare vizuală prezintă semne de separare a fazelor nu se folosesc(1).

Emulsiile intravenoase de lipide diferă prin concentraţie (10%, 20% sau, rar, 30%), aportul caloric, sursa naturală de grăsimi, tipul trigliceridelor conţinute şi raportul dintre fosfolipide şi trigliceride. Frecvent se foloseşte uleiul de soia, care conţine majoritar trigliceride cu lanţ lung. Acestea necesită prelucrări suplimentare din partea organismului pentru a fi folosite ca surse de energie, comparativ cu trigliceridele cu lanţ mediu, care sunt disponibile imediat ca substrat energetic. Produsele parenterale cu lipide au un conţinut energetic mai mare (10 kcal/g) comparativ cu lipidele conţinute în surse alimentare naturale, datorită adaosului de fosfolipide ca emulgator(1).

După administrare, lipidele din emulsiile parenterale sunt hidrolizate la nivel sangvin de către lipoproteinlipază, cu eliberare de acizi graşi liberi şi glicerol. Acizii graşi liberi sunt fie preluaţi de ţesutul adipos şi stocaţi ca rezervă de energie sub formă de trigliceride, fie oxidaţi în muşchii scheletici şi alte ţesuturi pentru producere de energie, fie reciclaţi de ficat cu includere în lipoproteine.

Organismul uman nu poate sintetiza doi acizi graşi, care de aceea sunt consideraţi acizi graşi esenţiali pentru om: acidul linoleic (un acid gras Omega-6) şi acidul -linolenic (un acid gras Omega-3). Acidul linoleic este precursor al acidului arahidonic (de aceea, pentru a nu favoriza inflamaţia, formulele parenterale conţin preponderent acizi Omega-3). Deficitul de acizi graşi esenţiali se manifestă cu dermatită (piele uscată, crăpată, cu cruste), alopecie, vindecare întârziată a rănilor, trombocitopenie şi anemie. Deficitul de acizi esenţiali la pacienţii hrăniţi cu nutriţie parenterală se combate prin furnizarea a aproximativ 5% din calorii sub forma acestor acizi graşi esenţiali(10).

Doza uzuală de emulsie lipidică intravenoasă pentru adult este între 0,5 şi 1 g/kg corp/zi(1). Emulsiile perfuzabile cu lipide se pot administra într-o venă periferică. Când se administrează împreună cu soluţii de aminoacizi sau de glucide, conectorul în Y trebuie aşezat cât mai aproape de pacient(11).

Complicaţiile administrării de emulsii lipidice intravenoase sunt hipetrigliceridemia severă, infecţiile, reacţiile anafilactice şi reacţiile legate de perfuzare. În afecţiuni care predispun la hipertrigliceridemie (insuficienţă renală, diabet zaharat decompensat, pancreatită, insuficienţă hepatică, hipotiroidism, stări septice) sau la administrarea lipidelor perfuzabile mai lungă de o săptămână, se monitorizează capacitatea organismului de a elimina lipidele (plasma obţinută prin centrifugarea unei probe de sânge recoltată la 5-6 ore de la terminarea perfuziei trebuie să fie limpede, altfel se amână următoarea perfuzie); trigliceridemia peste 400 mg/dl determină amânarea sau întreruperea administrării de lipide ca suport nutritiv(11).

Emulsiile lipidice intravenoase pot fi un mediu propice dezvoltării bacteriilor sau fungilor. Produsele pentru nutriţie parenterală totală (numite şi produse 3-în-1, fiind cele care conţin toţi macronutrienţii, în saci tricompartimentaţi) sunt mai puţin afectate de contaminarea bacteriană, deoarece pH-ul este mai acid datorită adăugării de soluţie de aminoacizi şi datorită osmolarităţii mai mari. Totuşi, pentru a limita riscul de contaminare microbiană după deschidere, se recomandă ca durata în care este administrată emulsia intravenoasă de lipide să fie 12-24 de ore, dacă se foloseşte recipientul original, şi maximum 12 ore dacă emulsia este recondiţionată sau transferată în alt recipient (deşi acest lucru nu se recomandă).

Filtrele dispuse pe liniile de perfuzare în cazul produselor pentru nutriţie parenterală totală sunt de 1,2 mm şi sunt necesare pentru a împiedica pătrunderea în torentul sangvin a particulelor mai mari sau a cristalelor. Nu se pot folosi filtrele de 0,22 mm care se folosesc pentru soluţiile de nutriţie parenterală deoarece particulele lipidice au dimensiuni mai mari şi ar înfunda filtrul(12).

Uleiul de peşte conţine acizi Omega-3 (acizi eicosapentanoic şi docosahexanoic), cu proprietăţi imunomodulatoare şi antiinflamatoare, apărute prin scăderea sintezei de prostaglandine şi leucotriene proinflamatorii şi prin scăderea sintezei de citokine precum TNF-a, Il-6 şi IL-8(6).

Ghidul românesc de nutriţie clinică la pacientul critic recomandă ca lipidele să constituie 40‑60% din totalul caloriilor nonproteice. Acestea se administrează sub formă de emulsii mixte, conţinând trigliceride cu lanţ mediu şi lung, care previn apariţia deficitului de acizi graşi esenţiali la pacienţii critici. Se pot administra şi emulsii de ulei de măsline, care sunt bine tolerate(6).

Emulsiile lipidice balansate, care conţin trigliceride cu lanţ lung, trigliceride cu lanţ mediu şi ulei de peşte, cu sau fără ulei de măsline, sunt mai bine tolerate hepatic şi asigură un efect antioxidant mai bun la pacienţii critici decât o emulsie care conţine exclusiv trigliceride cu lanţ lung(6).

Surse de azot pentru sinteza proteică: aminoacizi

Aminoacizii sunt materia primă pentru sinteza proteinelor; aminoacizii participă la păstrarea sau refacerea masei musculare şi proteinelor viscerale, favorizează anabolismul proteic şi vindecarea rănilor, fiind în acelaşi timp şi sursă de energie.

Se folosesc soluţii de aminoacizi cristalizaţi (CAA – crystalline amino acids) de concentraţii diferite (între 5% şi 15%). Produsele autorizate de punere pe piaţă în România sunt prezentate în tabelul 5.
 

Tabelul 4. Produse medicamentoase cu lipide pentru nutriţie parenterală(9)
Tabelul 4. Produse medicamentoase cu lipide pentru nutriţie parenterală(9)
Tabelul 5. Produse medicamentoase cu aminoacizi pentru nutriţie parenterală
Tabelul 5. Produse medicamentoase cu aminoacizi pentru nutriţie parenterală

Soluţiile perfuzabile folosite pentru nutriţia parenterală a pacienţilor cu insuficienţă renală acută conţin cantităţi mai mari de aminoacizi esenţiali, pe care organismul nu îi poate sintetiza, având nevoie de aport exogen (leucină, izoleucină, valină, fenilalanină, triptofan, metionină, treonină, lizină). În cazul pacienţilor cu afectare hepatică, formulele de nutriţie parenterală conţin cantităţi mai mari de aminoacizi cu lanţ ramificat (leucină, izoleucină, valină), în detrimentul aminoacizilor aromatici (fenilalanină, tirozină).

În cazul pacienţilor critici care primesc nutriţie parenterală, este important ca soluţia de aminoacizi să conţină 0,2‑0,4 g/kg/zi de glutamină (corespunzător cu 0,3‑0,6 g/kg/zi de alanil-glutamină). Glutamina este aminoacidul cel mai abundent din organismul uman. Este stocată în muşchii scheletici şi în măsură mai mică în plămâni şi rinichi. Funcţionează ca substrat energetic principal în ţesuturile cu replicare rapidă (mucoasa intestinală, celulele imune), este donor de atomi de carbon în ciclul Krebs şi precursor de glutation, cu creşterea capacităţii de apărare faţă de stresul oxidativ. Este inhibitor al sintezei de citokine, scade incidenţa hiperglicemiei şi necesarul de insulină la pacienţii critici. La pacientul critic, existând un deficit între necesarul de glutamină la nivelul ficatului şi al celulelor imune şi capacitatea de sinteză a acesteia la nivelul musculaturii scheletice, glutamina devine un aminoacid condiţionat esenţial şi este necesară suplimentarea sa exogenă(6).
 

Tabelul 6. Soluţii de electroliţi folosite uneori la pacienţii care primesc nutriţie parenterală(9)
Tabelul 6. Soluţii de electroliţi folosite uneori la pacienţii care primesc nutriţie parenterală(9)
Tabelul 7. Produse medicamentoase de tip 3-în-1(9)
Tabelul 7. Produse medicamentoase de tip 3-în-1(9)

Electroliţi

Electroliţii sunt esenţiali pentru multe funcţii metabolice şi homeostazia organismului, pentru menţinerea structurii membranei celulare şi a osului, pentru acţiunea neurotransmiţătorilor şi a hormonilor, pentru contracţia musculară şi funcţia cardiacă şi pentru homeostazia hidrică.

Nutriţia parenterală nu se foloseşte pentru restabilirea dezechilibrelor electrolitice, dar compoziţia preparatelor trebuie ajustată astfel încât să asigure necesarul zilnic de electroliţi sau să nu perturbe suplimentar eventualele dezechilibre. Cantităţile de electroliţi administrate depind de starea funcţiei renale, care trebuie evaluată.

Uzual, preparatele pentru nutriţie parenterală conţin sodiu, potasiu, fosfat, calciu, magneziu, clorură şi acetat.

Administrarea în aceeaşi soluţie a calciului şi fosforului pune o problemă de siguranţă, deoarece aceşti electroliţi pot forma fosfatul de calciu, insolubil, care a fost asociat cu instalarea emboliei pulmonare microvasculare, fatală în câteva cazuri raportate. În general, în preparatele parenterale cu pH mai scăzut fosfatul de calciu precipită mai greu. În soluţiile cu concentraţii mai mari de aminoacizi, care leagă fosfatul, rămâne mai puţin fosfat disponibil pentru interacţiunea cu calciul şi formarea precipitatului insolubil. Gluconatul de calciu disociază mai puţin, lăsând mai puţin calciu disponibil interacţiunii cu fosfatul, de aceea este sarea de calciu preferată în preparatele parenterale. Cu cât creşte durata în care sărurile de calciu şi de fosfor stau mai mult împreună în soluţie, cu atât disociază mai mult, şi mai mult fosfat de calciu se poate forma; acelaşi lucru se petrece şi cu creşterea temperaturii ambientale, care favorizează disocierea. Ordinea amestecării soluţiilor, când preparatele pentru nutriţie parenterală se prepară în farmacia spitalului sau când se compun pentru administrare la patul bolnavului, este importantă: sărurile de calciu şi de fosfor nu se adaugă simultan, ci fosfatul cât mai la început, iar calciul cât mai la sfârşit, astfel încât volumul în care se dispersează sărurile de calciu să fie cât mai mare(1,12).

Combinaţii de nutrienţi folosite în nutriţia parenterală

Pungile tricamerale conţin în compartimente separate soluţie de glucoză, soluţie de aminoacizi şi electroliţi şi emulsie lipidică, iar aceştia se amestecă şi se agită înainte de administrare. Aceste preparate se mai numesc şi 3-în-1 şi furnizează nutriţie parenterală totală. Avantajele lor provin din faptul că scad numărul activităţilor de întreprins pentru prepararea unui produs complet de suport nutriţional, scăzând astfel riscul de eroare.

Conţinuturile celor trei compartimente se amestecă înainte de administrare, la patul bolnavului; în produsul rezultat se pot adăuga şi soluţiile de vitamine hidrosolubile, emulsiile de vitamine liposolubile sau soluţiile de oligoelemente(6).

Compatibilitatea componentelor celor trei compartimente ale preparatelor tipizate de tip 3-în-1 este atent testată; dacă se respectă instrucţiunile de reconstituire, riscul de incompatibilităţi este mic. Ghidurile actuale de nutriţie parenterală recomandă folosirea acestora în cele mai multe cazuri. Ele asigură suportul nutriţional necesar la un cost mai mic comparativ cu cel rezultat dacă se folosesc separat soluţii de aminoacizi, glucoză şi electroliţi, respectiv emulsii de lipide, permiţând o mai bună folosire a resurselor. Doar în cazuri rare, când pacienţii prezintă alterări metabolice sau electrolitice particulare, este necesară administrarea separată a principalelor categorii de nutrienţi. Administrările separate necesită manipulări multiple ale liniilor venoase, fiind asociate cu risc crescut de erori de administrare şi complicaţii septice şi metabolice(6).

Oligoelemente

Oligoelementele se folosesc ca suplimente la nutriţia parenterală, pentru a asigura necesarul acestor micronutrienţi care sunt cofactori în multe reacţii enzimatice. Necesarul de oligoelemente trebuie individualizat pentru fiecare pacient, mai ales în cazul nutriţiei parenterale de lungă durată.

Zincul este important pentru vindecarea rănilor. Pacienţii cu fistule enterocutanate sau cei care prezintă diaree pierd zilnic cantităţi mai mari de zinc. Aceştia, precum şi cei cu arsuri şi cu răni deschise mari pot necesita cantităţi suplimentare de zinc(1). La pacienţii tocmai enumeraţi şi la cei cu malabsorbţie se poate instala şi deficit de seleniu, care trebuie corectat.

Cromul este cofactor în metabolismul glucidic, deficitul de crom putând duce la intoleranţă la glucoză. Atât cromul, cât şi manganul pot contamina preparatele pentru nutriţie parenterală ca reziduuri din procesul de fabricaţie, astfel încât, mai ales dacă se instalează colelitiaza, se pot acumula la pacienţii care primesc pe termen lung nutriţie parenterală. În prezenţa colelitiazei nu se suplimentează cuprul şi manganul, pentru că eliminarea lor predominant biliară este afectată. Totuşi, deficitul de cupru poate să genereze anemie şi pancitopenie, potenţial fatale. Concentraţiile oligoelementelor se monitorizează periodic (de regulă la 3 luni, mai rar dacă sunt stabile) la pacienţii cu risc de a dezvolta deficit sau supradozare(1).

Produsele medicamentoase cu oligoelemente se administrează ca suplimente ale nutriţiei parenterale pentru asigurarea necesarului bazal sau uşor crescut de oligoelemente şi sunt contraindicate în situaţii de supradozare(9).
 

Tabelul 8. Produse medicamentoase cu oligoelemente pentru nutriţie parenterală
Tabelul 8. Produse medicamentoase cu oligoelemente pentru nutriţie parenterală
Tabelul 9. Produse medicamentoase cu vitamine folosite în nutriţia parenterală(9)
Tabelul 9. Produse medicamentoase cu vitamine folosite în nutriţia parenterală(9)

Vitamine

Administrarea de vitamine este obligatorie pe parcursul nutriţiei parenterale totale, deoarece organismul, în lipsa hrănirii naturale, poate dezvolta deficite vitaminice.

Se folosesc concentrate pentru soluţii sau emulsii perfuzabile, care se administrează după diluare în ser fiziologic sau în soluţie perfuzabilă de glucoză 5%. Vitaminele se pot administra şi după adăugare în soluţia sau emulsia de nutrienţi, dacă sunt asigurate compatibilitatea şi stabilitatea produselor obţinute(17).

Vitamina A intervine în creşterea şi diferenţierea celulară şi în mecanismul fiziologic al vederii. Vitamina D reglează metabolismul calciului şi al fosforului la nivelul oaselor şi rinichiului. Vitamina E are proprietăţi antioxidante, previne formarea produşilor toxici de oxidare şi protejează constituenţii celulari.

Vitamina B1 (tiamina) se combină cu ATP pentru a forma o coenzimă cu rol în metabolismul carbohidraţilor. Vitamina B1 este frecvent deficitară la pacienţii internaţi în secţiile de terapie intensivă şi la alcoolici, care trebuie să primească în primele trei zile de la internare 100-300 mg tiamină pe zi, i.v., pentru a preveni eventualele efecte adverse neurologice (encefalopatie, manifestare a unui beri‑beri uscat), asociate administrării perfuzabile de glucoză(6). Şi pacienţii subnutriţi, care dezvoltă sindrom de reintroducere a hranei dacă administrarea suportului nutritiv nu se începe cu doze mici, trebuie trataţi cu tiamină. Deficitul de tiamină apare deoarece reintroducerea glucozei ca sursă de energie determină accelerarea metabolismului carbohidraţilor, care consumă rapid disponibilul de tiamină(18).

Vitamina B2 (riboflavina) este coenzimă în metabolismul energetic celular şi în sistemele respiratorii tisulare.

Vitamina B3 (PP) intră în componenţa coenzimelor NAD şi NADP implicate în reacţiile de oxidoreducere esenţiale pentru respiraţia tisulară. Vitamina B5 (acid pantotenic) este precursor al coenzimei A, intervenind în metabolismul oxidativ al carbohidraţilor, în gluconeogeneză, sinteza de acizi graşi, steroli, hormoni steroizi şi de porfirine.

Vitamina B6 (piridoxina) este coenzimă în metabolismul proteic, al carbohidraţilor şi lipidic.

Vitamina B12 este necesară pentru sinteza nucleoproteinelor şi mielinei, multiplicarea celulară, creşterea normală şi menţinerea eritropoiezei normale.

Vitamina C are proprietăţi antioxidante, esenţiale pentru formarea şi menţinerea matricei intracelulare şi colagenului, biosinteza catecolaminelor, sinteza de carnitină şi steroizi şi metabolismul acidului folic şi tirozinei.

Acidul folic este necesar pentru sinteza nucleoproteinelor şi menţinerea eritropoiezei normale.

Biotina este cofactor implicat în metabolismul energetic, având rol important în gluconeogeneză(17).

Administrarea nutriţiei parenterale

Nutriţia parenterală se administrează intravenos, într-o venă periferică sau într-o venă centrală. Administrarea în vene periferice, mai mici decât cele centrale, se practică pentru perioade scurte (până în 7 zile), când abordul central nu este disponibil. Preparatele pentru nutriţie parenterală sunt hiperosmolare şi pot produce tromboflebite; dacă osmolaritatea finală a produsului depăşeşte 900 mOsm/L(7) (alte surse indică osmolaritate maximă de 800 mOsm/L(19)), produsul se perfuzează obligatoriu într-o venă centrală. Pentru reducerea riscului de tromboflebită în cazul perfuziei pe o venă periferică se recomandă schimbarea zilnică a locului administrării. Produsele destinate administrării în venă periferică au un conţinut de macronutrienţi mai scăzut decât cele care se administrează în vene centrale, fiind necesare administrări de volume mai mari, care pot supraîncărca hidric pacientul. De aceea, obţinerea accesului venos central este de maximă importanţă, mai ales pentru cazurile care necesită nutriţie parenterală pe perioadă mai lungă(1).

Administrarea nutriţiei parenterale în venă centrală presupune introducerea unui cateter, de regulă la nivelul unei vene periferice, al cărui vârf se introduce până în vena cavă (cu confirmarea radiologică a plasării corecte). Administrarea centrală permite perfuzarea unor preparate concentrate, hiperosmolare (osmolaritatea poate să meargă până la 1500-2000 mOsm/L), deoarece fluxul sangvin crescut de la acest nivel diluează rapid perfuzia(1). Montarea cateterului central nu este lipsită de riscuri, fiind asociată cu risc de pneumotorax, aritmii, lezare a vaselor de sânge, embolie, tromboză venoasă sau infecţii(1).

Trebuie să se asigure condiţii sterile stricte la montarea şi manevrarea cateterului central. Linia centrală prin care se administrează nutriţia parenterală trebuie să fie destinată numai acestui scop. Tubulatura externă se schimbă zilnic, la administrarea primei pungi cu nutrienţi. Pansamentele de la locul de inserţie a cateterului trebuie să fie sterile şi se schimbă la fiecare două zile, în condiţii strict sterile. Decelarea rapidă a semnelor unei infecţii asociate cateterizării este foarte importantă, deoarece de la nivelul cateterului infecţia poate uşor disemina sistemic(3).

Contraindicaţii

Contraindicaţiile generale ale nutriţiei parenterale sunt: condiţii circulatorii instabile, cu risc vital (colaps, şoc), stări metabolice instabile (sindrom post‑agresiune sever, sepsis sever, comă de origine necunoscută), fazele acute ale infarctului de miocard sau accidentului vascular cerebral, dezechilibre hidroelectrolitice necorectate (hipokaliemie, deshidratare hipotonă), insuficienţă cardiacă decompensată, edem pulmonar acut(11).

Complicaţii

Infecţii

Rata infecţiilor bacteriene sau fungice asociate folosirii nutriţiei parenterale a scăzut după adoptarea unor ghiduri de tratament care insistă pe importanţa asigurării condiţiilor sterile la montarea şi manevrarea cateterelor venoase, totuşi septicemiile constituie una dintre complicaţiile frecvente ale nutriţiei parenterale.

Complicaţii metabolice şi nutriţionale

Nutriţia parenterală este asociată atât cu complicaţii pe termen scurt (cele mai multe), cât şi cu complicaţii pe termen lung (dezechilibre vitaminice, dezechilibre ale oligoelementelor, toxicitate hepatică, demineralizare osoasă cu osteomalacie, osteopenie şi osteoporoză). Cele mai multe dintre complicaţii se datorează administrării unor cantităţi prea mari de nutrienţi (overfeeding). Anomaliile glicemiei şi afectarea hepatică apar la aproximativ 90% dintre pacienţii care primesc nutriţie parenterală(1,3).

Hiperglicemia apare deoarece rata oxidării glucozei este scăzută la pacienţii supuşi stresului metabolic şi la cei hipercatabolici, la diabetici şi în pancreatita acută sau la cei aflaţi sub tratament cu corticosteroizi, octreotid, tacrolimus, medicamente vasopresoare etc. La pacienţii critici, hiperglicemia este mai mult o consecinţă a gravităţii bolii decât a administrării în exces a glucozei, deoarece la aceştia se instalează rezistenţa la insulină şi este stimulată formarea endogenă de glucoză prin glicogenoliză şi neoglucogeneză. Hiperglicemia necontrolată duce la dezechilibre hidroelectrolitice, la sindrom hiperglicemic hiperosmolar nonketotic, la hipertrigliceridemie şi la creşterea riscului de infecţii.

Hiperglicemia poate fi evitată prin monitorizarea frecventă a glicemiei şi ajustarea corespunzătoare a dozelor de insulină care se administrează odată cu emulsia de nutriţie parenterală (pentru controlul bazal al glicemiei) şi prin administrarea subcutanată de insulină ori de câte ori e nevoie(3). De asemenea, în absenţa hipertrigliceridemiei, se poate alege o soluţie de nutriţie parenterală în care mai multă energie să fie furnizată de lipide (până la 30%), permiţându-se astfel scăderea cantităţii de glucoză administrată(5).

Hipoglicemia se poate instala după oprirea bruscă a perfuziei concentrate de glucoză, mai ales dacă doza de insulină nu este bine individualizată.

Complicaţiile hepatice includ disfuncţiile hepatice, hepatomegalia dureroasă şi hiperamonemia. Trans­aminazele, bilirubina şi fosfataza alcalină cresc mai ales la începutul administrării nutriţiei parenterale. Persistenţa valorilor crescute ale testelor hepatice se datorează mai ales dozelor mari de aminoacizi, care pot antrena colelitiază şi inflamaţie. Se poate instala fibroza progresivă a ficatului. Pentru a contracara afectarea hepatică se scad cantităţile de aminoacizi conţinute de preparatul parenteral(3).

Hipercapnia se datorează excesului producerii de dioxid de carbon, ca urmare a administrării în exces faţă de necesar a glucozei sau a cantităţii totale de calorii. Reţinerea în organism a excesului de dioxid de carbon determină acidoză respiratorie. Compensator, respiraţia este stimulată, dar acest lucru poate antrena insuficienţă respiratorie care necesită uneori ventilaţie mecanică(1).

Demineralizarea osoasă, cu osteoporoză şi osteomalacie, se poate instala după câteva luni de administrare a nutriţiei parenterale, fiind favorizată de imobilizarea la pat.

Hiperlipidemia poate fi o consecinţă nedorită a administrării emulsiilor lipidice parenterale. Alte reacţii adverse asociate acestora sunt hepatomegalia, splenomegalia, trombocitopenia şi leucopenia(3).

Complicaţiile biliare cuprind colelitiaza, depuneri la nivel biliar şi colecistita, care probabil se datorează stazei biliare prelungite. Stimularea contracţiilor biliare prin furnizarea unei cantităţi mai mari de energie din lipide (aproximativ 20-30%) sau administrarea glucozei cu câteva ore de pauză pe zi poate contracara staza(3).

Monitorizare

Pacienţii care primesc nutriţie parenterală trebuie atent monitorizaţi. Infecţiile care se pot dezvolta pornind de la cateterul venos trebuie decelate rapid. Greutatea pacientului se măsoară constant şi se înregistrează graficul evoluţiei ei. Se monitorizează cu frecvenţă mai mare sau mai mică glicemia, nivelul electroliţilor, statusul nutriţional şi funcţionalitatea organelor.

Nutriţia parenterală este o intervenţie potenţial salvatoare de vieţi în cazul pacienţilor pentru care hrănirea orală sau nutriţia enterală nu se pot realiza. Ea trebuie să se facă strict individualizat pentru a asigura necesarul nutriţional al pacientului, fără exces, pentru că şi acesta poate avea consecinţe negative. Alegerea optimă a formulei de nutriţie parenterală, a dozelor, a ritmului de administrare, prepararea sau reconstituirea formulei şi administrarea ei sunt toate etape la fel de importante în asigurarea succesului acestei intervenţii. Complicaţiile nutriţiei parenterale pot fi severe, de aceea pacienţii trebuie atent monitorizaţi.  

Bibliografie

  1. Kraft MD, Pleva MR. Parenteral Nutrition. In: Chisholm-Burns M, Schwinghammer T, Wells B, Malone P, DiPiro J, Kolesar JM, editors. Pharmacotherapy Principles and Practice. McGraw-Hill; 2016. 
  2. NICE. Nutrition support for adults: oral nutrition support, enteral tube feeding and parenteral nutrition. Clinical guideline. 2006. https://www.nice.org.uk/guidance/cg32/resources/nutrition-support-for-adults-oral-nutrition-support-enteral-tube-feeding-and-parenteral-nutrition-pdf-975383198917. Ultima accesare 2 mai 3019 
  3. Thomas DR. Nutritional Support. Merck Manual. Professional Version. 2018. https://www.merckmanuals.com/professional/nutritional-disorders/nutritional-support. Ultima accesare 3 mai 2019
  4. DeLegge MH, Drake LM. Nutritional Assessment. Gastroenterol Clin North Am. 2007;36(1):1–22. 
  5. Kumpf VJ, Chessman Hammond K. Enteral Nutrition. In: DiPiro J, Talbert R, Yee G, editors. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, Ninth Edition. McGraw-Hill; 2014. 
  6. Grecu I, Ologoiu D, Grinţescu I. Nutriţia Clinică la Pacientul Critic. Recomandările Societăţii Române de ATI (SARTI) 2009 şi Societăţii Române de Nutriţie Parenterală (ROSPEN) 2009. http://www.cardioiliescu.ro/doc/IX.Nutritia%20clinica%20la%20pacient%20critic_8816_6801.pdf. Ultima accesare 1 mai 2019.
  7. Worthington P, Balint J, Bechtold M, Bingham A, Chan LN, Durfee S, et al. When is parenteral nutrition appropriate? J Parenter Enter Nutr. 2017;41(3):324–77. 
  8. Mayhew SL, Nicholas RS. Adult Parenteral Nutrition. In: Zeind CS, Carvalho MG, editors. Applied therapeutics The clinical use of drugs. Wolters Kluwer Health; 2017. 
  9. Marineci CD, Chiriţă C. Agenda medicală. Ediţia de buzunar. Bucureşti: Editura Medicală; 2019. 
  10. Hammond Chessman K, Kumpf VJ. Assessment of Nutrition Status and Nutrition Requirements. In: DiPiro J, Talbert R, Yee G, editors. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, Ninth Edition. McGraw-Hill; 2014. 
  11. ANMDM. Lipofundin MCT/LCT 200 mg/ml. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare mai 2014. 2014. 
  12. Slattery E, Rumore MM, Douglas JS, Seres DS. 3-in-1 vs 2-in-1 parenteral nutrition in adults: A review. Nutr Clin Pract. 2014;29(5):631–5. 
  13. ANMDM. Intralipid. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare decembrie 2013. 
  14. AMNDM. Smoflipid. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare ianuarie 2014. 
  15. ANMDM. Omegaven. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare iunie 2015. 
  16. Glycophos 216 mg/ml - Fresenius Kabi România. https://www.fresenius-kabi.com/ro/produse/glycophos. Ultima accesare 3 mai 2019.
  17. ANMDM. Cernevit. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare ianuarie 2018. 
  18. Stanga Z, Brunner A, Leuenberger M, Grimble RF, Shenkin A, Allison SP, et al. Nutrition in clinical practice - The refeeding syndrome: Illustrative cases and guidelines for prevention and treatment. Eur J Clin Nutr. 2008;62(6):687–94. 
  19. ANMDM. Aminoven. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare mai 2017.