FARMACOTERAPIE

Vitaminele B în fiziologia şi terapia durerii neuropate

 B vitamins in the physiology and therapy of neuropathic pain

Carmen Gafițanu, Eliza Grațiela Popa, Alina-Diana Panainte, Beatrice Rozalina Buca, Liliana Mititelu-Tarțău

First published: 22 martie 2019

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/FARM.186.1.2019.2253

Abstract

Neuropathic pain (IASP 1994, 2008, 2010) is the pain that appears consecutive to a damage or a disease affecting the somatosensory system. The intensity of the pain can be determined by the patient’s attitude and perception of the environment. Neuropathic pain is usually present in neurological or non-neurological diseases and is more frequent associated with metabolic diseases (diabetes), oncologic diseases and in elderly patients.

Keywords
vitamin B, neuropathic pain, treatment

Rezumat

Durerea neuropată (IASP 1994, 2008, 2010) este durerea care apare drept consecinţă directă a unei leziuni sau a unei boli a sistemului nervos somatosenzitiv. Intensitatea durerii poate fi determinată de atitudinea pacientului şi de percepţia sa asupra mediului înconjurător. Durerea neuropată este asociată afecţiunilor neurologice şi non-neurologice, iar incidenţa sa creşte odată cu creşterea incidenţei afecţiunilor metabolice (diabet zaharat), oncologice şi a duratei de viaţă.

Durerea neuropată prezintă două trăsături particulare: apariţia durerii în lipsa stimulului periferic specific şi hiperexcitabilitatea căii senzitive, indiferent dacă leziunea acesteia este situată la nivelul structurilor nervoase periferice sau centrale.

Durerea neuropată se prezintă frecvent sub formă de arsură, înţepătură/junghi sau electroşoc. Durerea neuropatică poate fi extremă, debilitantă şi greu de rezolvat(1,2).

Cele mai importante mecanisme implicate în durerea neuropată sunt reprezentate de sensibilizarea periferică şi sensibilizarea centrală, dar există şi alte procese patologice care afectează sistemul nervos central şi care stau la baza dezvoltării durerii neuropatice:

  • activarea spontană a receptorilor postsinaptici la nivelul tractului spino-talamic;

  • activarea celulelor gliale responsabile de eliberarea citokinelor proinflamatorii, eliberarea substanţei P şi a neuromediatorilor excitatori, modificarea sistemului opioid endogen;

  • eliberarea fractalkinei din neuroni din cauza stimulării dureroase intense, consecinţa fiind activarea glială.

Chiar dacă leziunea iniţială este periferică, ea determină modificări ale circuitelor neuronale centrale responsabile pentru alterarea calităţii şi intensităţii stimulului senzitiv, a percepţiei şi integrării corticale a acestuia. Adesea, pacienţilor le este greu să descrie durerea neuropată, deoarece este o experienţă dureroasă specială. Totuşi, acest tip de durere relevă o serie de particularităţi, evidenţiate în tabelul 1.
 

Tabelul 1. Particularităţi ale durerii neuropate
Tabelul 1. Particularităţi ale durerii neuropate

Managementul durerii neuropate este complex, tratamentul medicamentos asociindu-se cu cel intervenţional, fizic şi de sprijin psihologic. Tratamentele actuale corectează pentru scurt timp apariţia simptomelor, dar nu influenţează procesele patogenice. Recomandările ghidurilor societăţilor de specialitate sunt prezentate în tabelul 2(3).
 

Tabelul 2. Recomandările farmacologice în managementul durerii neuropate
Tabelul 2. Recomandările farmacologice în managementul durerii neuropate

Există anumiţi factori care limitează utilitatea şi aplicabilitatea acestor recomandări prevăzute în ghiduri: durerea neuropată este un sindrom cu etiologie variată, nu o singură boală.

Neuropatia diabetică

Studiile arată că aproximativ 34% dintre pacienţii diabetici prezintă neuropatie diabetică, iar prevalenţa neuropatiei diabetice cronice dureroase este de aproximativ 20%. Prevalenţa creşte cu vârsta, atingând aproximativ 44% în rândul populaţiei diabetice de peste 70 de ani. Un factor care contribuie la frecvenţa crescută a polineuropatiei diabetice este controlul defectuos al glicemiei. Neuropatia diabetică se caracterizează prin parestezie şi dureri profunde spontane. Etiologia şi mecanismul de producere a polineuropatiei diabetice sunt complexe, multifactoriale. Astfel, are loc o acumulare de sorbitol şi fructoză şi o depleţie de NADPH (nicotinamid-adenin dinucleotid fosfat) care limitează capacitatea nervului de a folosi specii reactive de oxigen şi de a produce NO (oxid nitric). Hiperglicemia însăşi este implicată în exacerbările dureroase, inducând formarea de produşi finali de glicare ce promovează generarea de radicali liberi toxici şi contribuie la disfuncţii structurale.

Amplificarea căii aldozo-reductazei duce la o creştere a activităţii protein-kinazei C, urmată de vasoconstricţie şi ischemia nervului. Observarea unui nivel crescut al complexelor imune circulante şi a limfocitelor T activate, precum şi a autoanticorpilor împotriva nervului vag, ganglionilor simpatici şi factorilor neurotrofici reprezintă un argument pentru un tip de neuropatie mediată imunologic. La pacienţi cu neuropatie diabetică proximală dureroasă s-a observat o inflamaţie mediată imunologic cu perivasculită, depozite endoteliale şi intramurale de imunoglobuline IgM şi complement activat(4).

În neuropatia diabetică este, de asemenea, incriminată diminuarea suportului neurotrofic prin NGF (factorul de creştere nervoasă), care reglează apărarea de stresul oxidativ. Fibrele senzitive subţiri şi fibrele vegetative sunt implicate timpuriu în neuropatia diabetică. Densitatea anormală a fibrelor C la nivelul epidermei este corelată cu pragul de detecţie a căldurii. În neuropatie, capacitatea de regenerare a fibrelor cutanate C este redusă.

Vitaminele B1 şi B6 participă în calitate de cofactori enzimatici în metabolismul aerob şi anaerob al carbohidraţilor şi în metabolismul aminoacizilor. Vitamina B12 intervine în procesul de gluconeogeneză şi asigură integritatea sistemului nervos, participând la sinteza sfingomielinelor şi sfingolipidelor.

Deficitul de tiamină blochează decarboxilarea oxidativă a acidului piruvic, determinând metabolizarea incompletă a glucidelor, inhibarea biosintezei lipidelor din glucide şi deficienţă în eliberarea de energie la nivel celular(5).

Organismul uman nu este capabil să sintetizeze tiamina şi poate să o depoziteze în cantităţi mici. Tiamina este sintetizată de bacterii, fungi şi plante. Tiamina este conţinută de grâu, pâine, cereale, paste, ficat de vită, carne de porc, lapte, ouă, legume, nuci şi seminţe. Fructele şi legumele nu conţin o cantitate mare de tiamină, dar, consumate în cantităţi mari, acestea pot fi o importantă sursă de vitamine. Necesarul de tiamină este important pentru metabolismul energetic. Estimativ, pentru producerea a 1000 kcal sunt necesare 0,33 mg de tiamină. Pentru un adult, doza zilnică recomandată de tiamină este de 1,1-1,4 mg. În mod uzual, deficienţa de tiamină se manifestă la 12 luni după ingestia deficitară.

Carenţa de tiamină apare în situaţia în care alimentaţia e săracă în tiamină sau în cazuri de necesar crescut (febră, sarcină), pierderi renale masive, absorbţie deficitară. Cea mai comună cauză a carenţei de tiamină rămâne alcoolismul. Cauzele carenţei de tiamină pot fi şi factori precum: malnutriţie, gastrectomie, afecţiuni psihiatrice, cancer gastric, cancer de colon, obezitate, diaree cronică, pancreatită, leucemii, afecţiuni renale, tireotoxicoză(6).

Există o legătură între deficitul de tiamină şi instalarea diabetului zaharat, având în vedere că 76% dintre pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 şi 75% dintre pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 au concentraţii plasmatice reduse de tiamină.

O altă cauză a deficitului de tiamină este reprezentată de vârstă. Carenţa de tiamină apare la 48% dintre pacienţii internaţi în clinici geriatrice. Principalul simptom al carenţei de tiamină este infarctul însoţit de edeme periferice, neuropatie periferică, encefalopatie acută şi cronică. Infarctul, neuropatia periferică şi problemele cognitive sunt mai frecvent întâlnite la vârstnici. Diagnosticul carenţei de tiamină se face greu prin determinări de laborator; se pot determina nivelurile sangvine de tiamină sau se poate măsura activitatea unor enzime eritrocitare (transkelatolaza). Există şi posibilitatea determinării excreţiei tiaminei. De asemenea, se poate folosi o metodă cromatografică de determinare a tiamin-difosfatului.

Un deficit de tiamină determină la nivelul sistemului nervos sindromul Wernicke, caracterizat de leziuni cerebrale la nivelul talamusului şi hipotalamusului, dilataţie capilară şi neurodegenerescenţă, toate acestea fiind cauzate de producţia crescută de nitric oxid sintetază şi de specii reactive de oxigen.

Tiamina participă la metabolismul carbohidraţilor. S-a constatat că administrarea de suplimente de tiamină de mai mult de 4 mg/zi normalizează nivelurile de tiamină din eritrocite, în timp ce administrarea dozei zilnice necesare de 1-1,4 mg/zi nu creşte nivelurile de tiamină. Astfel, se poate concluziona că pacienţii diabetici au nevoie de o doză de tiamină mult mai mare decât persoanele sănătoase.

Studiile au demonstrat că, în cazul encefalopatiei Wernicke, neurodegenerescenţa este cauzată de creşterea nitric oxid sintetazei endoteliale şi de acumularea speciilor reactive de oxigen. Există posibilitatea subdiagnosticării deficitului de tiamină, acesta fiind un factor care contribuie la degradarea funcţiei cardiace şi neurologice.

Vitamina B6 are un rol important pentru sistemul nervos. Poate fi găsită în ţesuturile animalelor sub formă de piridoxal 5-fosfat (cea mai comună formă) şi sub formă de piridoxamin 5-fosfat. În vegetale o găsim sub formă de piridoxină şi are biodisponibilitate mai mică decât cea din ţesuturile animale. Principalele surse de vitamină B6 sunt reprezentate de legume, nuci, pâine integrală, dar poate fi găsită în toate grupele de alimente.

Doza zilnică recomandată de vitamină B6 este de 2 mg pentru bărbaţi şi de 1,5 mg pentru femei. Rezer­vele pe care le are organismul uman de vitamină B6 sunt mici, fiind reprezentate de aproximativ 167 mg, din care 80% se găsesc în ţesutul muscular. Deşi în zilele noastre deficitul de vitamină B6 este rar, poate exista un deficit subclinic (nediagnosticat) la anumite persoane, în special la vârstnici.

Vitamina B6 are ca principală funcţie rolul de coenzimă pentru transaminazele şi sintetazele din metabolismul aminoacizilor. Participă la sinteza HEM-ului, la metabolismul homocisteinei, glucozei, lipidelor, steroizilor, a producţiei de neurotransmiţători şi la sinteza de ADN/ARN.

Principalele simptome al deficitului de piridoxină sunt reprezentate de manifestări la nivelul sistemului nervos: iritabilitate, mişcări anormale, sensibilitate anormală. Corticosteroizii şi hormonii tiroidieni pot creşte necesarul de vitamină B6 şi pot afecta procesul metabolic dependent de piridoxal 5-fosfat.

Sinteza de hidroxitriptamină şi dopamină necesită piridoxal 5-fosfat. Astfel, deficitul de vitamină B6 a fost asociat cu o sinteză scăzută de serotonină.

Deficitul de vitamină B6 biologic activă (piridoxal 5-fosfat) a fost asociat cu boala Alzheimer şi cu boala Parkinson. Factorii de risc sunt: vârsta înaintată, malnutriţia, spitalizarea, insuficienţa renală cronică, transplantul renal, hemodializa, dializa peritoneală, boala celiacă, alcoolismul, anemia sideroblastică, sarcina. Diagnosticul deficitului de vitamină B6 se stabileşte prin măsurarea directă a concentraţiei de vitamină B6 în plasmă sau eritrocite sau se poate determina concentraţia de piridoxal 5-fosfat în urină.

Tratamentul deficitului de vitamină B6 necesită o megadoză de vitamină, pe cale orală, de obicei 50 mg/zi, administrarea depinzând de cauza deficitului. Este important să se ia în calcul deficitul subclinic, care este de obicei asociat cu afecţiuni cronice, în special la vârstnici, astfel că este indicată administrarea de suplimente cu vitamină B6 la această categorie de vârstă.

În ceea ce priveşte deficitul de vitamină B12, prevalenţa deficitului acesteia este de regulă necunoscută, dar incidenţa pare să crească odată cu vârsta. Printre factorii de risc ai deficitului de vitamină B12 se numără: absorbţia scăzută (boala Crohn, rezecţie de ileon), scăderea factorului intrinsec (gastrită atrofică, anemie pernicioasă, sindrom postgastrectomie), factorii genetici (deficit de transcobalamină II), ingestia inadecvată (abuz de alcool, vârstă, vegetarianism), administrarea cronică de medicamente (blocanţi ai receptorilor H2, metformin, inhibitori de pompă de protoni).

Vitamina B12 se găseşte în alimente de origine animală, precum ficat de vită, peşte, carne de vită şi pasăre, ouă. Produsele de origine vegetală nu conţin B12. Nivelul minim plasmatic al vitaminei B12 trebuie să fie peste 200 pg/ml, deşi manifestările clinice ale deficitului de vitamină B12 încep de la niveluri plasmatice cuprinse între 200 şi 300 pg/ml.

Rezervele totale de vitamină B12 sunt de 2-5 mg, din care jumătate de cantitate se află în ficat. Doza zilnică recomandată la adulţi este de 2 µg, 2,6 µg la gravide şi la femei care alăptează şi 2 µg la adolescenţi.

Afecţiunile neurologice cauzate de deficitul de vitamină B12 apar între 40 şi 90 de ani la ambele sexe, cu un apogeu între 60 şi 70 de ani. Deficitul de vitamină B12 este asociat cu manifestări la nivelul pielii (hiperpigmetare, vitiligo), gastrointestinal (glosite), hematologic (anemie macrocitară şi megalobastică) şi neuropsihiatrice (disfuncţii cognitive, neuropatie periferică, depresie).

Important de menţionat este faptul că ficatul depozitează o cantitate mare de vitamină B12, motiv pentru care pot trece 5-10 ani între momentul începerii deficitului şi momentul apariţiei simptomelor deficitului.

Tulburările neurologice includ parestezii, neuropatie periferică, demielinizare a tractului corticospinal şi a coloanei dorsale. Manifestările clinice ale deficitului de vitamină B12 sunt reprezentate de degenerescenţă combinată subacută, neuropatie şi demenţă. Degenerescenţa subacută combinată se manifestă prin: parestezii, ataxie, reflexe anormale, incontinenţă urinară şi intestinală, atrofie optică, hipotensiune ortostatică.

De multe ori, neuropatia nu poate fi diferenţiată de mielopatie, din punct de vedere clinic. În ambele cazuri întâlnim parestezii, furnicături şi slăbiciune. Apariţia simptomelor la nivelul mâinilor sugerează un deficit de vitamină B12.

Deşi aceste trei vitamine au importante efecte individuale în controlul/reducerea durerii în diferite neuropatii, beneficiul este net superior când acestea se utilizează combinat.

Beneficiile celor trei vitamine B în terapia durerii neuropate sunt reprezentate de descreşterea efectelor distructive la nivelul fibrelor nervoase şi efecte antinociceptive şi antihiperalgice.

Efectele celor trei vitamine B în terapia durerii neuropate pot fi centralizate astfel:

  • reglarea metabolismului carbohidraţilor;

  • inhibarea glicării proteinelor, cu inhibarea formării produşilor finali de glicare avansată responsabili de: creşterea eliberării de citokine şi factori de creştere la nivelul peretelui vascular, creşterea permeabilităţii endoteliale, creşterea stresului oxidativ, status procoagulant;

  • inhibarea biosintezei diacilglicerolului implicat în stresul oxidativ şi inhibarea activităţii protein-kinazei;

  • reducerea nivelului de glutamat şi reglarea deschiderii canalelor de calciu, cu inhibarea hiperalgeziei;

  • activarea supra- şi intraspinală, cu favorizarea eliberării neurotransmiţătorilor (serotonină, acid gama-aminoburitric), cu prevenirea neurotoxicităţii;

  • reducerea răspunsului neuronilor talamici la stimuli nociceptivi;

  • modularea canalelor de sodiu (a căror expresie şi densitate sunt crescute, ceea ce determină creşterea sensibilizării periferice);

  • reducerea sintezei prooncogenelor;

  • stimularea guanilat ciclazei, cu creşterea GMPc;

  • îmbunătăţirea conducerii nervoase.

Concluzii

Vitaminele B au rol vital, participând la metabolismul carbohidraţilor şi al aminoacizilor; deficitele apărute în unele patologii (diabet zaharat) exacerbează complicaţiile respectivelor patologii. În prezent se poate explica efectul analgezic al acestora, justificându-se rolul lor adjuvant în terapia durerii neuropate. Totuşi, sunt necesare mai multe studii pentru a demonstra efectul acestora în managementul durerii neuropate şi pentru a extinde recomandările.  

Bibliografie

  1. Mungiu OC, Săndesc D, Marin F. Terapia durerii, ediţia a II-a, revizuită şi adăugită, Editura „Grigore T. Popa” Iaşi, 2017.
  2. Oxford Handbook of Clinical Pharmacy, Third Edition, Oxford University Press, 2017.
  3. Cruccu G, Truini A. A review of neuropathic pain: from guidelines to clinical practice. Pain Ther. 2017; 6(Suppl 1): 35-42.
  4. Feldman EL, Russell JW, Sullivan KA, Golovoy D. New insights into the pathogenesis of diabetic neuropathy. Curr Opin Neurol. 1999; 12(5):553-63.
  5. Mitrea N, Margină D, Grădinaru D, Arsene A, Burta C. Biochimie. Vitaminele în procesele biochimice. Ed. Didactică şi Pedagogică, 2008.
  6. Alvarado AM, Navarro AS. Complex B vitamins: physiology and therapeutic effect on pain. Am J Pharmacol Sci. 2016; 4(2): 20-27.