Asocierea biomarkerilor serici cu valorile Doppler ale arterelor uterine în predicţia preeclampsiei

Definiţie - patogenză

Preeclampsia (CPE) este una dintre principalele cauze ale mortalităţii materne, provocând aproximativ 50000-60000 de decese anual la nivel mondial⁽¹⁾. Aceasta este caracterizată prin apariţia hipertensiunii cu presiune arterială sistolică ≥140 mmHg sau presiune arterială diastolică ≥90 mmHg, măsurată de două ori, la un interval de cel puţin patru ore, şi proteinurie >0,3 g la 24 de ore sau ≥1+ proteinurie, detectată de bandeleta urinară după 20 de săptămâni de sarcină sau, în absenţa proteinuriei, apariţia hipertensiunii cu un nou debut al oricăreia dintre următoarele: trombocitopenie (număr de trombocite <100.000/µl), insuficienţă renală (concentraţie creatinină serică >1,1 mg/dl sau o dublare a concentraţiei creatininei serice în absenţa altor boli renale), insuficienţă hepatică (concentraţii crescute ale transaminazelor hepatice, duble faţă de concentraţiile normale), edem pulmonar sau probleme cerebrale ori de vedere⁽¹⁾. Etiologia preeclampsiei este incertă, în ultima perioadă fiind acceptată ipoteza vasculară, astfel preeclampsia rezultând din remodelarea defectuoasă a arterei spiralate, ceea ce duce la ischemie celulară în placentă, care, la rândul său, conduce la un dezechilibru între factorii antiangiogenici şi cei proangiogenici. În funcţie de momentul recunoaşterii şi de debutul bolii, se clasifică în PE cu debut tardiv (după 34 de săptămâni) şi PE precoce (semnele clinice apar înainte de săptămâna a 33-a de gestaţie)⁽²⁾. Principala caracteristică patologică a PE cu debut precoce este transformarea incompletă a arterelor spiralate, rezultând hipoperfuzia placentei şi reducerea aportului de nutrienţi la făt, fiind una dintre principalele cauze de nou-născuţi mici pentru vârsta gestaţională⁽³⁾, în timp ce în PE cu debut tardiv nu există nicio modificare superficială a arterelor spiralate, ceea ce duce în unele cazuri la hiperperfuzie placentară^(4-5). În ciuda deceniilor de cercetare, patogeneza şi fiziopatologia PE sunt încă foarte puţin sau incomplet înţelese⁽⁴⁾. Procesul patogen al PE începe în timpul primului trimestru de sarcină, cu mult înainte ca semnele clinice să fie evidente. Prin urmare, este dificilă identificarea timpurie a biomarkerilor.

Factorii proangiogenici şi antiangiogenici în preeclampsie

Factori proangiogenici - FCEV, FCT şi TGF-β

Factorul de creştere a endoteliului vascular (FCEV) şi factorul de creştere a trombocitelor (FCT) secretate de celulele trofoblaste joacă un rol principal în angiogeneza placentară. FCEV este considerat a fi esenţial pentru integritatea celulelor endoteliale materne⁽⁶⁾. Un studiu longitudinal (Taylor şi colab.) a demonstrat că valorile concentraţiilor serice de FCT au crescut de la 15-19 pg/ml până la săptămâna 21-25 de gestaţie şi au atins valoarea maximă în săptămânile 27-30 în sarcinile fără complicaţii, la femeile cu nou-născuţi mici pentru vârsta gestaţională (SGA)⁽²⁰⁾ şi PE cu nou-născuţi cu greutate normală, iar ulterior nivelurile au scăzut înspre săptămânile 35-36⁽⁷⁾. Cu toate acestea, în PE complicată de SGA, valoarea maximă a survenit în săptămânile 21-25 de gestaţie, dar în orice moment nivelurile au fost mai mici decât la femeile doar cu PE⁽⁷⁾.

Factori antiangiogenici - sFlt-1 şi sEng

Factorii antiangiogenici sunt receptori FCEV (FCEV1 şi FCEV2), iar FCEV1 Eng este, de asemenea, cunoscut ca kinaza-1 tirozină (Flt-1), care este legată de membrană, în timp ce FCEV2 este cunoscut sub numele de receptor inserţie kinază (RIK)^(8,9). Venkatesha şi colab. au constatat că expresia mRNA Eng a fost semnificativ amplificată în ţesutul placentar (obţinut la naştere), în special în sincitiotrofoblaste în PE în săptămânile a 25-a şi a 40-a de gestaţie, comparativ cu sarcinile de control al vârstei potrivite⁽¹⁰⁾.

Dezechilibrul în starea angiogenică şi antiangiogenică în PE

Există tot mai multe dovezi care sugerează un dez­echilibru între factorii proangiogenici şi cei antiangio­genici care sunt responsabili pentru efectele patofizio­logice observate în PE^(11,12), iar acestea apar înainte ca semnele clinice să fie vizibile⁽¹³⁾. Cu toate acestea, nu se ştie exact de ce unele femei dezvoltă PE, în timp ce altele, cu caracteristici similare, cum ar fi ischemia placentară şi disfuncţia endotelială, au dat naştere doar la nou-născuţi SGA fără semnele clinice clasice ale afecţiunii⁽¹⁴⁾.

Un studiu longitudinal (Romero şi colab.) a arătat că pacientele cu nou-născuţi SGA au avut concentraţii plasmatice sEng semnificativ mai mari pe tot parcursul sarcinii, dar la cele care au dezvoltat PE atât cu debut precoce, cât şi cu debut tardiv, nivelurile au fost semnificativ mai mari în săptămânile a 23-a şi, respectiv, a 30-a de gestaţie, comparativ cu sarcinile normale⁽¹⁴⁾. În cazul nivelurilor plasmei sFlt-1, PE cu debut precoce şi cea cu debut tardiv au fost mai ridicate în săptămânile a 26-a şi, respectiv, a 29-a de gestaţie, comparativ cu sarcinile normale⁽¹⁴⁾. Cu toate acestea, atât cele cu debut precoce sau tardiv, cât şi cele cu nou-născuţi SGA au avut niveluri mai mici de FCT pe tot parcursul sarcinii, comparativ cu probele-martor⁽¹⁴⁾. Alte studii arată rezultate similare^(15,16). În plus, s-a raportat că nivelurile plasmei sFlt-1 erau crescute la pacientele cu preeclampsie comparativ cu sarcini normale la 6-10 săptămâni şi mai mare la 2-5 săptămâni înainte de dezvoltarea unui diagnostic clinic. Se consideră că nivelurile excesive de factori antiangiogenici, precum sEng şi sFlt-1, şi factori proangiogenici, cum ar fi FCEV, FCT şi TGFb, provoacă disfuncţii endoteliale materne generalizate, ceea ce duce la hipertensiune, endotelioză renală şi coagularea sângelui.

Alţi biomarkeri utilizaţi

Inhibina A a fost raportată ca un marker precoce în predicţia preeclampsiei. Roes şi colab. au prelevat probe de sânge în sarcină la 7-13 săptămâni de la 90 de femei gravide, 30 care au dezvoltat ulterior preeclampsie şi 60 de martori, şi a constatat că nivelul inhibinei A era de 5 ori mai mare la femeile cu preeclampsie⁽¹⁷⁾. Un alt studiu (Roes şi colab.)⁽¹⁷⁾ a raportat o sensibilitate a inhibinei A în predicţia preeclampsiei de 32% la o specificitate de 90%, ajungând la concluzia că sensibilitatea inhibinei A era prea mică pentru a fi utilă ca marker pentru a prezice preeclampsia, dar, coroborată cu alţi markeri, ar putea juca un rol important.

Activina A a fost, de asemenea, propusă ca marker pentru a prezice preeclampsia. Nivelul a fost ridicat la 10-14 săptămâni de gestaţie la femeile cu preeclampsie stabilită⁽¹⁸⁾. Într-un studiu caz-martor, sensibilitatea a fost de 82%, la o specificitate de 91%⁽¹⁸⁾.

Examinarea doppler a arterlor uterine

Recent, examinarea Doppler s-a dovedit promiţătoare. Campbell este cel care a introdus prima dată ecografia Doppler color pentru a investiga circulaţia uteroplacentară. Indicele de pulsatilitate (IP) al arterelor uterine a fost folosit ca marker al preeclampsiei şi SGA, în prezenţa cărora IP creşte ca urmare a elevaţiei impedanţei arterelor uterine.

Într-un studiu realizat de Lijie Li şi colab.⁽¹⁹⁾, analizând măsurarea inhibinei A, a activinei A şi a factorului de creştere placentar (PlGF) în limfa maternă, în gestaţia de trei până la patru luni cu indicele de pulsatilitate al arterelor uterine în al doilea trimestru, pe 800 de gravide, 38 de femei au dezvoltat preeclampsie, oferind o incidenţă de 5,2%. La sarcinile care au dezvoltat preeclampsie, IP al arterelor uterine a fost crescut (1,61 ± 0,047 vs. 1,02 ± 0,049, P<0,001; figura 1A), la fel ca nivelul de inhibină A (1,72 ± 0,023 vs. 1,03 ± 0,063, P <0,001; figura 1B) şi nivelul de activină A, în comparaţie cu martorii (1,68 ± 0,38 vs. 1,06 ± 0,42, P<0,001; figura 1C). În schimb, nivelul de PlGF a fost scăzut la femeile gravide care au dezvoltat preeclampsie, comparativ cu martorii (0,69 ± 0,23 vs. 1,00 ± 0,26, P<0,001; figura 1D).

Concluzii

Etiologia exactă a PE rămâne neelucidată, dar o mare parte din fiziopatologie a fost explicată. Teoria actuală este una de dezechilibru între factorii angiogenici şi cei antiangiogenici. Măsurarea proteinelor angiogenice şi antiangiogenice ca biomarkeri ar putea indica, eventual, disfuncţia placentară şi diferenţierea PE de alte tulburări, cum ar fi hipertensiunea gestaţională şi glomerulonefrita cronică. În plus, biomarkerii sunt reproductibili, legaţi de boală şi, mai presus de toate, sunt uşor de interpretat. Măsurarea IP al arterelor uterine cu examinare Doppler în al doilea trimestru poate oferi informaţii suplimentare pentru predicţia preeclampsiei. Coroborarea markerilor serici cu IP al arterelor uterine prin examinare Doppler are cea mai mare valoare de predicţie pentru preeclampsie.