Borelioza în sarcină - prezentare de caz şi review al literaturii

Introducere

Borelioza reprezintă una dintre cele mai frecvente boli transmise de căpuşe (în principal din genul Ixodes), atât în Europa, cât şi în America de Nord^(1,2). Aceste insecte sunt vectori pentru transmiterea infecţiilor cu spirochete din complexul Borrelia burgdorferi (sensu lato), care reuneşte principalii agenţi etiologici ai bolii Lyme. De asemenea, căpuşele sunt vectori de transmitere a mai multor agenţi patogeni. Printre aceştia, organisme din genurile Babesia spp., Bartonella spp., Ehrlichia spp., Mycoplasma spp. şi Leishmania spp. pot fi transmise omului prin muşcătura de căpuşă.

Deşi rar, căpuşele pot transmite şi agenţi patogeni virali, cel mai periculos dintre aceştia fiind virusul meningoencefalitei de primăvară^(1,3). Borelioza a fost descrisă prima dată în 1975, la copiii care păreau afectaţi de artrită reumatoidă, forma juvenilă, care însă prezentau o manifestare cutanată aparte, înainte de apariţia simptomatologiei articulare, şi anume eritemul migrator⁽¹⁾.

Primul caz raportat de transmitere materno-fetală a bolii Lyme a fost în 1985, al unei gravide cu borelioză care a născut un făt cu multiple malformaţii cardiovasculare⁽³⁾. În 1987 a fost descris încă un caz la o femeie în vârstă de 24 de ani cu boală Lyme netratată, în primul trimestru de sarcină, şi care a născut la termen un făt mort. Agentul etiologic, Borrelia burgdorferi, a fost evidenţiat la nivelul ficatului fetal⁽⁴⁾.

În ciuda faptului că transmiterea transplacentară a fost susţinută şi de observaţii ulterioare şi unii autori sugerează o creştere a incidenţei malformaţiilor congenitale în urma infecţiei materne cu Borrelia burgdorferi, acest efect nu este cert demonstrat nici până în prezent⁽⁵⁾. De aceea, considerăm utilă investigarea cu deosebită atenţie a cazurilor de borelioză în sarcină.

Prezentare de caz

Raportăm cazul unei paciente în vârstă de 33 de ani, secundigestă, secundipară, care se adresează medicului curant în săptămâna a 22-a de sarcină pentru fatigabilitate şi apariţia unei leziuni eritematoase la nivelul regiunii posterioare a gambei stângi (figura 1). Pacienta locuieşte în România şi neagă deplasarea în afara ţării în ultimele trei luni. Antecedentele personale patologice şi heredocolaterale sunt nesemnificative. Prima sarcină a fost obţinută prin fertilizare in vitro şi în săptămâna a 38-a s-a decis extragerea fătului prin operaţie cezariană, pentru placenta praevia marginală. Sarcina în curs a fost dispensarizată corespunzător. Pacienta a fost diagnosticată cu trombofilie ereditară prin mutaţie pe genele factorului III şi factorului II, pentru care s-a indicat tratament antiagregant până în săptămâna a 24-a de sarcină şi, ulterior, anticoagulant cu heparină cu greutate moleculară mică, în doză profilactică. În săptămâna a 22-a de sarcină, pacienta a fost diagnosticată cu infecţie acută de tract urinar cu streptococ de grup B, pentru care a urmat tratament oral cu cefiximă 200 mg/zi, timp de 7 zile.

Pacienta afirmă că în săptămâna a 22-a de sarcină, la două zile după începerea tratamentului antibiotic, a observat apariţia unei zone eritematoase de aproximativ 4/3/3 cm la nivelul feţei posterioare a gambei stângi. A fost suspicionată posibilitatea unei înţepături de căpuşă, având în vedere aspectul caracteristic al eritemului „în ţintă” şi faptul că pacienta a afirmat că a stat pe iarbă (figura 1).

La şase zile după începerea tratamentului antibiotic şi la patru zile de la debutul erupţiei cutanate s-a efectuat screening serologic pentru detectarea boreliozei, care a relevat Ac Ig G anti-Borrelia burgdorferi negativi, dar titrul Ac Ig M în ser a fost echivoc. Având în vedere că în momentul apariţiei leziunii cutanate pacienta urma tratament antibiotic pentru o altă infecţie, cu un antimicrobian al cărui spectru includea Borrelia spp., ceea ce poate reduce semnificativ spirochetemia şi implicit şi răspunsul imun direcţionat împotriva Borrelia spp., la 13 zile după începerea tratamentului antibiotic şi la 11 zile de la debutul erupţiei cutanate s-au efectuat şi teste de confirmare prin PCR, însă nu s-a detectat prezenţa ADN-ului de Borrelia burgdorferi în serul matern.

Manifestările cutanate sugestive pentru boala Lyme au dispărut sub tratamentul antibiotic cu cefixime per os, însă au reapărut la două zile după întreruperea acestuia. Astfel, având în vedere suspiciunea clinică, contextul epidemiologic, rezultatele analizelor de laborator şi datele contradictorii din literatura de specialitate privind borelioza în sarcină, în colaborare cu specialistul în dermatologie şi cel în boli infecţioase, s-a indicat tratament antibiotic cu amoxicilină 1500 mg pe zi, 14 zile. La trei zile de la iniţierea tratamentului antimicrobian, leziunile cutanate au dispărut.

Evoluţia sarcinii a fost normală. Nu au fost decelate malformaţii fetale. În cursul tuturor evaluărilor ecografice s-a examinat cu atenţie inclusiv aspectul placentei, însă nu au fost decelate modificări structurale sau funcţionale (figura 2). Pacienta nu a mai prezentat simptomatologie sugestivă pentru boala Lyme.

În săptămâna a 39-a de sarcină s-a decis extragerea fătului prin operaţie cezariană pentru uter cicatriceal, iminenţa rupturii uterine - făt viu, de sex masculin, greutate 3450 g, IA=9. Placenta a cântărit 550 g şi a avut un aspect macroscopic normal (figura 3). A fost trimisă la examen histopatologic, având în vedere episodul infecţios din cursul trimestrului al II-lea de sarcină. După examinarea macroscopică, s-au prelevat fragmente tisulare placentare reprezentative din zona periferică (marginală), centrală, precum şi de la nivelul membranelor amniotice şi al cordonului ombilical. Acestea au fost prelucrate utilizând metodele clasice de procesare histopatologică: fixare cu soluţie de formaldehidă tamponată (10%), includere în parafină, secţionarea preparatelor la o grosime de 2µ, etalare şi colorarea cu hematoxilină-eozină.

Examinarea microscopică nu a decelat modificări histopatologice specifice, care să sugereze o infecţie placentară, ci mai degrabă leziuni complementare, secundare contextului trombofilic al mamei (vezi figura 4 - figura 7). Focal, au fost identificate sufuziuni hemoragice în plin parenchim placentar, un minim infiltrat inflamator mixt, calcificări distrofice, zone de necroză fibrinoidă, vili placentari cu aspect hipervascular (vasculopatie placentară) şi depuneri extensive de hialin, precum şi mici arii de infarct şi modificări de tip Tanney-Parker (figura 4 şi figura 5). De asemenea, au putut fi identificate relativ frecvente celule Hofbauer, unele cu citoplasmă abundentă şi corpi tingibili intracitoplasmatici (figura 6). Modificările placentare decelate au fost puse pe seama hipoxiei, cu atât mai mult cu cât una dintre arterele ombilicale prezenta lumenul mult îngustat din cauza unei hiperplazii musculare netede circumferenţiale care interesa media vasului (figura 7).

S-a efectuat screening serologic pentru Borrelia burgdorferi atât la mamă, cât şi la nou-născut. Ac Ig M şi Ig G anti-Borrelia burgdorferi au fost negativi în serul nou-născutului. În serul matern Ac Ig G anti-Borrelia burgdorferi au fost absenţi, însă a persistat un titru scăzut de Ac Ig M anti Borrelia burgdorferi. Atât evoluţia lăuzei, cât şi cea a nou-născutului au fost favorabile.

Discuţii

Complexul Borrelia, agentul etiologic al bolii Lyme, este împărţit în prezent în peste 21 de specii genomice cu distribuţie geografică diferită, dintre care 10 sunt raportate în Europa, şi anume B. burgdorferi sensu stricto, transmisă de căpuşa Ixodes, B. garinii, B. afzelii (ultimele două find cele mai frecvente în Europa, iar B. burgdorferi este cel mai frecvent în SUA), B. valaisiana, B. lusitaniae, B. bavariensis, B. bissettii, B. spielmanii, B. kurtenbachii şi B. finlandensis^(2,6).

Este cunoscut faptul că anumite specii de spirochete pot fi cauza unor infecţii transmise transplacentar, aşa cum este de exemplu Treponema pallidum, care este frecvent asociată cu malformaţii ale produsului de concepţie (sifilis congenital care se asociază cu hidrocefalie, paralizie cerebrală, surditate şi retard mintal). Deoarece şi B. burgdorferi face parte din clasa spirochetelor, nu poate fi exclusă implicarea acesteia în determinarea de infecţii congenitale^(7,8), însă datele disponibile în acest moment în literatura de specialitate sunt contradictorii.

Boala Lyme prezintă trei stadii care corespund progresiei bolii. În primul stadiu (boala precoce, localizată) poate fi identificată leziunea cutanată specifică acestei afecţiuni, şi anume eritemul migrator, însoţit sau nu de simptomatologie pseudogripală nespecifică şi limfadenopatii regionale⁽²⁾. În decurs de săptămâni sau luni de la momentul infecţiei, în absenţa tratamentului etiologic, se poate exprima clinic cel de-al doilea stadiu, caracteristic bolii precoce diseminate, cu implicarea mai multor organe (manifestări cardiace, neurologice, musculoscheletale şi articulare). În lunile/anii care urmează apar manifestări cronice ale sistemelor menţionate, caracteristice stadiului 3 de boală. B. burgdorferi este asociată în mod special cu manifestările de tip articular şi neurologic⁽¹⁾, B. garinii, cu neuroborelioza, iar B. afzelii, cu manifestările dermatologice, inclusiv acrodermatita cronică atrofică. Cu toate că boala Lyme poate fi transmisă la făt, incidenţa pasajului transplacentar nu este cunoscută.

Diagnosticul clinic este pus de multe ori cu dificultate, din cauza multitudinii de manifestări şi a faptului că adesea pacienta nu îşi aminteşte când sau dacă a fost muşcată de o căpuşă, cu atât mai mult cu cât leziunea cutanată, eritemul migrator, poate să lipsească la 20-40% dintre pacienţi⁽⁹⁾. În cazul raportat de noi, pacienta a prezentat o leziune cutanată caracteristică pe partea dorsală a gambei stângi, însă nu îşi aminteşte dacă a fost muşcată de căpuşă. Prezintă însă context epidemiologic relevant, şi anume expunerea potenţială la căpuşe în cadrul unei ieşiri în natură.

Cel mai frecvent folosite teste de depistare imunologică sunt reprezentate de testele de imunofluorescenţă şi testele ELISA, completate pentru confirmare de Western Blot, mai specific⁽¹⁾. Anticorpii de tip Ig M apar în general la două-patru săptămâni de la expunere, urmaţi mai apoi de cei de tip Ig G, la aproximativ şase săptămâni de la expunere. De obicei, titrul de anticorpi Ig G este mai mare şi persistă pe parcursul a luni sau chiar ani. Un dezavantaj al acestei metode de detectare este reprezentat de rezultatele fals-negative, prin apariţia semnelor şi simptomelor înainte de declanşarea răspunsului imunologic (aşa-numita fereastră imunologică), iar în cazul unui tratament antibiotic instituit precoce, răspunsul imunologic poate fi întru totul oprit. Atât testele de imunofluorescenţă, cât şi ELISA pot genera şi rezultate fals-pozitive, prin răspuns încrucişat, aşa cum este cazul în sifilis, artrita reumatoidă juvenilă, lupus sistemic eritematos sau endocardită⁽¹⁾. În cazul raportat, pacienta urma tratament antibiotic pentru o infecţie preexistentă în momentul apariţiei leziunii cutanate şi ulterior s-a decis continuarea tratamentului antibiotic cu amoxicilină 1500 mg pe zi, încă 14 zile. În acest context, se pune problema dacă rezultatul de laborator incert pentru Ig M asociat cu un rezultat negativ Ig G ne indică o reală infecţie acută cu Borrelia, la debut, răspunsul imun fiind apoi inhibat prin administrarea precoce de antimicrobiene specifice, motiv pentru care nu s-au mai dezvoltat anticorpii Ig G, sau dacă este vorba despre un rezultat fals-pozitiv. Principalele criterii pentru obiectivarea unui rezultat fals-pozitiv sunt: interpretarea de laborator a criteriilor pentru seropozitivitate, probabilitatea unei expuneri la muşcătura de căpuşă, existenţa semnelor şi a simptomelor sugestive pentru boala Lyme precoce şi menţinerea interpretării de laborator pentru o nouă probă, recoltată la interval de patru săptămâni⁽¹⁰⁾. În cazul prezentat în acest articol, cel puţin trei dintre aceste criterii, dacă nu toate, sunt îndeplinite, sugerând că într-adevăr a fost vorba despre o boală Lyme diagnosticată şi tratată precoce.

Metodele directe, respectiv realizarea de culturi pentru B. burgdorferi, nu sunt utilizate ca teste de rutină, deoarece sunt necesare medii şi condiţii speciale, iar timpul de generaţie este lung, rezultatul devenind disponibil într-un interval de două-şase săptămâni, deci nu într-o perioadă suficient de scurtă pentru stabilirea diagnosticului în timp util pentru începerea unui tratament etiologic adecvat⁽²⁾.

Există date care sugerează că, asemenea sifilisului, infecţia în timpul sarcinii cu Borrelia burgdorferi poate influenţa în mod negativ evoluţia acesteia şi inclusiv prognosticul fetal. Au fost descrise cazuri de sarcini oprite în evoluţie sau de malformaţii congenitale cardiace^(1-3). În cazul raportat de noi nu au fost decelate asemenea anomalii, însă diagnosticul a fost stabilit rapid şi pacienta a urmat tratament antibiotic corespunzător.

În urma unor date colectate de la 97 de femei cu boală Lyme prezentă în timpul sarcinii, din cadrul Centrului de testare pentru boala Lyme din Budapesta, s-a observat faptul că o infecţie maternă cu B. burgdorferi poate fi asociată cu o evoluţie nefavorabilă a produsului de concepţie (cu un risc de 7,6 ori mai mare în cazurile care nu au primit tratament antibiotic), dar un aşa-numit sindrom de „borelioză congenitală” este puţin probabil⁽¹¹⁾. Interesant este că, de la inaugurarea acestui centru, din 1986 până în 2010, au fost înregistrate 8149 de cazuri care au prezentat eritem migrator, dintre care doar 97 au fost reprezentate de gravide^(4,11,12).

Un alt studiu a urmărit evoluţia şi implicaţiile infecţiei pe un lot de 182 de gravide care au prezentat în antecedente un episod de eritem migrator⁽¹²⁾. Borrelia burgdorferi a fost izolată din sângele a şapte paciente (una în primul trimestru, două în trimestrul al II-lea şi patru paciente în trimestrul al III-lea). Cele şapte gravide, care au prezentat manifestări cutanate, respectiv eritem migrator, diagnosticate prin screening serologic, au primit 2 g de ceftriaxonă/zi, 14 zile⁽¹⁰⁾. Pacientele au fost evaluate clinic la momentul prezentării şi mai apoi la două săptămâni şi la 2-6-12-18 luni. Nou-născuţii au fost evaluaţi de un medic pediatru. Leziunea cutanată a dispărut, în medie, în nouă zile de la instituirea tratamentului antibiotic. Şase gravide au prezentat o sarcină normală şi au născut la termen. O singură pacientă a născut la 37 de săptămâni. Toţi cei şapte copii au fost clinic sănătoşi, fără a dezvolta alte afecţiuni psihomotorii ulterioare. Prin urmare, evoluţia şi prognosticul bolii Lyme tratate cu ceftriaxonă în timpul sarcinii sunt bune, fără implicaţii pe termen lung⁽¹²⁾. Rezultatele se aplică în special pentru Europa, unde predomină infecţia cu B. afzelii şi B. garinii, şi mai puţin pentru B. burgdorferi, mai frecventă în America de Nord⁽²⁾.

Cu toate că transmiterea transplacentară a B. burgdorferi, cu implicaţii în dezvoltarea produsului de concepţie, a fost în trecut raportată, aceasta se limitează la descrierea unor cazuri izolate şi uneori fără dovezi certe de borelioză⁽¹²⁾. Cu toate că unele date anterioare afirmă că boala Lyme poate avea implicaţii nefavorabile în cursul sarcinii, această asociere nu a putut fi clar dovedită, iar informaţiile privind infecţia congenitală sunt insuficiente la momentul actual⁽¹⁰⁾.

Este dificil de evaluat impactul bolii Lyme asupra gravidelor din multiple motive⁽⁸⁾. În primul rând, prevalenţa bolii Lyme la acest grup de paciente este mică, chiar şi în zonele endemice, neputând fi efectuate studii pe loturi populaţionale reprezentative statistic. În al doilea rând, dată fiind importanţa bolii Lyme, sunt dificil de depistat acele gravide cu suspiciune de borelioză care să nu fi primit deja tratament antibiotic⁽⁸⁾.

În ciuda a multiple limitări de cunoaştere, transmiterea transplacentară este un lucru cert, dar frecvenţa acesteia şi răsunetul clinic rămân neclare, iar o relaţie cauzală infecţie - afectare produs de concepţie nu a fost stabilită. Conceptul de boală Lyme congenitală nu este susţinut, date fiind atât absenţa răspunsului inflamator în structurile fetale, cât şi absenţa răspunsului imunologic fetal⁽⁹⁾. La momentul actual nu există nicio dovadă a creşterii riscului de implicaţii negative asupra produsului de concepţie la gravidele cu borelioză diagnosticată şi tratată adecvat. Prognosticul pe termen lung pentru copiii şi adulţii care au primit tratament, indiferent de stadiul bolii, pare a fi excelent⁽¹³⁾. Şi în cazul raportat de noi, având în vedere că diagnosticul a fost stabilit rapid şi pacienta a primit tratament antibiotic corespunzător, evoluţia maternă şi cea fetală au fost favorabile.

Durata standard a tratamentului în boala Lyme este de 14-21 de zile, motiv pentru care durata de şapte zile a tratamentului administrat pentru o altă cauză infecţioasă a fost suficientă pentru oprirea temporară a progresiei simptomatologiei, însă cu reapariţia semnelor clinice de boală Lyme la întreruperea tratamentului şi remiterea ulterioară a acestora sub un tratament antimicrobian pe durată specifică pentru infecţia cu Borrelia spp.

Concluzii

Impactul bolii Lyme asupra gravidei este dificil de evaluat. Prognosticul matern şi fetal pare a fi favorabil dacă diagnosticul este stabilit precoce şi se instituie un tratament antibiotic adecvat.

Conflicte de interese: Autorii nu au conflicte de interese de declarat cu privire la acest articol.

Consimţământ: Pacienta şi-a dat consimţământul informat cu privire la publicarea cazului.