OBSTETRICĂ

Hipercoagulabilitatea în sarcină. Modificări adaptative şi patologice

 Hypercoagulability in pregnancy. Pathological and adaptive modifications

First published: 15 martie 2015

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

Abstract

The hemostasis of the maternal body differs from the one outside the pregnancy period. The hemostasis indicators highlight during pregnancy both the growth in thrombin production and fibrinolysis. Thrombopenia and the modifications of the plasmatic factors as well as of the blood flow don’t trigger any alterations of the hemostasis during pregnancy but point out the presence of diseases either associated to or induced by pregnancy. They can also lead to a worsening of these diseases. It is worth mentioning the presence of the clinical risk factors for a thrombotic accident (according to Virchow’s classical criteria) to which the biological factors are added as a consequence of the acquired or congenital thrombophilia. The thrombotic syndrome is considered to be the cause of a series of obstetrical accidents: repeated abortion, premature birth, intrauterine growth restriction, foetus decease in uterus, preeclampsia, the HELLP syndrome, DPPNI. The antithrombotic treatment, both clinically and biologically justified, not only prophylactic but also curative, can lead to an improvement of the obstetrical results.

Keywords
pregnant, coagulation disorders, thrombosis, obstetrical risk, treatment

Rezumat

Hemostaza organismului matern diferă de cea din afa­ra sarcinii. Markerii hemostazei evidenţiază în sar­cină atât creşterea generării de trombină, cât şi creş­terea fibrinolizei. Modificările factorilor plasmatici, trom­bo­penia şi modificările fluxului sangvin nu produc alterări ale hemostazei în sarcină, dar relevă prezenţa şi/sau conduc la agravarea unor boli asociate sau induse de către sarcină. Se evidenţiază factori clinici de risc pentru accident trombotic (conform criteriilor clasice ale lui Virchow), la care se adaugă factorii biologici determinaţi de prezenţa trombofiliilor dobândite sau con­ge­nitale. Sindromul trombotic se consideră incriminat într-o serie de accidente obstetricale: avort repetat, naştere prematură, restricţie de creştere intrauterină, moartea fătului în uter, preeclampsie, sindrom HELLP, DPPNI. Tratamentul antitrombotic, justificat clinic şi biologic, instituit atât profilactic, cât şi curativ, poate duce la îmbunătăţirea rezultatelor obstetricale.

Noţiuni introductive

În evoluţia oricărei sarcini se conturează entităţi morbide cu pondere de risc, cea mai complexă fiind tulburarea de coagulare. Hemostaza organismului matern diferă de cea din afara sarcinii. Modificările adaptative ale hemostazei din timpul sarcinii, atribuite, în principal, nivelului crescut de estrogeni, afectează toate elementele care concurează la aceasta: capacitatea vasculară, starea pereţilor vasculari, nivelul plasmatic al factorilor de coagulare şi fibrinoliza, funcţia plachetară, proteinele plasmatice(4).

Markerii hemostazei evidenţiază în sarcină atât creşterea generării de trombină, cât şi creşterea fibrinolizei. Echilibrul acestor fenomene conduce la înţelegerea corectă (şi, în consecinţă, la sancţiune terapeutică adecvată) a patologiei coagulării din timpul sarcinii(1,2,4).

Modificările factorilor plasmatici, trombopenia şi modificările fluxului sangvin nu produc alterări ale hemostazei în sarcină, travaliu sau lehuzie, dar relevă prezenţa şi/sau duc la agravarea unor boli asociate sau induse de către sarcină(4,16). La gravida normală există mecanisme de protecţie a endoteliului vascular: antioxidanţi, antiagreganţi naturali, echilibrul sistemului prostaciclină-endoxan(1,2). Deficitul factorilor coagulării, hipocoagulabilitatea, sindromul hemoragic, trombozele vasculare sunt legate între ele, dar nu se suprapun. Deficitul unui factor poate fi compensat sau poate determina hipocoagulare sau tromboze intravasculare. Acelaşi tablou clinic poate fi realizat de deficitul izolat al unuia sau mai multor factori. Aceeaşi cauză etiologică poate determina deficitul mai multor factori. Cauze etiologice diferite pot determina modificarea aceluiaşi factor(1,3,4).

Trombofiliile sunt afecţiuni hematologice ereditare sau dobândite, care predispun la fenomene trombo-ocluzive sau boala trombo-embolică, având drept substrat anomalii moleculare ale procesului de hemostază(17,18,19).

Tromboza venoasă (T.V.) este obliterarea parţială sau completă a unei vene prin tromb, rezultată în urma unei coagulări intravasculare localizate(7,11).

În timpul sarcinii, potenţialul trombogenic este cu 0,5-3% mai mare decât la negravide, fiind amplificat de modificările specifice ale factorilor de coagulare, existenţa unor factori de risc caracteristici sarcinii (afectarea endotelială prin stază, vasodilataţia prin creşterea oxidului nitric şi a producţiei de prostaciclină, momentul şi felul naşterii), la care se poate adăuga statusul trombofilic congenital sau dobândit(14,15,17).

După Virchow, tromboza vasculară este consecinţa unei triade de alterări care afectează peretele vascular, fluxul sangvin intravascular, compoziţia sângelui circulant(11,35).

Sarcina poate constitui un model ipotetic al sumării şi interacţiunii factorilor predispozanţi ai trombozei, cu consecinţe în realizarea hemostazei post-partum, dar şi în iniţierea lanţului patogenic al tulburărilor de coagulare şi a accidentului trombotic(4).

1. Alterările peretelui vascular în timpul sarcinii(1,11)

Sunt consecinţa stazei cu hipoxie consecutivă, determinate de compresiunea exercitată de către uterul gravid şi de încetinirea fluxului venos ascendent, din cauza cantităţii mari de sânge descărcat din colectorul principal de către vasele uterine. În post-partum, leziunile peretelui vascular sunt în principal consecinţa infecţiilor (procesul trombotic începe de la nivelul sinusurilor venoase uterine infectate).

Rezistenţa vasculară periferică scade în sarcină (valorile cele mai scăzute sunt în săptămâna 14-24), după care cresc progresiv, dar la valori mai scăzute decât la negravide. Cauza principală a scăderii rezistenţei vasculare periferice este prezenţa teritoriului vascular placentar.

Modificarea axului venos: în timpul sarcinii, T.V. afectează mai frecvent membrul inferior stâng, din cauza compresiunii venei iliace stângi de către uterul gravid.

2. Încetinirea fluxului sangvin(1,5)

Sarcina, prin viteza scăzută de curgere în spaţiul intervilos, constituie o perioadă de risc hemoreologic prin: agregarea eritrocitelor la gradient foarte mic al vitezei (vene post-capilare, vilozităţi placentare, varice). Agregarea eritrocitelor este crescută tot timpul sarcinii, în ciuda hemodiluţiei fiziologice.

Comportamentul macroreologic al sângelui, la un mare gradient de viteză, impune eritrocitelor deformări de tip alungire (în artere şi arteriole), ca şi deformarea eritrocitelor ce traversează conducte strâmte. În vasele de calibru mic, regimul curgerii se poate menţine laminar, chiar dacă viteza de curgere creşte. Staza venoasă este dată de: dilataţiile venoase, scăderea tonusului venos, obstrucţia mecanică realizată de către uterul gravid, scăderea fluxului venos (cu 80% în trimestrul III).

3. Creşterea coagulabilităţii în sarcină(2,4,6,34)

Hipercoagulabilitatea din sarcină este o stare fiziologică, cu rol de a împiedica hemoragiile din periodul IV. Scade mecanismul de frânare a coagulării prin scăderea Proteinei S şi creşterea rezistenţei la Proteina C activată(7,13,14).

Fibrinoliza este frânată prin creşterea titrului inhibitorului de tip 2 al activatorului de plasminogen (secretat în cantităţi mari de către placentă)(33).

Activitatea plachetelor şi eliberarea de substanţe vasoactive creşte în timpul reparării unităţii utero-placentare şi în legătura cu complicaţiile sarcinii (eclampsie, DPPNI, HELLP-sindrom, sindrom hemolitico-uremic, retenţie de făt mort, hemoragie masivă intra- şi post-partum)(22).

Este prezentă o creştere a trombocitopoezei datorată stimulilor diluţionali şi consumului din timpul sarcinii. Beta-tromboglobulina este crescută în fibrina din spaţiul intervilos al placentei şi în peretele arterelor spiralate placentare.

Sunt prezente modificări ale factorilor de coagulare(1,2,3,4,6):

  • cresc FI, FII, FVII, FVIII, FX, FXII, FXIII, factorul von Willebrand;

  • FIX şi factorul tisular sunt puţin crescute sau rămân nemodificate;

  • trombocitele scad uşor;

  • FXI scade în timpul sarcinii.

Nivelul plasmatic al inhibitorilor coagulării suferă modificări în timpul sarcinii:

  • antitrombina rămâne neschimbată sau scade uşor în trimestrul III şi în post-partum;

  • adezivitatea plachetară nu pare a se modifica;

  • agregarea plachetară este crescută;

  • trombelastograma arată hipercoagulabilitate;

  • activitatea fibrinolitică este diminuată;

  • activatorul plasminogenului scade semnificativ spre termen, scădere persistentă 6-8 săptămâni post-partum;

  • alpha 1-antitripsina şi alpha 2-macroglobulina sunt intens crescute;

  • produşii de degradare ai fibrinei (PDF) cresc progresiv prin creşterea formării de fibrină (prin coagulare intravasculară) şi intensificarea secundară a fibrinolinolizei prin descărcarea de factori tromboplastinici din placentă;

  • scade cantitatea de Proteină S, în special pe seama fracţiei libere (free-PS)(6,9,23,38).

Proteina C, factor anticoagulant endogen, dependent de vitamina K, sintetizat în ficat, rămâne neschimbată, dar creşte rezistenţa la Proteina C activată (APCR), care va creşte factorul von Willebrand.

Proteina C este activată de proteoliza trombinei mediate de trombomodelină, ca şi de F Xa. Procesul de activare a Proteinei C se produce la nivelul monocitelor şi al celulelor endoteliale. Trombomodulina este receptorul endotelial al trombinei; odată legată de acest receptor, trombina îşi pierde proprietatea procoagulantă, dar devine capabilă să activeze Proteina C. Modulează căile fiziologice ale coagulării şi inactivează ireversibil FVa şi FVIIIa. Nivelul scăzut al Proteinei C induce scăderea capacităţii de inhibare a sintezei de protrombină şi determină o stare de hipercoagulabilitate(9,10).

  • Proteina C activată are rol citoprotector, antiinflamator, antiapoptotic şi de stabilizare a barierei endoteliale.

  • Cresc fragmentele de protrombină 1 şi 2.

  • Creşte complexul trombina S - antitrombină.

  • Proteina S amplifică efectul anticoagulant al Proteinei C, fiind considerată cofactor al acesteia. Accelerează inactivarea proteolitică a FVa şi FVIIIa indusă de către Proteina C. S-a sugerat legarea independentă a Proteinei S de către FVa, FXa, cu efect direct anticoagulant(35).

  • Inhibitorul căii factorului intrinsec (TFPI) creşte semnificativ pe parcursul sarcinii.

  • Trombomodulina creşte în sarcină.

Activitatea fibrinolitică este modificată în sarcină prin mecanism incomplet elucidat(13,25).

Plasminogenul rămâne neschimbat sau creşte, dar activitatea sa fibrinolitică scade (se pare că pentru aceasta este responsabilă placenta). Activatorul tisular al plasminogenului (t-PA) şi urokinaza cresc semnificativ în trimestrul III.

Inhibitorii fibrinolizei au niveluri crescute în timpul sarcinii.

Inhibitorii activatorului plasminogenului PAI-1 (produs de celulele endoteliale) şi PAI-2 (sinteza sa este dependentă de placentă) cresc pe toată durata sarcinii, revenind la valori normale la 6 săptămâni după naştere.

Inhibitorul fibrinolizei, activabil de către trombină (TAFI), creşte în sarcină, cu un nivel maxim în săptămânile 35-39 şi scade rapid la 24 de ore după naştere.

Markerii hemostazei se modifică în timpul sarcinii, reflectând creşterea generării de trombină (fragmentul 1 şi 2 al protrombinei, complexele TAT, fibrinopeptidul A), pe de o parte, şi creşterea fibrinolizei (D-dimeri, complexele PAP), pe de altă parte(9,10).

PDF cresc progresiv în sarcină prin creşterea formării de fibrină (prin coagulare intravasculară) şi intensificarea secundară a fibrinolizei, prin descărcarea de factori tromboplastinici din placentă.

În sarcina normală are loc o creştere a sintezei de prostaglandină PgI-2, care este un inhibitor al agregării trombocitare, în paralel cu o creştere a tromboxanului A2, care este vasoconstrictor şi activator al agregării plachetare.

Factori de risc pentru accidentul trombotic(3,5,8,15)

A. Factori clinici

  • Risc redus: vârsta sub 35 de ani, fără alt factor de risc.

  • Risc moderat:

    • antecedente de T.V. cu factor declanşant, fără factori biologici de risc

    •  factori biologici de risc asimptomatici

    •  heterozigotie factor V Leiden şi/sau factor 20212 A

    •  vârsta peste 35 de ani dublează riscul

    •  paritatea: III P au risc dublu faţă de II P

    •  operaţia cezariană are un risc de 3 ori mai mare

    •  repausul prelungit la pat (nu a fost demonstrat de nici un studiu; Greer I.A. 1996)

    •  obezitatea, prin creşterea stazei venoase

    •  fumatul (peste 10 ţigări/zi)

    •  varicele

    •  condiţii patologice, care au ca efect scăderea activităţii plasmatice a antitrombinei III, inducând coagulopatie de consum, ca în: preeclampsie, infecţii, stare septică, boli hepatice, renale, diabet.

  • Risc major:

    •  tratament anticoagulant înainte de sarcină pentru episod trombotic cauzat de trombofilie

    •  deficit simptomatic de antitrombină

    •  trombofilii dobândite: sindrom antifosfolipidic (SAFL).

  • Risc crescut:

    •  antecedente de T.V., fără factor declanşant, cu sau fără factori biologici de risc

    •  factori biologici de risc asimptomatici (trombofilii congenitale): deficit heterozigotic de Proteina C sau S; homozigotie factor V Leiden sau factor II 20212 A

    •  afecţiuni cardiace

    •  siclemia

    •  lupus eritematos

    •  anemia

    •  diabetul zaharat

    •  HTA

    •  dezechilibre hidroelectrolitice şi acidobazice

    •  infecţii

    •  sindromul post-transfuzional.

B. Factori biologici

  • Trombofiliile(17,18,19,20,21,24,26,29,32)

Sunt tulburări ale hemostazei cu hipercoagulabilitate, cu exprimare clinică prin tromboze venoase şi/sau arteriale.

Alterarea mecanismului de control al coagulării induce la femeia gravidă:

  •  tromboze sistemice

  •  tromboze în circulaţia utero-placentară, cu inducerea preeclampsiei, insuficienţei placentare, cu moartea produsului de concepţie in utero

  •  purpura fulminans post-partum (în homozigotiile cu deficienţe de Proteină C sau/şi Proteină S).

Deficitele inhibitorilor coagulării pot fi dobândite sau congenitale.

I. Trombofiliile dobândite. Sindromul antifosfolipidic (S.A.F.L.)(12,17,18,19,36)

Reprezintă o stare autoimună, în care sunt prezenţi anticorpii antifosfolipidici, cu două clase distincte: anticorpi lupus anticoagulanţi şi anticorpi anticardio­lipinici. Anticorpii antifosfolipidici determină trombocitopenie.

Sindromul antifosfolipidic este(36):

  •  primar, în absenţa lupusului eritematos sistemic (LES)

  •  secundar, dacă apare la pacientul cu LES sau cu altă colagenoză.

Colagenozele sau LES nu sunt obligatoriu asociate cu prezenţa SAFL.

Mecanismele prin care anticorpii mediază apariţia trombozelor sunt incomplet cunoscute. Anticorpii se leagă de proteine plasmatice cu afinitate pentru fos­folipidele anionice. Se consideră că numai anticorpii orientaţi împotriva beta-2-glicoproteinei I au relevanţă clinică (beta-2GPI). Absenţa anticorpilor anti-glicoproteină I în ser infirmă diagnosticul de SAFL (Sheng Y, 2001, Galli, 2003). Prezenţa acestor autoanticorpi nu induce continuu tromboze, fiind necesari şi alţi factori necunoscuţi.

Alte mecanisme propuse pentru explicarea trombozelor mediate de aFL sunt: inhibă direct efectele anticoagulante ale proteinelor legate de fosfolipidele anionice, precum alpha-2-GPI şi anexină şi prin interferare directă cu proteinele anticoagulante (prostacicline, factor tisular, inhibarea trombomodulinei şi a Proteinei C activate).

Anticorpii antifosfolipidici au rol important în activarea complementului.

Anticorpii antifosfolipidici intră în competiţie cu anticoagulantele naturale placentare pentru substratul fosfolipidic.

Anticorpii antifosfolipidici împiedică implantarea şi invazia normală a trofoblastului.

Criteriile paraclinice care stabilesc diagnosticul pozitiv de SAFL sunt date de prezenţa:

1. Anticoagulantului Lupic (A.L) în plasmă, la două sau mai multe determinări succesive la un interval de cel puţin 12 săptămâni, depistat conform ghidurilor Societăţii Internaţionale pentru Tromboză şi Hemostază.

2. Anticorpii anticardiolipinici (aCL) IgG sau/şi IgM izotip în sânge în titru mare sau mediu, măsurate prin tehnica ELISA standardizată pentru aCL, dependentă de beta-2GPI.

3. Anticorpii anti-alfa-2GPI, IgG sau IgM(17,27,28,30).

În contextul actual, diagnosticul de SAFL este stabilit prin prezenţa a cel puţin unui criteriu clinic asociat cu cel puţin un criteriu de laborator.

Factorii care determină apariţia anticorpilor anti-beta-2GPI şi prezenţa acestora numai la anumiţi indivizi nu au încă o explicaţie.

Proprietatea alpha-2GPI de a exprima conformaţii diferite după interacţiunea cu suprafeţe sau autoanticorpi ar explica caracteristicile clinice ale SAFL. Alpha-2GPI din plasmă, consecutiv interacţiunii cu suprafeţe anionice, îşi schimbă conformaţia, prezentând epitopi ascunşi, ce reprezintă factorul declanşator pentru formarea anticorpilor. Prezenţa acestor autoanticorpi nu induce continuu tromboze. Se sugerează că proteine cu funcţii neidentificate, încărcate pozitiv, precum alpha-2GPI şi factorul plachetar IV, fac parte dintr-un sistem ionic de autoapărare a gazdei (Girardi G, 2004).

Prezenţa autoanticorpilor împotriva ambelor proteine reprezintă un factor de risc pentru tromboză.

Alte mecanisme care ar putea explica trombozele vasculare mediate de aFL sunt:

 inhibiţia directă a efectelor anticoagulante a proteinelor legate de fosfolipidele anionice, precum alpha-2GPI şi anexina;

  •  aFL sunt posibil implicaţi în inhibarea trombomodulinei şi a Proteinei C activate;

  •  aFL are rol important în activarea complementului.

II. Trombofiliile congenitale

Reprezintă condiţionări genetice, favorizante în creşterea riscului maladiei tromboembolice. În timpul sarcinii, potenţialul tromboembolic al acestor tulburări este amplificat de modificările factorilor de coagulare asociate stării de gestaţie(2,9,12).

a) Cu transmitere heterozigotă(1,2,7):

1. Factorul V

 rezistentă la Proteina C activată, ca rezultat al mutaţiei factorului V Leiden (G 1691A, R 506Q).

Mutaţia factorului V Leiden interferă cu inhibiţia normală sau cu inactivarea F V, prin intermediul Proteinei C sau al complexului APC.

Factorul Leiden se asociază cu risc crescut de preeclampsie severă.

 Factor V haplotip R2 (H1299R). Este factor de risc moderat pentru tromboze. Creşte riscul pentru purtătoarele F V Leiden.

2 . Factorul II - mutaţia genei protrombinei (G 20210A)

Cel mai important inhibitor circulant al coagulării este antitrombina III (AT III), proteină care în mod normal controlează formarea în exces a cheagului, atât prin împiedicarea formării în exces a trombinei, cât şi prin inhibarea F Xa şi a F VIIa.

În acest defect apare deficit de AT III, astfel încât cheagul se produce continuu şi necontrolat, cu risc mare pentru tromboze venoase.

Există două tipuri de deficit de AT III:

  •  deficit cantitativ şi

  •  deficit funcţional, în care poate fi afectat situsul de legare al heparinei sau situsul reactiv antigenic.

Prezenţa simultană a mutaţiilor heterozigote C 677T şi A 1298C este considerată factor de risc pentru trombofilie.

b) Cu transmitere homozigotă(1,2,30):

1. varianta termolabilă a metil-tetrahidrofolat-reductazei (MTHFR), care creşte nivelurile homocisteinei

Hiperhomocisteinemia este factor controversat. Poate fi genetică sau dobândită. Mutaţiile MTHFR au ca efect hiperhemocisteinemia, cu efect aterogenic şi de iniţiere a procesului trombotic, în prezenţa unor factori de risc adiţionali.

Etiologia poate fi: congenitală, deficit de acid folic, vitamina B12, la fumătoare, asocierea cu fenitoină. Pentru expresie trombotică este necesară prezenţa factorilor de risc adiţionali.

2. polimorfismul regiunii promotoare a genei PAI-1 (inhibitorul activatorului 1 al plasminogen ) - 46/56

Determină creşterea plasminogenului, care este agent antifibrinolitic. Este factor moderat de risc pentru trombofilie.

Fibrinoliza este frânată prin creşterea titrului inhibitorului de tip 2 al activatorului de plasminogen secretat în cantitate mare de către placentă.

3. Receptorul endotelial pentru Proteina C (EPCR)

Purtătoarele de halotip A3 sunt predispuse la tromboembolism venos şi sarcini oprite în evoluţie.

Cauze rare ale trombofiliilor ereditare sunt deficienţele autozomal-dominante ale antitrombinei, Proteinei C, Proteinei S. Deficitul de Proteina C poate fi homozigot (foarte rar) sau heterozigot.

4. Factor XIII (V 34L).

Oferă efect protector pentru trombozele venoase.

La pacientele cu trombofilie ereditară, aprecierea scorului de risc tromboembolic va lua în considerare atât factorii de risc caracteristici sarcinii, cât şi cei genetici.

Investigarea completă a profilului de trombofilie cuprinde(9,12):

Pentru factori genetici(1,3,16,31):

1. Factor V

a) Factor V Leiden (G 1691A; R 506Q)

b) Factor V halotip R2 ( H1299R)

2. Factor II (Protrombina) G 20210 A

3. MTHFR

a) MTHFR C 677 T

b) MTHFR A 1298 C

4. Factor XIII V 34 L

5. PAI-1 4G/5G

6. Receptorul endotelial pentru Proteina C (EPCR)

a) EPRC A 4600G (halotip A-3)

b) EPCR G 4678 C(halotip A-1).

Alte determinări:

7. Proteina C - activitate

8. Proteina S - activitate

9. Antitrombina III

10. Anticoagulantul lupic

11. Anticorpi antifosfolipidici IgG

12. Anticorpi anticardiolipină (aCL)

13. Anticorpi anti fosfatidilserină (aPS)

14. Anticorpi anti fosfatidiletanolamină (aPE);

15. Beta 2-GPI: anti beta 2 glicoproteină I.

Diagnosticul corect al riscului de tromboză, cu tratament în consecinţă, constituie un factor de reducere a patologiei legate de sarcină, şi anume:

  •  sarcini oprite în evoluţie, cu repetare

  •  restricţia severă de creştere intrauterină

  •  preeclampsie, eclampsie

  •  DPPNI

  •  sindrom trombotic şi tromboembolic intra-, peri- şi post-partum.

Obiective

Indicaţia tratamentului curativ antitrombotic în sarcină este dată de existenţa accidentului trombotic sau tromboembolic.

Tromboprofilaxia se adresează gravidelor cu risc:

  • major, cu accidente trombotice în antecedente şi

  • crescut, care prezintă tromboze venoase, fără factor declanşant, cu sau fără factori de risc biologici sau în prezenţa factorilor de risc biologici (trombofilii).

Tratamentul sindromului antifosfolipidic (SAFL) poate fi direcţionat către evenimentul trombo-ocluziv, prin antitrombotice sau modelarea răspunsului imun(36). Cea mai adecvată alegere terapeutică depinde de mecanismul căruia i se adresează episodul trombo-oclusiv, şi anume: în anomalii ale trombocitelor sau ale prostaglandinelor se recomandă tratament antiplachetar, iar în anomalii ale trombomodulinei, Proteinei C, Proteinei S este indicată terapia anticoagulantă(5,11,35,37,39,40,41).

Metodă(40,41)

Se utilizează heparină cu greutate moleculară mică (LWMH, HMMM), în doze profilactice de 75 UI/kg corp/zi şi curative de 175 UI/kg/zi, în cazurile cu risc crescut şi în tratamentul accidentelor tromboembolice.

Este indicată profilaxia trombozei venoase postope­rator.

HMMM au acţiune anticoagulantă de tip fiziologic, care se exercită direct asupra factorilor plasmatici, efect antiplachetar minim şi profil de siguranţă la gravide, biodisponibilitate mare (80-90%) după injectarea subcutanată, un timp de înjumătăţire, prin absorbţie, de aproximativ 200 de minute, timpul de înjumătăţire, prin eliminare, este de aproximativ 80 de minute.

Rezultate

În Clinica de Obstetrică-Ginecologie a Spitalului „Prof. Dr. Panait Sîrbu” din Bucureşti, în perioada 2010-2014, s-a utilizat tratament curativ cu heparină în 36 de cazuri:

  • 24 de cazuri cu tromboză venoasă survenită în cursul sarcinii actuale (la VG de 20-32 de săptămâni), cu excluderea paraclinică a trombofiliilor;

  • 8 cazuri cu SAFL, cu antecedente trombotice;

  • 4 cazuri cu trombofilii congenitale şi accidente tromboembolice în antecedente. Profilaxia trombozelor s-a făcut în 6.434 de cazuri, din care:

  • 6.345 cazuri post-operaţie cezariană;

  • 26 de cazuri de trombofilii dobândite:

    •  lupus: 9 cazuri;

    •  SAFL: 17 cazuri.

  • 59 de cazuri de trombofilii congenitale;

  • 4 cazuri cu accidente trombotice în antecedente, fără evidenţierea paraclinică a trombofiliei - în 2 cazuri şi cu diagnostic paraclinic - în 2 cazuri.

După tratamentul anticoagulant nu am înregistrat nici un caz de accident trombotic sau hemoragic.

Tulburarea de coagulare de tip trombofilie (confirmată paraclinic) a fost prezentă în 97 de cazuri, şi anume:

  • în 63 de cazuri cu trombofilii congenitale şi

  • în 34 de cazuri cu trombofilii dobândite.

În 48 de cazuri dintre trombofiliile congenitale, diagnosticul a fost stabilit în cursul sarcinii actuale, în 15 cazuri la o sarcină anterioară. În sarcinile complicate cu trombofilii dobândite (34 de cazuri), diagnosticul anterior sarcinii actuale a fost stabilit în toate cele 9 cazuri cu lupus şi în 14 cazuri cu SAFL (din totalul de 25 de cazuri).

În cursul sarcinii actuale (48 de cazuri), s-a diagnosticat trombofilie congenitală în următoarele circumstanţe:

1) Antecedente obstetricale:

a) sarcină oprită în evoluţie, cu repetiţie: 18 cazuri;

b) restricţie de creştere intrauterină severă:

  • în sarcinile anterioare: 2 cazuri

  • în sarcina actuală: 7 cazuri (2 cazuri recuperate).

c) Preeclampsie severă/DPPNI: 11 cazuri;

2) Sindrom trombotic în antecedente: 2 cazuri;

3) Diagnostic după investigarea de rutină a coagulării: 8 cazuri.

Principii de tratament

1. Tromboza venoasă în cursul sarcinii actuale, fără factori de risc biologici - 24 de cazuri:

  •  tratamentul a fost instituit de la diagnosticul accidentului (prin examen clinic, echo Doppler vascular), a fost sistat cu 24-48 de ore înaintea naşterii, reluat post-partum şi menţinut 6-8 săptămâni;

  •  vârsta sarcinii la care s-a produs accidentul a fost de 20-32 de săptămâni;

  •  s-a administrat doza profilactică.

2. Trombofilii dobândite - 34 de cazuri.

  •  Lupus: 9 cazuri.

    •  toate cazurile au fost diagnosticate anterior sarcinii actuale;

    •  s-a administrat tratament profilactic pe toată perioa­da sarcinii.

  • SAFL: 25 de cazuri

S-a administrat tratament:

  •  curativ în 4 cazuri asociate cu sindrom trombotic în sarcina actuală, finalizate cu naştere de feţi vii şi 5 cazuri cu evenimente obstetricale şi tromboze în antecedente, finalizate cu 2 sarcini la termen şi 3 avorturi,

  •  profilactic în 16 cazuri cu evenimente obstetricale în antecedente finalizate cu 10 naşteri cu feţi vii şi 6 avorturi.

3. Trombofilii congenitale: 61 de cazuri

  • S-a administrat tratament profilactic în prezenţa antecedentelor obstetricale şi existenţa factorilor de risc.

4. Accidente trombotice majore în antecedente, cu prezenţa trombofiliilor cu risc mic: 2 cazuri

  • S-a administrat tratament curativ.

Rezultatul obstetrical după tratament anticoagulant în trombofilii a fost:

1. Trombofilii dobândite: 34 de cazuri

a. Lupus: total - 9 cazuri

  •  5 naşteri la termen cu feţi vii, dintre care 3 operaţii cezariene

  •  4 avorturi spontane.

b. SAFL: total - 25 de cazuri

  •  9 cazuri cu tratament curativ: naştere cu feţi vii: 6 cazuri şi 3 avorturi

  •  16 cazuri cu tratament profilactic: 10 naşteri cu feţi vii şi 6 avorturi spontane.

2. Trombofilii congenitale: 63 de cazuri

  •  52 de sarcini s-au finalizat cu naştere de feţi vii

  •  8 avorturi

  •  3 cu moartea fătului în uter.

Concluzii

Tromboza vasculară, cu complicaţia sa redutabilă, tromboembolismul, constituie încă a doua cauză de mortalitate maternă în lume, după hemoragie. Ocluzia vasculară este incriminată într-o serie de accidente obstetricale precum: preeclampsia, DPPNI, sindromul HELLP, moartea fătului în uter, avortul spontan cu repetiţie, greutatea mică a fătului la naştere.

În sarcină sunt prezenţi factori de risc pentru tromboză daţi de: alterarea peretelui vascular prin stază, infecţie şi scăderea rezistenţei periferice, viteza scăzută de curgere a sângelui în spaţiul intervilos, hipercoagulabilitatea fiziologică.

Alături de factorii clinici de risc, pot fi prezenţi şi factori biologici de risc: trombofiliile dobândite sau congenitale, deficienţele autozomal-dominante ale antitrombinei, Proteinei C, Proteinei S.

Este necesar atât tratamentul profilactic, cât şi cel curativ, ţinând cont de existenţa binomului mamă-făt. Se preconizează utilizarea heparinelor cu greutate moleculară mică.

Utilizarea profilactică a tratamentului antitrombotic, justificată de un diagnostic corect, atât clinic, cât şi biologic, conduce spre rezultate obstetricale favorabile.

Tratamentul se instituie precoce sau în momentul diagnosticului şi este modulat după evoluţia sarcinii şi a constantelor biologice.

La naşterea planificată, întreruperea tratamentului se face cu 48 de ore înainte; în caz de urgenţă se procedează conform protocoalelor pentru prevenirea sindroamelor hemoragice.

Heparinele cu greutate moleculară mică (LWMH) au acţiune anticoagulantă de tip fiziologic, care se exercită direct asupra factorilor plasmatici, au biodisponibilitate superioară, efect antiplachetar minim şi profil de siguranţă la gravide. 

Bibliografie

1. Harmening D. Clinical Hematology, Ed. V, 2009: 668-74. 
2. Williams JL. Introduction: new direction in haemostasis and coagulation. Clin Lab Sci. 2007; 20(4):215.
3. Turgeon ML. Clinical Hemathology (V ed), 2010:437-41, 450-62.
4. Georgescu Carmen. Aspecte ale patologiei coagulării în sarcină. Teză de doctorat, UMF „Carol Davila” Bucureşti, 2006.
5. Georgescu C, Mitran M, Pană DP. Patologia asociată sarcinii. Tulburările de coagulare. Gineco.ro. 2013; 1(1):32-8.
6. Voican Irina. Hemostaza fiziologică în sarcină. Obst-Ginec, LX, 2012:11-6.
7. Patel RK. Risk factors for venous thrombosis. Tromb Hemost; 2003, 90(5):835.
8. Tripodi A. Levels of coagulation factors and venous thromboembolism Haematologica. 2003; 88(6):705-1.
9. Golino P. Role of tissure factor pathway inhibitor in the regulation of tissure factor-dependent blood coagulation. Cardiovasc Drug Rev. 2002; 20(1):67.
10. Bouma BN. Thrombin-activable fibrinolysis inhibitor. J Tromb Haemost. 2003; 1: 1566.
11. Păscuţ D. Tomboembolia venoasă în obstetrică. Obst-Ginec LIV, 2009:10-4.
12. De Stefano V. Inherited thrombophilia. Blood. 1996; 87:3531.
13. Byrne KM, Platelet: key player in hemostasis. Adv Med Lab Prof, 2006;18-21.
14. Carol JJ. Role of endothelial cell in coagulation. Adv Med Lab Prof, 1996;8(1): 10-8.
15. O’ConnorDJ, Gargiulo NJ, Jang J, Suggs WD, Lipsitz EC. Incidence and characteristics of venous thromboembolic disease during pregnancy and the postnatal period. Ann Vasc Surg. 2011;25(1): 9-14.
16. Franco RF. Genetic risk factors of venous thrombosis. Hum Genet. 2001; 109:369-84.
17. Stănescu A. Trombofiliile şi sarcina. Obst-Ginec, LX, 2012(3):147-55.
18. Giannakopoulos B. Curent concepts on the pathogenis of the antiphospholipid syndrome. Blood. 2007; 190(2),422-30.
19. Giannakopoulos B. How we diagnose the antiphospholypid syndrome. Blood. 2009;113(5): 985-94.
20. Ridker PM. Ethnic distribution of Factor V Leiden in 4047 men and women. N. Engl J Med. 1997; 277(16):1305-7.
21. Branch DW. Antiphospholipid syndrome obstetric. Obst-Gynecol. 2003; 101:
1333.
22. Minami T. Thrombin and phenotypic modulation of the endothelium. Arterioscler Tromb Vasc Biol. 2004; 24:41.
23. Tshai AW. Coagulation factors inflammation markes and venous thrombo-embolism Am J Med. 2002; 113(8):636.
24. Bauer KA. The Thrombophilies: well-defined risk factors with uncertain terapeutic inplications.Ann Intern Med. 2001; 135:367-73.
25. Kraaijenhagen RA. High plasma concentration of factor VIIIa is a major risk for venous thromboembolism. J Tromb Haemost; 2000, 83(1):5.
26. Cioancă O. Trombophilia in pregnancy: causes and treatment options Obst.-Ginec. LXI, 2013:33-7.
27. Vasiloiu R. Pierderile recurente de sarcina - cauză a sindromului antifosfolipidic Obst-Ginec LXI, 2013:11-4.
28. Miyakis S. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. J Tromb Haemost. 2006;4:295-306.
29. Peeters LLH. Thrombophilia and fetal growth restriction. Eur J Obst-Gynec Reprod Biol. 2001; 95(2):202-5.
30. Bertina RM. Genetic aspects of venous thrombosis, Eur J Obst-Gynec Reprod Biol.2001; 95(2);189-92.
31. Seligsohn Uri. Genetic susceptibility to venous thrombosis. N Engl J Med. 2001;344(16):1222-31.
32. Svensson PJ. Resistance to activited Protein C as a basis for venous thrombisis. N engl J Med. 1994; 330(8):517-22.
33. Goodacre S. Variation in the diagnostic performance of D-dimer for suspected deep vein thrombosis. QJM. 2005; 98 (7):513.
34. Mousa HA. Thrombin activable fibrnolysis inhibitor and its fibrinolytic effect in normal pregnancy. Tromb Hemost. 2004; 92(5):1025-31.
35. Nanu D. Tratamentul anticoagulant în sarcină, Obst-Ginec LIV, 2009:129-136.
36. Popa C. Sindroame asociate cu anticorpii antifosfolipidici. Viaţa Medicală, 2014; 45, 46, 47.
37. Mitran M, Georgescu C, Pană DP, Mitran L, Puia SL. Tratamentul antitrombotic în sarcină. Medic.ro. 2012; IX(90/12):35-9.
38. Ancar B. Proteina S. Obst-Ginec LX, 2012:171-5.
39. Nicolaides AN, Fareed J, Kakkar AK, Breddin HK, Goldhaber SZ, Hull R et al. Prevention and tratment of venous thromboembolism. Int Angiol. 2006; 25:101-61.
40. Hull RD, Raskob GE, Brant RF, Pineo GF, Elliott G, Stein PD, Gottschalk A, Valentine KA, Mah AF. Low-molecular-weight heparin vs heparin in the treatement of patients with pulmonary embolism. Arch Intern Med. 2000; 160:229-36.
41. Ministerul Sănătăţii. Ghiduri Clinice pentru Obstetrică şi Ginecologie. Boala tromboembolică în sarcină şi lehuzie. Ordinul nr. 1524/4, dec 2009.

Articole din ediţiile anterioare

GINECOLOGIE | Ediţia 11 (1) / 2016

Contracepţia la femeile cu diabet zaharat

Andreea Leontescu, Radu Mateescu, Cristina Teodorescu, Mihai Mitran, Antoine Edu

În ultimii 50 de ani, prevalenţa diabetului zaharat a înregistrat o creştere dramatică la nivel mondial, astfel că din ce în ce mai multe femei de ...

15 martie 2016
OBSTETRICA | Ediţia 11 (1) / 2016

Tromboza venei cordonului ombilical. Prezentare de caz

Conf. Univ. Dr. Mehedintu Claudia, Prof. Dr. Elvira Brătilă, Simona Vlădăreanu, Costin Berceanu, Silviu Pituru, A.F. Secureanu

În ultimii 10 ani, prin dezvoltarea în ritm alert a tehnicilor ultrasonografice, s-a demonstrat că, de fapt, cordonul ombilical nu este doar o cond...

15 martie 2016