Managementul displaziilor cervicale în contextul sarcinii

Introducere

Neoplazia cervicală intraepitelială şi cancerul cervical sunt cele mai frecvente diagnostice citologice întâlnite în populaţia pacientelor gravide şi constituie o problemă globală de sănătate. Cel mai important factor de risc al cancerului sau a neoplaziei cervicale intraepiteliale (CIN) este persistenţa infecţiei cu Human Papilloma Virus, tulpini oncogene. 8-12% dintre pacientele gravide au un rezultat al examenului PAP modificat la începutul sarcinii⁽¹⁾. Este o problemă delicată interpretarea unui examen Papanicolau în populaţia pacientelor la începutul sarcinii şi este greu de specificat un algoritm sau un ghid de practică. Ghidurile de practică propuse pentru managementul sarcinilor care asociază displazie cervicală nu sunt bine definite şi de cele mai multe ori sunt bazate pe algoritmi de practică folosiţi în populaţii de paciente negravide sau pe date obţinute ca urmare a unor analize retrospective pe o serie de paciente gravide⁽³⁾.

Cu toate că rata de incidenţă a cancerului cervical este în scădere în ultimii ani datorită programelor de screening, displazia cervicală este cel mai frecvent diagnostic de malignitate în sarcină. Ca urmare a creşterii numărului femeilor care doresc un copil mult mai târziu în viaţă, riscul de malignitate în sarcină creşte şi mai mult⁽³⁾. Cel mai eficient mod de a preveni descoperirea cancerului cervical în sarcină este, fără îndoială, efectuarea examenului Papanicolau cu regularitate, preconcepţional. Majoritatea femeilor depistate cu un examen PAP anormal nu au efectuat regulat acest test.

Cancerul cervical poate să apară la paciente tinere, la vârstă fertilă, iar depistarea precoce prin screening şi tratamentul instituit la timp sunt extrem de importante în dobândirea unei cure radicale. Cu toate că neoplazia intraepitelială cervicală (CIN) nu afectează în mod direct sarcina, efectele unor metode de diagnostic şi tehnicile terapeutice pot fi în detrimentul acesteia⁽⁶⁾.

Tulpinile de HPV 16 şi 18, cu risc înalt, sunt întâlnite în 62% dintre cancerele cervicale şi au ca ţintă primară celulele bazale din epiteliul scuamos stratificat şi celulele metaplazice din joncţiunea scuamocolumnară⁽⁷⁾.

Examenul Papanicolau reprezintă fundamentul screeningului pentru depistarea cancerul cervical; ADN-ul HPV este un examen care, în comparaţie cu PAP, este mai sensibil, mai puţin specific şi are o rată mai mare de predicţie negativă. Combinarea celor două teste are o sensibilitate mai ridicată şi o specificitate mai scăzută⁽⁷⁾.

Prezentări de caz

Raportăm cazurile a şase paciente gravide care au prezentat citologie Papanicolau anormală la examenul de rutină de la luarea în evidenţă. Pentru fiecare caz în parte s-a completat diagnosticul cu tipaj Human Papilloma Virus (HPV) şi examen colposcopic. Ulterior, după efectuarea screeningului pentru aneuploidii de prim trimestru, conform metodei Fetal Medical Foundation (FMF), s-a practicat electrorezecţie cu ansă diatermică şi cerclaj profilactic al colului uterin în Clinica de Obstetrică şi Ginecologie a Spitalului Universitar de Urgenţă „Elias”, Bucureşti, cu scopul de a menţine sarcina, cu viză hemostatică, dar şi în scop diagnostic şi curativ.

Cazul I - o pacientă în vârstă de 36 de ani, fumătoare, fără antecedente obstetricale, cu citologie Papanicolau H-SIL depistată la începutul sarcinii, purtătoare HPV (tulpini cu risc înalt 33 şi 52) şi examen colposcopic care susţine diagnosticul. După obţinerea rezultatului negativ pentru aneuploidii conform screeningului de trimestrul I metoda FMF, la 13 săptămâni de gestaţie se practică electrorezecţie largă cu ansă diatermică şi cerclaj profilactic şi hemostatic al colului uterin. Rezultatul anatomopatologic al piesei operatorii relevă leziuni displazice de grad înalt/carcinom in situ, cu marginile piesei pozitive pentru celule displazice. La 16 săptămâni de gestaţie, sarcina s-a oprit în evoluţie şi citologia PAP recoltată la 2 săptămâni post-abortum a avut ca rezultat ASC-H, necesitând completarea rezecţiei, cu rezultat histopatologic CIN2 şi margini negative pentru celule displazice. Rezultatul obţinut pentru testul de imunohistochimie a fost: Ki67 pozitiv în stratul parabazal al epiteliului scuamos şi 2-3% în focarul cu epiteliu detaşat; P16 pozitiv în stratul bazal; CK7 pozitiv în epiteliul glandular; CEA negativ; CK 5/6 pozitiv focal în epiteliul glandular detaşat.

Cazul II - o pacientă în vârstă de 37 de ani, fără antecedente obstetricale, cu citologie Papanicolau H-SIL depistată la 7 săptămâni de sarcină, cu rezultat H-SIL, purtătoare HPV (tulpini cu risc înalt 16 şi 26) şi examen colposcopic care susţine diagnosticul. După obţinerea rezultatului negativ pentru aneuploidii conform screeningului de trimestrul I metoda FMF, la 13 săptămâni de gestaţie se practică electrorezecţie largă cu ansă diatermică şi cerclaj profilactic şi hemostatic al colului uterin. Rezultatul anatomopatologic al piesei operatorii relevă leziuni displazice de grad mediu/CIN II cu marginile piesei pozitive pentru celule displazice. Se decide continuarea parcursului sarcinii şi, astfel, gravida naşte la termen prin operaţie cezariană electivă, un făt normoponderal. La 6 săptămâni post-partum, rezultatul examenului Papanicolau este NILM (negativ pentru leziune intraepitelială sau malignă).

Cazul III - o pacientă în vârstă de 25 de ani, fără antecedente obstetricale, cu citologie Papanicolau H-SIL la 8 săptămâni de gestaţie, purtătoare HPV (tulpina cu risc înalt 16), examen colposcopic care susţine diagnosticul. La 16 săptămâni de gestaţie se efectuează biopsie de col uterin de la nivelul zonei de maximă transformare, cu rezultat histopatologic: CIN III/carcinom in situ exocervical, cu arii de microinvazie, care se completează cu examinare imunohistochimică, ce infirmă microinvazia, dar certifică prezenţa: 34BetaE12 pozitiv, P16 pozitiv, Ki67 pozitiv. Cazul este referit Clinicii de Obstetrică-Ginecologie a Spitalului Universitar de Urgenţă „Elias” la 26 de săptămâni de sarcină. Din considerente bazate pe riscul de naştere prematură în eventualitatea manevrelor la nivelul colului uterin, se solicită second opinion pentru piesele de biopsie prelevate la 16 săptămâni de gestaţie, care reiterează diagnosticul CIN III/carcinom in situ exocervical. Se decide continuarea parcursului sarcinii şi, astfel, gravida naşte la termen prin operaţie cezariană electivă un făt normoponderal. La 6 săptămâni post-partum se practică electroexcizia cu ansă diatermică a zonei transformate tumoral. Rezultatul anatomopatologic arată CIN3, fără elemente de invazie la nivelul stromei cervicale, marginile specimenului includ focal elemente displazice. Pacienta este în urmărire postoperatorie.

Cazul IV - o pacientă în vârstă de 31 de ani, având în antecedente o naştere spontană cu 4 ani înainte, cu citologie Papanicolau H-SIL depistată la începutul sarcinii, purtătoare de HPV (tulpini cu risc înalt 16 şi 33) şi examen colposcopic care susţine diagnosticul. După obţinerea rezultatului negativ pentru aneuploidii conform screeningului de trimestrul I metoda FMF, la 13 săptămâni de gestaţie se practică electrorezecţie largă cu ansă diatermică şi cerclaj profilactic şi hemostatic al colului uterin. Rezultatul anatomopatologic al piesei operatorii relevă carcinom in situ cu marginile piesei pozitive pentru celule displazice. Se decide continuarea parcursului sarcinii şi, astfel, gravida naşte la termen prin operaţie cezariană electivă un făt normoponderal. La 6 săptămâni post-partum rezultatul examenului Papanicolau este NILM.

Cazul V - o pacientă în vârstă de 27 de ani, fără antecedente obstetricale, cu citologie Papanicolau H-SIL depistată la 7 săptămâni de gestaţie, purtătoare HPV (tulpina cu risc înalt 16) şi examen colposcopic care susţine diagnosticul. După obţinerea rezultatului negativ pentru aneuploidii conform screeningului de trimestrul I metoda FMF, la 13 săptămâni de gestaţie se practică biopsie ţintită de col uterin. Rezultatul anatomopatologic al piesei operatorii relevă leziuni intraepiteliale scuamoase de grad scăzut şi înalt (L-SIL, H-SIL-CIN2, CIN3), cu marginile piesei pozitive pentru leziune de grad înalt. Examen imunohistochimic: Ki-67 pozitiv în proporţie variabilă, între 35% şi 75% dintre nucleii celulelor straturilor intermediare şi superficiale ale epiteliului scuamos lezional; P16 pozitiv nuclear şi citoplasmatic exprimat intens, difuz, cu distribuţie orizontală în straturile din treimea inferioară până la întreaga grosime a epiteliului lezional. La 16 săptămâni de gestaţie se practică conizaţie şi cerclaj al colului uterin, cu rezultat histopatologic care relevă limitele piesei în ţesut sănătos. Se decide continuarea parcursului sarcinii şi, astfel, gravida naşte la termen prin operaţie cezariană electivă un făt normoponderal. Examenul Papanicolau recoltat post-partum relevă ASC-US (celule scuamoase atipice, cu semnificaţie nedeterminată). Pacienta este în urmărire postoperatorie.

Cazul VI - o pacientă în vârstă de 38 de ani, fără antecedente obstetricale, cu citologie Papanicolau ASC-H depistată la începutul sarcinii, purtătoare de HPV (tulpini cu risc înalt 16 şi 18) şi examen colposcopic care susţine diagnosticul. După obţinerea rezultatului negativ pentru aneuploidii conform screeningului de trimestrul I metoda FMF, la 12 săptămâni de gestaţie se practică electrorezecţie largă cu ansă diatermică şi cerclaj profilactic şi hemostatic al colului uterin. Rezultatul anatomopatologic al piesei operatorii relevă leziuni displazice de grad mediu/CIN2 cu marginile piesei negative pentru celule displazice. Pacienta are sarcina în curs.

Rezultate

La 3 din 6 paciente s-a obţinut vindecare post-electrorezecţie cu ansă diatermică şi cerclaj profilactic al colului uterin, cu sarcinile ajunse cu succes la termen, cu fertilitatea păstrată, examenul Papanicolau la 6 săptămâni post-partum rezultând negativ pentru leziune intraepitelială sau malignă. În 1/6 din cazuri s-a aplicat protocolul menţionat; la 16 săptămâni de gestaţie sarcina s-a oprit în evoluţie şi citologia PAP a fost cu rezultatul ASC-H la 2 săptămâni post-abortum, necesitând completarea rezecţiei. La 1/6 dintre pacientele raportate s-a practicat biopsie diagnostică la 15 săptămâni de sarcină (carcinom in situ), cu excizia cu ansă diatermică la 6 săptămâni post-partum. Cea de-a şasea pacientă are sarcina în evoluţie, cu cerclaj profilactic efectuat post-rezecţie şi rezultat HP cu marginile piesei de rezecţie libere.

Discuţii

Cancerul cervical poate apărea la paciente tinere, la vârstă fertilă, iar depistarea precoce prin screening şi tratamentul cât mai devreme instituit sunt extrem de importante, în dorinţa de a dobândi o cură radicală. Cu toate că neoplazia intraepitelială cervicală (CIN) nu afectează în mod direct sarcina, efectele unor metode de diagnostic şi tehnicile terapeutice pot fi în detrimentul acesteia⁽⁶⁾. În cazul celor 6 paciente s-a optat pentru un tratament care să afecteze cât mai puţin sarcina şi, în acelaşi timp, să ofere posibilitatea continuării sarcinii până la termen.

Grupa de vârstă cu incidenţa cea mai mare a leziunilor CIN în sarcină este între 25 şi 35 de ani, un rezultat explicat prin riscul crescut al persistenţei infecţiei HPV în acest interval de vârstă. Un studiu despre cancerul cervical în sarcină al Universităţii din California constată că 57% dintre paciente au vârste cuprinse între 30 şi 40 de ani. În India, intervalul de vârstă este diferit, incidenţa fiind mai mare la vârste mai tinere, între 21 şi 30 de ani⁽⁷⁾.

A fost observată o regresie a leziunilor cervicale în cazul naşterii prin operaţie cezariană în comparaţie cu naşterea naturală⁽⁵⁾, mecanismul acestui rezultat fiind greu de explicat. Toate cele 4 paciente cu sarcina dusă la termen au născut prin operaţie cezariană, la trei dintre ele obţinându-se vindecarea (examenul Papanicolau post-partum negativ), în cel de-al patrulea caz se derulează urmărirea postoperatorie.

Managementul pacientelor gravide care prezintă citologie anormală depinde de gradul de anomalii citologice, de examenul colposcopic şi de rezultatul histopatologic, dacă se dovedeşte necesară biopsia. Managementul acestor paciente este mai puţin invaziv, cu scop conservator, în comparaţie cu aceleaşi leziuni prezente la femeile negravide. Studiile recente arată o regresie a leziunilor CIN post-partum între 12% şi 97% şi o rată de persistenţă/progresie de 2-60%⁽⁴⁾.

Ghidurile de practică în Japonia recomandă screening la începutul sarcinii şi la 6 săptămâni post-partum; cu toate acestea, rata de screening este de 37,7% faţă de 85% în SUA. În Statele Unite ale Americii, pe parcursul a 10 ani, dintr-un număr total de 8,8 milioane de naşteri, 11750 au rezultat a fi paciente cu rezultat Papanicolau CIN şi 294 de paciente cu cancer cervical. Nu a fost demonstrată o incidenţă mai crescută a trombozelor, a decesului matern, a naşterilor instrumentale, a restricţiei de creştere intrauterină, DPPNI sau deces intrauterin în cazul acestor paciente⁽⁶⁾. Hani Al-Halal şi Abbas Kezouh raportează o rată mai mare a prematurităţii în rândul pacientelor cu neoplazie cervicală⁽⁶⁾. În cele 4 cazuri prezentate în studiul nostru, feţii au fost născuţi la termen, fără semne de prematuritate.

În China este raportată o incidenţă de 28,8% dintre pacientele gravide care prezintă cancer cervical asociat sarcinii⁽⁸⁾.

S-a demonstrat faptul că patogeneza şi evoluţia cancerului cervical nu sunt influenţate de sarcină (Takushi et al., 2002, Germann et al., 2005, Sternsheim et al., 2009, Zhang et al., 2015).

Imaginile colposcopice în sarcină sunt dificil de interpretat şi implică un risc crescut de eroare umană, din cauza unui nivel ridicat de subiectivitate al examinatorului. Medicul ginecolog trebuie să efectueze un diagnostic complet, care de multe ori implică apariţia unor complicaţii⁽⁹⁾. Imaginile colposcopice sunt dificil de interpretat pe parcursul sarcinii, din cauza modificărilor fiziologice apărute la nivelul cervixului (volum cervical crescut, vascularizaţie intensă, edem al stromei şi hiperplazie glandulară). În cazul suspiciunii existenţei unei leziuni microinvazive, este recomandată o biopsie excizională între săptămânile 13 şi 20 de gestaţie. Riscul de sângerare sau avort este scăzut în această perioadă a sarcinii⁽²⁾.

Cel mai des întâlnit diagnostic citologic a fost H-SIL cu rezultate histopatologice: neoplazie intraepitelială de grad mediu şi înalt.

În ultimii ani s-a descoperit testarea transcripţiei ARNm al genelor oncogene E6/E7 - gene cu nivel înalt de malignitate a HPV-ului, care identifică pacientele cu infecţie persistentă a virusului şi al căror proces de includere a ADN-ului viral în materialul genetic al celulelor epiteliale a început. Acest diagnostic este de o sensibilitate crescută şi o specificitate ridicată, de aproximativ 98% în cazul populaţiei feminine fără sarcină. Metoda de recoltare este neinvazivă şi astfel nu afectează sarcina. În concluzie, efectuarea acestor teste genetice în completarea diagnosticului este necesară în vederea detectării genelor înalt oncogene şi pentru identificarea grupelor de risc cu citologie anormală ASC-US şi L-SIL, pentru a nu subdiagnostica o leziune cu potenţial crescut malign. Testele genetice pot influenţa numărul de proceduri efectuate, reducând semnificativ numărul acestora la pacientele cu citologie ASC-US⁽⁹⁾.

Studiile noi includ evaluarea imunohistochimică a Ki-67 şi p-16 în celulele displazice din diferite grade de leziuni CIN la pacientele gravide şi negravide, cu scopul de a identifica orice diferenţă în dorinţa de a înţelege mai bine comportamentul neoplaziilor intraepiteliale în sarcină⁽⁴⁾. Biomarkerii funcţionali Ki-67, p16, p53 şi citokina 13/14 şi-au dovedit eficienţa în predicţia regresiei sau progresiei leziunilor CIN2-3. Ki-67 este o proteină non-histonă, care se găseşte sub forma a două izoforme codate de către secvenţa ANDc localizată la nivelul cromozomului 10. Expresia ei este utilizată în identificarea fracţiei de creştere a populaţiei celulare. P16 este o proteină celulară codată la nivelul cromozomului 9p21. În cancerul cervical, expresia p16 este corelată cu creşterea genelor oncogene ale HPV-ului E6/E7⁽⁴⁾. Studiul efectuat de Universitatea din Ancona demonstrează o variabilitate ridicată a expresiei acestor markeri. P16 este corelat cu o expresie crescută a genelor oncogene E5/E6 în ARNm al HPV-ului. P16 intens pozitiv este asociat cu CIN2/3 sau carcinomul invaziv⁽¹⁰⁾. Benevolo et al. identifică expresia p16 în 30% dintre leziunile CIN1, 90% în CIN2 şi 100% în CIN3 şi în carcinomul invaziv, iar la nivelul ţesutului sănătos - 0%. P16 este considerat un marker de predicţie pentru regresia leziunilor; astfel, absenţa expresiei markerului p16 poate exclude posibilitatea progresiei leziunii în post-partum⁽¹⁰⁾. Proteina K-67 este strict asociată cu proliferarea celulară. Este prezentă în toate fazele celulare G1, S, G2 şi mitoze şi absentă în G0, şi poate fi folosită în evaluarea fracţiei de creştere într-o populaţie de celule. Ki-67 este asociată cu gradul de severitate al leziunilor în funcţie de rata de creştere, fiind necesară în diferenţierea gradelor leziunilor cervicale. Sarcina influenţează expresia celulară a proteinelor implicate în reglarea ciclului celular şi în procesul de carcinogeneză, mecanismul cel mai probabil fiind schimbarea statusului hormonal în timpul sarcinii. Astfel, modularea expresiei p-16 şi Ki-67 poate fi atribuită creşterii nivelurilor de progesteron. Progesteronul influenţează nivelul de expresie al proteazelor, factorilor de transcripţie, moleculelor de adeziune, modulatoarelor ale activităţii vasculare şi reglatoarelor inflamaţiei. Ca o concluzie: expresia p-16 şi a Ki-67 sugerează un comportament biologic mai puţin agresiv al displaziei cervicale la pacientele gravide⁽⁴⁾.

Riscul progresiei leziunilor CIN2/3 în sarcină către cancer invaziv este minim, iar rata de regresie spontană post-partum este crescută, aceasta fiind între 25% şi 47%. Pe baza acestor date, managementul pacientelor gravide cu orice nivel de CIN trebuie să fie conservator, dacă a fost exclus ca diagnostic cancerul cervical invaziv. La 3 din 6 paciente s-a obţinut vindecare post-electrorezecţie cu ansă diatermică şi cerclaj profilactic al colului uterin, cu sarcinile ajunse cu succes la termen, cu fertilitatea păstrată, examenul Papanicolau la 6 săptămâni post-partum rezultând negativ pentru leziune intraepitelială sau malignă, iar la cea de-a patra pacientă, pentru care s-a temporizat intervenţia chirurgicală până la ieşirea din lăuzie, s-a constatat lipsa progresiei carcinomului in situ diagnosticat pe piesă de biopsie ţintită la 16 săptămâni de sarcină. Această constatare vine în sprijinul celor afirmate mai sus, conform cărora riscul de progresie a leziunilor displazice către cancer invaziv este minim.

Concluzii

Modificările citologice anormale ale examenului Papanicolau la începutul sarcinii pentru cele 6 cazuri au fost H-SIL şi ASC-H cu rezultatele histopatologice: CIN de grad mediu sau înalt. Identificarea precoce a acestor leziuni şi abordarea unor tratamente individualizate pot duce la reducerea numărului de proceduri chirurgicale radicale şi la menţinerea sarcinilor până la termen, cu feţi fără restricţie de creştere intrauterină. Studiul nostru, deşi desfăşurat pe o serie foarte restrânsă de paciente, vine în completarea celor afirmate mai sus, conform cărora riscul de progresie a leziunilor displazice către cancer invaziv este minim în contextul sarcinii, în condiţiile unui diagnostic histopatologic cert, care să excludă prezenţa unor leziuni invazive. 

Conflicte de interese: Autorii nu au raportat niciun conflict de interese.