Rolul determinării factorilor angiogenici placentari în evaluarea periodică a riscului de preeclampsie

Introducere

Preeclampsia este una dintre cele mai frecvente patologii obstetricale - complică între 3% şi 5% din sarcini^(1-6). Preeclampsia este o problemă majoră de sănătate publică, cu consecinţe grave atât materne, cât şi fetale (este responsabilă de 12% din totalul cauzelor de mortalitate maternă)^(3,7-10).

Preeclampsia este definită prin debutul hipertensiunii arteriale (valori ale tensiunii arteriale >140/90 mmHg la minimum două determinări) după săptămâna 20 de sarcină^(1,2,7,11). Preeclampsia este considerată severă dacă: valorile tensionale depăşesc 160/110 mmHg şi/sau dacă valorile tensionale de 140/90 mmHg asociază proteinurie şi edeme sau semne de afectare a organelor vitale (oligurie, edem pulmonar, trombocitopenie etc.)^(1,2,7,11).

Factorii de risc pentru preeclampsie sunt: vârsta maternă ≥40 sau <20 ani; BMI (body mass index) ≥35; tensiunea arterială diastolică ≥ 80 mm Hg la evaluarea iniţială; proteinurie la evaluarea iniţială; istoric personal sau familial de preeclampsie; sarcină multiplă; afecţiuni medicale preexistente (hipertensiune arterială cronică, diabet zaharat, afecţiuni renale şi boli autoimune)^{(1-3,5,7,10,11)}.

Chiar dacă în prezent etiologia şi fiziopatologia preeclampsiei nu sunt complet cunoscute, s-a observat că un dezechilibru între doi factori angiogenici în cursul placentaţiei joacă un rol decisiv în patogeneza acestei afecţiuni^(12-17).

PlGF (factorul de creştere placentă proangiogenic) este o glicoproteină din familia VEGF (factori de creştere ai endoteliului vascular), cu rol angiogenetic, stimulând proliferarea vaselor în placentă, dar şi hipotensor^(15,18-22). sFlT-1 (tirozinkinaza-1 solubilă Fms-like) este un antagonist al PlGF, care blochează receptorii acestuia de pe suprafaţa celulelor endoteliale^{(14,16,19,22-25)}. Modificarea raportului dintre PlGF şi sFlT-1, în sensul scăderii PlGF şi/sau al creşterii sFlT-1, are un rol decisiv în patogeneza preeclampsiei^{(18,20,22,24,25)}.

La nivel naţional, metodele utilizate pentru diagnosticul preeclampsiei nu s-au modificat semnificativ în ultimii 20 de ani. Diagnosticul se bazează pe monitorizarea tensiunii arteriale materne şi confirmarea proteinuriei. Totuşi, aceste semne sunt nespecifice şi nu sunt prezente în general până în faza de manifestare clinică a preeclampsiei, când managementul înainte de declanşarea travaliului include monitorizarea atentă a statusului matern şi fetal^(1,6,7,11).

Chiar dacă s-a observat că preeclampsia cu debut clinic precoce („early onset”) - evidenţiată între săptamânile 20 şi 33 de sarcină, are cea mai crescută rată de mortalitate şi morbiditate maternă şi fetală, afecţiunea este cel mai frecvent diagnosticată după săptămâna 34, deoarece nu există un protocol de screening pentru preeclampsie^(1,2,7,10).

Astfel, în contextul unui tablou clinic nespecific, determinarea nivelurilor serice ale PlGF şi sFlT-1 identifică pacientele cu preeclampsie încă din stadii incipiente, permiţând încadrarea acestora în grupul sarcinilor cu risc crescut^{(18,19,24,25)}.

S-a demonstrat că raportul între sFlt-1 şi PIGF (index de angiogeneză) este un mai bun predictor al preeclampsiei decât determinarea fiecăruia dintre cei doi parametri evaluaţi separat^{(18,19,24,25)}. Valoarea raportului dintre sFlt-1 şi PIGF poate fi asociată cu gravitatea preeclampsiei, oferind o predicţie pe termen scurt privind durata sarcinii, identificând astfel şi gravidele cu risc de naştere prematură⁽²¹⁾. Împreună cu tabloul clinic global, raportul dintre cei doi biomarkeri este un instrument obiectiv care confirmă suspiciunea de preeclampsie.

Roche a conceput o versiune automată şi standardizată care permite determinarea nivelurilor sFlt-1, PIGF, precum şi calcularea indexului de angiogeneză (testele imunologice Elecsys® PlGF şi Elecsys® sFlt-1 pe sisteme analitice tip cobas), asigurându-se că această soluţie de diagnostic este accesibilă la o scară cât mai largă. Aceste teste permit un diagnostic precoce şi specific al preeclampsiei (specificitate 97% şi sensibilitate clinică 89%) care facilitează managementul clinic eficient în vederea scăderii mortalităţii şi morbidităţii materne şi fetale^(26,27).

Material şi metodă

Dintre cele 406 paciente diagnosticate în perioada 1.01.2013 - 31.12.2013 cu hipertensiune arterială în cursul sarcinii în Clinica de Obstetrică-Ginecologie a Spitalului Universitar de Urgenţă Bucureşti, am evaluat 70 de paciente, acestea fiind împărţite în două grupuri. Grupul A a fost format din 35 de paciente la care evaluarea periodică paraclinică a riscului şi severităţii preeclampsiei a fost realizată prin determinarea nivelului seric al enzimelor hepatice, acidului uric şi proteinuriei. În grupul B am inclus 35 de paciente la care au fost monitorizate în paralel şi valorile serice ale PlGF şi sFlt-1 utilizând metoda imunochimică cu electrochemiluminiscenţă „ECLIA” Roche® sicobas®, împreună cu testele Elecsys PIGF şi Elecsys sFlt-1.

Informaţiile au fost obţinute din foile de observaţie ale pacientelor şi din baza de date a Departamentului de Statistică al Spitalului Universitar de Urgenţă Bucureşti. Interpretarea statistică a datelor a fost făcută utilizând programul SPSS, versiunea 19.

Rezultate

Am analizat distribuţia formelor de hipertensiune arterială în cursul sarcinii în anul 2013 (vezi figura 1).
 

Am evaluat proporţia cazurilor complicate cu preeclampsie moderată şi severă în cadrul celor două grupuri pentru a determina dacă evaluarea factorilor aniogenici placentari şi în special a raportului sFlT-1/PlGF a influenţat conduita terapeutică şi astfel evoluţia bolii.

În cadrul grupului A am identificat 8 cazuri de preeclampsie severă şi 9 de preeclampsie moderată, în timp ce în grupul B am întâlnit doar 4 cazuri de preeclampsie severă şi 4 de preeclampsie moderată. Restul pacientelor din ambele loturi au fost încadrate ca forme uşoare de hipertensiune arterială indusă de sarcină (vezi figura 2).
 

Discuţii

Determinarea nivelurilor serice ale factorilor angiogenici placentari şi a raportului sFlt-1/PlGF (index de angiogeneză) permite identificarea pacientelor cu preeclampsie în stadii incipiente^{(18,19,24,25)}.

De asemenea, valoarea raportului sFlt-1/PlGF (>85) permite cuantificarea severităţii preeclampsiei. Astfel, aceste paciente pot fi încadrate în grupul sarcinilor cu risc crescut, monitorizându-se adecvat atât statusul fetal, cât şi cel matern în unităţi medicale specializate care dispun de asistenţă medicală neonatală intensivă şi permit un abord pluridisciplinar. În plus, stabilirea precoce cu o sensibilitate şi specificitate crescute permite un management terapeutic adecvat⁽⁶⁾.

Testele imunologice Elecsys® sFlt-1 şi PlGF sunt primele teste automate de evaluare periodică a riscului de preeclampsie disponibile în România, care au o specificitate globală de 95% şi o sensibilitate de 82%, facilitând managementul clinic eficient al acestor gravide în vederea scăderii mortalităţii şi morbidităţii materne şi fetale^(26,27).

Concluzii

Preeclampsia este o afecţiune cu consecinţe grave atât materne, cât şi fetale, din acest motiv cu cât diagnosticul este stabilit mai precoce şi este evaluată corect severitatea bolii, cu atât un tratament adecvat poate fi instituit rapid, riscul complicaţiilor fiind, astfel, diminuat.

Determinarea nivelurilor serice ale factorilor angiogenici placentari, şi în special a raportului sFlT-1/PlGF (index de angiogeneză), are o sensibilitate şi specificitate crescute în evaluarea periodică a riscului de preeclampsie.