Endocardita cu Streptococcus gallolyticus şi riscul de cancer colorectal – o lecţie de învăţat

Prezentarea cazului

Un pacient în vârstă de 51 de ani, fără antecedente medicale patologice semnificative, se prezintă la camera de gardă pentru fenomene de insuficienţă cardiacă stângă brusc instalate de aproximativ 48 de ore, febră şi frisoane de 72 de ore. Ecocardiografic se constată la nivelul valvei aortice vegetaţii de aproximativ 11 mm, cu insuficienţă aortică severă. Având în vedere starea hemodinamică alterată a pacientului, s-a intervenit chirurgical cu implantarea unei valve aortice metalice. Hemoculturile anterioare antibioterapiei au fost pozitive pentru Streptococcus gallolyticus (Sg). La 4 ani distanţă de la episodul de endocardită infecţioasă, pacientul se prezintă pentru rectoragii şi dureri abdominale. Colonoscopic se identifică o formaţiune înalt sugestivă pentru adenocarcinom de colon sigmoid, cu invazia vezicii urinare, iar computer tomografic, metastaze hepatice. Aşadar, diagnosticul a fost de adenocarcinom de colon sigmoid în stadiu IV, care, după numeroase cure de chimioterapie, a dus la decesul pacientului la 6 luni de la diagnostic. Legătura dintre cele două evenimente o reprezintă, evident, infecţia cu Sg, cunoscut a fi asociată cu dezvoltarea cancerului colorectal. Pe baza acestui exemplu se subînţelege că, cel mai probabil, o supraveghere anuală endoscopică ar fi dus la descoperirea mai precoce a neoplaziei, posibil într-un stadiu curabil chirurgical.

Discuţii

Asocierea dintre infecţii şi apariţia cancerului este un subiect cu multe întrebări ce nu şi-au găsit încă răspunsuri clare. Începând cu secolul XX, mai multe tipuri de cancer au fost asociate cu infecţii bacteriene, virale şi, mai rar, parazitare. Diverse mecanisme au fost propuse ca primum movens în oncogeneza indusă de infecţii:

• stimularea cronică a sistemului inflamator care duce la modificări celulare, favorizând procesul neoplazic;
• inserţia materialului genetic în celule umane ale căror turn-over este ulterior modificat;
• scăderea capacităţii de apărare a organismului şi, astfel, inhibarea sistemul imun cu rolul de a elimina celule cu potenţial oncogen.

Cu toate mecanismele ipotetice enunţate mai sus, cert este că nu toate persoanele cu infecţii cunoscute a creşte riscul neoplazic şi fac acel tip de cancer; de exemplu, nu toate persoanele infectate cu H. pylori fac cancer gastric sau nu orice infecţie cu tulpini de HPV înalt oncogene evoluează către cancer de col uterin. Din acest punct, se nasc numeroase întrebări: este infecţia factorul declanşator al procesului oncogenetic sau reprezintă numai o etapă ulterioară producerii neoplaziei? Dacă infecţia este numai favorizantă, atunci care sunt acei factori care determină unele persoane să dezvolte cancer şi altele nu?

Streptococcus gallolyticus, cunoscut şi sub denumirea de Streptococcus bovis, este un agent oportunist, Gram‑pozitiv, asociat cu sepsis şi endocardită infecţioasă. Pe lângă endocardită, sunt raportate în literatură şi cazuri de osteomielită, discită şi abcese cervicale cu Sg, asociate cu malignităţi colonice sau cu alte localizări. Chiar dacă, statistic, cea mai frecventă manifestare a bacteriemiei cu Streptococcus gallolyticus este endocardita, în ţările din Asia s-au identificat şi infecţii precum colecistită, colangită, infecţii de tract biliar⁽¹⁾. În mod interesant, riscul de cancer colorectal (CCR) al celor infectaţi cu S. gallolyticus subsp. gallolyticus (Sg) este semnificativ mai mare decât al populaţiei neinfectate. De menţionat că alte subspecii de S. gallolyticus (precum infantarius şi pasteurianus) nu sunt la fel de frecvent asociate cu CCR precum Sg, unde incidenţa este de 16-62% în caz de bacteriemie dovedită⁽²⁾. Dar se pare că există diferenţe geografice în grupurile studiate, astfel încât, într-un studiu din Hong Kong, S. gallolyticus biotipul II/2 (S. gallolyticus subspecia pasterianus) mai degrabă decât biotipul I (S. gallolyticus subspecia gallolyticus) este asociat cu CCR, spre deosebire de Europa şi SUA, unde Sg predomină la nivelul biopsiilor de CCR. Cu toate acestea, rolul exact al Sg în apariţia CCR nu este cunoscut; joacă acest organism un rol activ în dezvoltarea neoplaziei sau prezenţa sa este numai o consecinţă a mediului neoplazic care îi favorizează colonizarea? Studii in vitro au arătat că incubarea unor tipuri celulare cu Sg duce la creşterea numărului de celule viabile prin stimularea proliferării dependente de contactul direct al bacteriei cu celulele colonului. Mecanismul proliferării celulare este dependent de β-catenine, cu activarea mai departe a c-myc şi a ciclinei-1⁽³⁾. Progresia CCR este demonstrat a se realiza în etape pornind de la ţesut normal la adenom şi ulterior la carcinom, prin acumularea de modificări genetice. Un astfel de mecanism în etape este susţinut în cazul Sg prin înalta asociere cu polipii adenomatoşi, infecţia acţionând ca promotor al leziunilor preneoplazice. Într-un studiu s-au administrat antigene din peretele Sg la şoareci de laborator cu perete colonic normal, caz în care nicio leziune neoplazică nu s-a dezvoltat, spre deosebire de şoarecii care au fost în prealabil supuşi unui carcinogen, la care administrarea de antigene Sg a dus la dezvoltarea de leziuni neoplazice, indicând astfel rolul de agent carcinogenetic al Sg numai acolo unde există leziuni preneoplazice. Tot experimental s-a arătat că gradul de displazie la nivelul criptelor şi inflamaţia sunt crescute la cei infectaţi cu Sg.

Chiar dacă asocierea dintre bacteriemia/endocardita cauzată de Sg şi CCR este bine documentată în diferite studii de caz sau serii de cazuri, populaţia Sg+ nu reprezintă decât o mică parte dintre cei cu cancer colonic. Există opinii care susţin că, de fapt, toţi pacienţii cu CCR sunt infectaţi, însă silenţios, fără semne de bacteriemie sau endocardită. Prevalenţa reală a Sg în populaţia cu CCR nu a fost studiată extensiv, deşi
unele studii mici arată că, totuşi, procentul de infecţii Sg la cei cu CCR este semnificativ mai mare decât la cei fără cancer⁽³⁾. Dacă ţinem cont că aproximativ 10% din populaţia sănătoasă este infectată cu Sg, atunci trebuie să existe factori suplimentari pe lângă cei infecţioşi care să stimuleaze apariţia CCR.

Trei mecanisme etiologice au fost incriminate în apariţia CCR la cei infectaţi cu Sg. Primul dintre ele este inflamaţia cronică indusă de multiplicarea Sg la nivelul colonului, care ar juca un rol în transformarea malignă a mucoasei colonice. Antigene din peretele Sg se asociază cu supraexpresia COX-2 şi creşterea IL-8 in vitro. Acestea sunt frecvent supraexprimate în CCR, având rolul de a stimula multiplicarea celulară şi angiogeneza, inhibând apoptoza⁽⁴⁾. Al doilea mecanism ar fi capacitatea – în parte datorată colagenului specific, proteinelor bogate în heparat-sulfat şi pililor – de a forma biofilme pe suprafeţe bogate în colagen, care in vivo sunt structurile vasculare sau zonele precanceroase cu epiteliu afectat^(5,6). Prin secvenţierea unor tulpini de Streptococcus gallolyticus s-au identificat gene ce codifică enzime implicate în sinteza capsidei de polizaharide şi glucan mucopolizaharide – inclusiv hemiceluloză, component esenţial al biofilmului, a trei tipuri de pili şi a proteinelor ce se leagă la nivelul colagenului, caracteristici metabolice care permit acestor organisme să utilizeze diferiţi carbohidraţi, cu avantaje de supravieţuire. Capsida polizaharidică este cea care permite adeziunea facilitată la endoteliu, dar şi cea care protejează Sg o perioadă lungă de sistemul imun. Izolate de Sg, de la pacienţi cu endocardită infecţioasă, dezvoltă adezine şi pili care aderă la nivelul proteinelor matricei extracelulare de la nivelul valvei aortice şi al celulelor endoteliale. Un al treilea mecanism implicat în carcinogeneză ar fi creşterea permeabilităţii vasculare şi facilitarea translocării bacteriene în circulaţia portală şi, de aici, prin sistemul reticulo-endotelial, în circulaţia sistemică⁽⁷⁾. Sunt inclusiv dovezi că Sg alterează secreţia hepatică a sărurilor biliare şi a imunoglobulinelor, fapt ce ar favoriza dezechilibrul florei colonice şi carcinogeneza intestinală. Un mecanism adiţional incriminat este eludarea sistemului imun; deşi iniţial s-a sugerat o rezistenţă la procesul de fagocitoză, mediat de macrofage, prin absenţa sistemului de recunoaştere a bacteriilor Gram-pozitive, mediat de TLR-2, de fapt s-a constatat nu o rezistenţă, ci un răspuns întârziat al sistemului imun înnăscut, cu recrutarea tardivă a macrofagelor⁽⁶⁾. Sg stimulează proliferarea celulară, activând prin fosforilare trei tipuri de protein-kinaze (MAPKs), ce stimulează sinteza de ADN şi proliferarea celulară necontrolată.

Având în vedere această corelaţie dintre infecţia cu Sg şi CCR, un studiu şi-a propus să verifice dacă un test ce identifică antigene urinare de Sg poate detecta precoce CCR⁽⁸⁾. Numai 0,96% dintre probele analizate au fost pozitive, cu o singură subvariantă de S. Gallolyticus, şi anume subspecia pasteurianus. În perioada de urmărire, niciun caz de endocardită sau CCR nu a fost decelat. Deşi, conform acestui studiu, nu există o utilitate a detecţiei de antigene urinare de Sg pentru identificarea precoce a CCR, durata studiului a fost prea scurtă, iar populaţia inclusă, de dimensiuni prea mici pentru a se putea concluziona pe baza sa.

Ţinând cont de cele menţionate, orice endocardită infecţioasă sau bacteriemie cu Streptococcus gallolyticus ar trebuie investigată prin colonoscopie, pentru detectareaa precoce a unui cancer colorectal.  

Conflict of interests: The author declares no conflict of interests.