SINTEZE

Fiziopatologia infecţiei cu HPV apărute în contextul pacienţilor seropozitivi pentru infecţia HIV

 HPV physiopathology in HIV positive patients

Costin Caracoti, Corina-Maria Casangiu, Mirela Cofiţă, Alexandra-Cerasela Dragomir, Cosmin George Dumitru

First published: 30 decembrie 2018

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Inf.56.4.2018.2190

Abstract

Understanding the interaction between the HIV and HPV infections has always been an issue of interest in infectious diseases. Initially, the mechanism was thought to be a simple one, HPV lesions acting as gateways for HIV, and HIV-induced immunodepression by favoring the acquisition of an HPV infection.
Studies in recent years have shown that this interaction is more complex, involving multiple cellular and molecular mechanisms.

Keywords
HPV, HPV-HIV Coinfection, Cervical cancer

Rezumat

Înţelegerea interacţiunii dintre infecţia HIV şi infecţia cu HPV a reprezentat mereu o problemă de interes în domeniul bolilor infecţioase. Iniţial s-a crezut că mecanismul este unul simplu, leziunile produse de HPV având rol de poartă de intrare pentru HIV, iar imunodepresia indusă de HIV realizând un scenariu favorabil pentru infecţia cu HPV. 
Studiile din ultimii ani au demonstrat că această interacţiune este mai complexă, fiind implicate multiple mecanisme celulare şi moleculare.

Introducere

Infecţia cu virusul papiloma uman (Human Papilloma Virus, HPV) reprezintă o problemă de sănătate de interes global, HPV fiind un important agent infecţios, carcinogen, regăsindu-se în circa 95% dintre cancerele de col uterin, 90% dintre cancerele anale, 40% dintre cele vulvare, 12% dintre cele orofaringiene şi 3% dintre cele orale(1).

Infecţia cu virusul imunodeficienţei umane (Human Immunodeficiency Virus, HIV) este de asemenea o problemă de sănătate globală, Centrul pentru Controlul şi Prevenţia Bolilor (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) raportând în 2017 existenţa a aproximativ 36,9 milioane de oameni trăind cu această infecţie, dintre care doar 21,7 milioane se aflau sub tratament. De asemenea, tot în 2017 au fost înregistrate 940000 de decese datorate sindromului de imunodeficienţă dobândită (SIDA) şi 1,8 milioane de cazuri noi, dintre care 66% în Africa Sub-Sahariană(2).

Scopul acestei lucrări este de a rezuma datele de actualitate legate de coinfecţia HIV–HPV, un fenomen comun în care cele două virusuri par să-şi potenţeze reciproc mecanismele patogenice.

Generalităţi HPV

HPV este un virus ADN care infectează în mod predilect stratul bazal al epiteliului scuamos stratificat. Până acum au fost identificate mai mult de 100 de tulpini, lista fiind într-o continuă creştere(3).

Această infecţie este extrem de comună, reuşind să supravieţuiască într-un stadiu latent, iar leziunile produse sunt asimptomatice în primele stadii şi greu detectabile în lipsa unui screening ţintit.

Prevalenţa globală a infecţiei cu HPV a fost estimată la 12%, având valori mai mari în anumite zone precum Africa Sub-Sahariană (24%), Europa de Est (21,4%) şi America Latină (16,1%)(4).

 

Infecţia cu HPV se poate produce în multe tipuri de ţesut, dar există anumite zone anatomice predilecte care permit clasificarea clinică a infecţiei cu HPV trei grupuri majore(5):

1. HPV cutanat (papiloamele cutanate sau negi/veruci pediculate)

2. HPV asociat cu epidermodisplazia veruciformă (o rară genodermatoză)

3. HPV anogenital sau mucozal (împărţit la rândul său în latent, subclinic şi clinic)

În acest review vom analiza cu precădere al treilea grup, acesta făcând referire la verucile genitale, papiloamele laringiene, stadiile precanceroase (aşa-numitele displazii sau neoplazii intraepiteliale), res­pectiv cancerul cervical, vaginal, vulvar, penian, anal şi laringian.

Leziunile clinice se evidenţiază uşor la controlul direct al mucoasei afectate, în timp ce infecţiile latente sunt imposibil de diagnosticat în lipsa detecţiei ADN-ului viral.

Leziunile subclinice pot fi evidenţiate prin aplicarea unei soluţii de 3-5% acid acetic şi observarea modificărilor de culoare tipice.

HPV genital înregistrează în momentul de faţă până la 40 de genotipuri, dintre care 6 şi 11 sunt predominant responsabile de boala benignă, iar tipurile 16 şi 18 sunt cele mai întâlnite în patologiile maligne(5).

Legarea virionilor de celulele stratului epitelial bazal generează modificări conformaţionale, care afectează proteinele L1 şi L2 ale capsidei, care vor permite penetrarea intracelulară a virusului printr‑un mecanism de endocitoză dependent de clatrină şi folosind un receptor încă nedescoperit(6).

Două treimi dintre indivizii care au parte de contact sexual cu parteneri infectaţi dezvoltă în timp leziuni, timpul tipic de incubaţie fiind aproximat între 3 săptămâni şi 8 luni, existând şi posibilitatea clearence-ului viral în contextul unui sistem imunitar eficient(7).

Infecţiile genitale cu HPV reprezintă o povară semnificativă pentru sănătate, fiind principalul agent etiologic pentru cancerul de col uterin, detectabil în 95% dintre cazuri(1).

Generalităţi HIV

Infecţia cu lentivirusul HIV este cauzată de unul din cele două tipuri de retrovirusuri asemănătoare (HIV-1 şi HIV-2), ce determină în timp distrugerea limfocitelor T CD4+ şi afectarea până la compromitere a imunităţii celulare.

Retrovirusurile sunt ARN-virusuri caracterizate prin utilizarea mecanismului de revers-transcriere, pentru a produce copii ADN care vor fi integrate în genomul gazdei.

Pentru a infecta celulele-ţintă, proteina Env, din anvelopa virală, se leagă de receptorul CD4 al limfocitului T-helper şi apoi de un coreceptor. Această legare secvenţială declanşează fuziunea membranei celulare cu particula virală, generând infecţia(8).

Iniţial, principalul simptom poate fi hiperpirexia nespecifică. Apariţia manifestărilor legate de imunodeficienţă este direct proporţională cu scăderea numărului de limfocite T CD4+. Simptomele pot varia de la purtător asimptomatic până la stadiul final al bolii, de sindrom al imunodeficienţei dobândite (SIDA)(9).

SIDA este caracterizat de momentul în care sistemul imunitar devine incapabil să apere organismul de diferiţi agenţi patogeni şi permite cantonarea infecţiilor oportuniste, dar şi apariţia multor tipuri de cancere, prin afectarea imunităţii celulare.

Diagnosticul de SIDA este pus când este prezent unul dintre următoarele(10):

  • Numărul limfocitelor CD4+ este mai mic de 200 celule/µL.

  • Procentul de limfocite T CD4+ este mai mic de 14%.

  • Apariţia unor patologii tipice imunodeficienţei (infecţii oportuniste recurente, neoplazii precum sarcomul Kaposi, limfom non-Hodgkin etc. şi disfuncţia neurologică).

Particularităţile coinfecţiei

1. Bolnavii infectaţi cu HPV au o susceptibilitate crescută la infecţia HIV-1

Această observaţie a fost confirmată de mai multe studii(11–13), care au ţinut cont de factorii de risc. Un studiu(14) a înregistrat chiar o legătură direct proporţională între riscul dobândirii unei infecţii HIV şi prezenţa a două sau mai multe tulpini de HPV la acelaşi individ.

Mecanismul fiziopatologic nu este complet elucidat în acest moment, existând mai multe mecanisme care ar putea juca un rol în acest fenomen.

Cel mai comun mecanism este reprezentat de existenţa unor leziuni care compromit integritatea mucoasei, în cadrul unei infecţii cu HPV, ce creează o poartă de intrare pentru virionii HIV. Acest mecanism a fost studiat şi unanim acceptat în numeroase alte infecţii cu transmitere sexuală care produc leziuni ulcerative şi nonulcerative(15).

Un alt mecanism este reprezentat de faptul că infecţia cu HPV stimulează celulele sistemului imunitar, printre care şi limfocitele T CD4+(16). În încercarea organismului de a efectua clearence-ul HPV, această aglomerare de celule inflamatorii de la nivelul mucoasei reprezintă o poartă ideală pentru HIV-1, a cărui principală ţintă celulară este reprezentată chiar de limfocitele T CD4+.

Se observă de asemenea un succes iniţial al sistemului imunitar, înregistrându-se o scădere a detecţiei HPV, dată probabil de recrutarea unui număr tot mai mare de limfocite T, chiar înainte de apariţia infecţiei HIV(17). Pe de altă parte, femeile care nu au înregistrat acest fenomen au avut un risc mai mic de apariţie a infecţiei HIV.

Acest mecanism a fost observat în mai multe studii, atât în mucoasa colului uterin, cât şi în cea peniană(16), crescând interesul profilaxiei anti-HPV, cu scopul ulterior de profilaxie anti-HIV.

Ultimul mecanism studiat are legătură cu proteina E7, produsă în cadrul infecţiei cu tulpina HPV 16, care, prin inhibiţia sintezei unei alte proteine, numită E-caderină, cu rol în adeziunea epitelială, creşte permeabilitatea mucoasei genitale(18).

 

2. Infecţia HIV favorizează infecţia cu HPV

A. Pacienţii recent seropozitivi HIV înregistrează precoce o creştere a prevalenţei HPV

Femeile HIV-pozitive au o prevalenţă mult mai mare a infecţiei cu HPV(19), precum şi un risc mai ridicat de a dobândi multiple tulpini de HPV(20,21,22).

Un studiu(21) a demonstrat că tulpinile de HPV cu risc înalt au avut o prevalenţă de 20,3% la femei care erau seronegative HIV, comparativ cu 49,1% în momentul în care au devenit seropozitive. Aceste rezultate susţin ipoteza că prevalenţa HPV creşte precoce în perioada post-seroconversie HIV, sugerând că fenomenul nu are legătură cu o scădere a numărului de limfocite T CD4+ circulante (care are loc mai târziu).

Acelaşi tip de creştere a prevalenţei s-a înregistrat şi pentru verucile cauzate de tulpinile HPV cu risc scăzut, explicaţia fiind că acest fenomen reprezintă trecerea de la o fază de infecţie latentă la una clinic manifestă(23).

Faptul că prevalenţa HPV creşte înaintea scăderii numărului de limfocite T CD4+ circulante, imediat după detecţia HIV-1, sugerează existenţa unui alt mecanism şi reprezintă o ţintă pentru viitoarele studii.

 

B. Infecţia HIV favorizează HPV în mai multe faze ale ciclului său patogenetic, cum ar fi penetrarea şi replicarea, precum şi evitarea sistemului imunitar.

Într-un studiu realizat pe ţesuturi epiteliale orale şi cervicale, neinfectate HIV, adăugarea proteinelor HIV de tipul „tat” şi „gp120”, precum şi a citokinelor tipice, TNF-a şi IFN-g, a dus la o destabilizare tisulară, favorizând penetrarea virusului HPV până în stratul bazal, care reprezintă ţinta acestuia(24).

În timpul replicării HPV, proteina HIV „tat”, măreşte transcripţia şi expresia E oncongenelor şi L proteinelor din capsidă(25,26,27).

Când infecţia HIV progresează spre SIDA, se observă o trecere a profilul citokinic al limfocitelor Th1 la Th2, fenomen care ajută HPV să treacă neobservat de sistemul imunitar şi joacă un rol important în persistenţa infecţiei(28,29).

 

C. HIV favorizează dobândirea unei infecţii cu HPV şi la nivel clinic

Acest fenomen are loc din cauza căii comune de transmitere sexuală, precum şi prin scăderea progresivă a numărului de limfocite(30,31).

Astfel, indivizii HIV-pozitivi înregistrează o încărcătură virală HPV mult mai mare, frecvent de la mai multe tulpini de HPV, clearence HPV scăzut(32) şi infecţii cu HPV persistente. Reactivarea unei infecţii latente are loc mai frecvent la pacienţii seropozitivi aflaţi în stadii avansate de imunodepresie(33).

Două studii(32,34) au demonstrat că o încărcătură virală HIV crescută se asociază cu o creştere a numărului de leziuni scuamoase intraepiteliale, independentă de numărul de limfocite T CD4+. Astfel viremia HIV este considerată un factor predictiv pentru mai multe infecţii oportuniste, producând şi alte modificări ale sistemului imunitar, pe lângă depleţia limfocitară(35).

Una dintre modificări este producţia de citokine, care a constituit subiectul unui studiu(36) care a analizat şi comparat răspunsul citokinic din secreţiile cervicale ale femeilor HIV-pozitive şi negative, cu sau fără o infecţie HPV adăugată. Profilul citokinic al pacientelor HIV+ a fost semnificativ alterat.

Într-un alt studiu(37), pacienţii au avut o rată de detecţie a unei infecţii cu HPV de risc înalt (HR-HPV) de 2 până la 5 ori mai mare în primele 3-6 luni de la dobândirea unei infecţii HIV. Acest lucru poate reflecta şi rata mare de reactivare a infecţiilor cu HPV latente la pacienţii HIV+.

De asemenea, prevalenţa infecţiilor anale cu HPV este semnificativ mărită la pacienţii HIV+. Aceasta a fost 45% pentru orice tulpină de HPV, dintre care 31% tulpini cu risc înalt, comparativ cu 18% şi, respectiv, 13% la cei neinfectaţi HIV, într-un studiu realizat într-o comunitate de bărbaţi care întreţin relaţii sexuale cu alţi bărbaţi din Taiwan(22).

Foarte asemănătoare cu fenomenul de la nivelul mucoasei genitale este şi infecţia cu HPV de la nivel oral, la pacienţii HIV-pozitivi. Prevalenţa HPV în mucoasa bucală a fost de 19% într-un studiu(38) cu încărcătura virală HPV de 20 de ori mai mare la pacienţii HIV-pozitivi(39).

Particularităţile cancerului cervical în infecţia HPV şi HIV

Cancerul de col uterin reprezintă una dintre bolile definitorii ale sindromului imunodeficienţei umane dobândite (SIDA). Apariţia acestei patologii în rândul femeilor infectate HIV producându-se în medie cu 15 ani mai devreme decât în cazul femeilor seronegative(40,41).

Tulpina cel mai frecvent implicată în procesul de oncogeneză şi în apariţia cancerului de col uterin invaziv este HPV-16(41,42), un studiu pe paciente cu cancer de col uterin realizat în Africa Sub-Sahariană clasând în ordine descrescătoare frecvenţa următoarelor tulpini: HPV-18, HPV-35, HPV-45, HPV-33 şi HPV-52(43).

Numeroase studii arată că femeile HIV-1 pozitive au o probabilitate crescută de a fi infectate cu multiple tulpini HPV(44,34,43), iar combinaţii specifice ale acestor tulpini HPV cresc riscul de apariţie a leziunilor premaligne şi a cancerului de col uterin invaziv în comparaţie cu infecţia cu o singură tulpină de HPV(45).

Într-un studiu realizat în Africa de Sud, în care s-a realizat genotiparea tulpinilor HPV prezente, analizând rezultatele din punctul de vedere al numărului de celule CD4+, s-a constatat că există un risc semnificativ mai mare de infecţie cu tulpini HPV înalt oncogene în rândul femeilor cu un nivel de limfocite T CD4+ < 200 celule/µL(19).

Femeile infectate HIV cu un număr scăzut de celule CD4+ şi încărcătură virală înaltă au un risc crescut de a contracta infecţia cu HPV, acest risc scăzând în rândul pacientelor compliante la tratamentul cu antiretrovirale (ARV)(12).

Regresia leziunilor intraepiteliale pare să fie un proces mediat de limfocitele tisulare CD4+ şi CD8+, care contribuie la eliminarea celulelor infectate(46,47,48). Celulele CD4+ ale mucoaselor sunt distruse precoce în infecţia HIV, terapia ARV nereuşind să crească numărul acestora, în ciuda faptului că nivelul de celule CD4+ circulante este crescut(46,49).

Un studiu realizat de Institutul Naţional Oncologic din Brazilia arată faptul că infecţia HIV nu are un impact negativ în faza iniţială de tratament al cancerului de col uterin, însă este nevoie de un sistem imunitar competent pentru controlul pe termen lung al posibilelor focare microscopice reziduale care pot exista, în ciuda unui aparent răspuns complet la tratament, acest control fiind suboptim în cazul pacienţilor infectaţi HIV(50).

Recurenţa leziunilor după tratamentul prin termocoagulare are loc într-o proporţie semnificativă, femeile HIV-pozitive cu un număr scăzut de limfocite T CD4+ având cel mai înalt risc, acest lucru putând fi consecinţa imunosupresiei(51). Din aceste considerente, creşterea numărului de celule CD4+ devine un deziderat.

Studii care analizează efectul ARV asupra infecţiei cu HPV la pacienţii infectaţi HIV au generat rezultate contradictorii. Spre deosebire de celelalte boli oncologice definitorii ale SIDA, cum ar fi sarcomul Kaposi sau limfomul non-Hodgkin, cancerul de col uterin şi riscul de a dezvolta această patologie nu vor regresa după instituirea tratamentului cu ARV(40,52).

Astfel, un studiu realizat pe o cohortă de adolescente infectate HIV a arătat că tratamentul cu ARV pe termen scurt nu a influenţat incidenţa infecţiilor cu HPV(53).

Totodată, un alt studiu a constatat că tratamentul cu ARV şi un timp mai lung de expunere la antiretrovirale au scăzut semnificativ infecţia cervicală cu HPV, pentru fiecare lună suplimentară de tratament riscul de detectare a oricărei tulpini de HPV scăzând cu 9%, acest efect fiind semnificativ şi pe genotipul HPV-16. Tot acest studiu a arătat că tulpinile cu risc scăzut au fost mai puţin influenţate de terapia ARV comparativ cu tulpina HPV-16(54).

Aceste rezultate sugerează necesitatea unui control optim şi pe o perioadă îndelungată a infecţiei HIV, cu refacerea competenţei imune, pentru a ţine sub control infecţia cu HPV.

În timp ce terapia ARV a redus incidenţa leziunilor intraepiteliale scuamoase de grad scăzut (Low Squamous Intraepithelial Lesions, LSIL), impactul acesteia asupra incidenţei leziunilor intraepiteliale scuamoase de grad înalt (High Squamous Intraepithelial Lesions, HSIL) a depins de durata de utilizare.

Femeile HIV pozitive au o probabilitate mai scăzută de regresie a LSIL, însă terapia ARV şi numărul crescut al celulelor CD4+ au fost asociate cu creşterea regresiei LSIL. Nu s-a putut demonstra acelaşi lucru şi în cazul HSIL, unde regresia nu a fost corelată cu statusul HIV(12). Acest lucru sugerează că imunosupresia datorată infecţiei HIV poate avea un rol mai important devreme în cursul evoluţiei naturale a HPV, şi anume în achiziţia, persistenţa şi progresia către leziunile de grad scăzut, în timp ce carcinogeneza din stadiile avansate poate fi mai puţin dependentă de funcţia imună.

Fenomenul observat este în concordanţă cu studiile de cohortă realizate, care constată că frotiurile realizate din probe recoltate de la femei HIV-pozitive care prezintă atipii celulare sunt în principal leziuni de grad scăzut, cu o prevalenţă mică a leziunilor de grad înalt(55,56).

În ceea ce priveşte impactul infecţiei HIV asupra rezultatului şi toxicităţii chimioradioterapiei efectuate pentru cancerul de col uterin, există studii care ne aduc informaţii contradictorii.

Un studiu de cohortă alcătuit din 492 de paciente cu cancer de col uterin în stadiu local avansat a constatat că dintre femeile eligibile pentru tratamentul curativ al patologiei neoplazice, cele HIV seropozitive aveau o supravieţuire mai mică decât cele seronegative. Un procent de 58,5% dintre pacientele infectaţi HIV au fost în măsură să tolereze tratamentul combinat, de chimioterapie şi radioterapie, adecvat şi 74,1% doar tratamentul cu radiaţii(57).

Un alt studiu care a inclus 143 de femei cu cancer de col uterin a arătat că nu s-au detectat diferenţe între pacientele HIV-pozitive cu terapie ARV şi cele HIV-negative în ceea ce priveşte supravieţuirea la doi ani după tratamentul chimioradioterapic. Nu au fost observate diferenţe nici în ceea ce priveşte toxicitatea acută la femeile infectate HIV faţă de cele neinfectate(58).

Vaccinarea HPV

Infecţia naturală cu HPV induce un răspuns imun umoral şi unul celular la nivelul organismului.

Răspunsul imun umoral conduce la producţia de anticorpi împotriva proteinei L1 a capsidei virale, care sunt utili în prevenirea infecţiei primare a keratinocitelor bazale.

După ce HPV intră în celulă, clearance-ul său depinde de celulele T citotoxice care reacţionează prin identificarea şi eliminarea celulelor infectate prin recunoaşterea proteinei virale exprimate(59).

Deşi infecţia naturală cu HPV induce atât un răspuns imun umoral, cât şi un răspuns imun celular, protecţia oferită de sistemul imunitar împotriva majorităţii tulpinilor de HPV rămâne totuşi limitată. În mod specific, răspunsul imun generat de infecţia naturală cu HPV este întârziat (seroconversia are loc în 6 până la 18 luni(60)), slab, restricţionat la genotipul de HPV şi de scurtă durată(61).

În cadrul unui studiu a fost analizată asocierea seropozitivităţii cu riscul de detectare a ADN-ului HPV în tractul genital prin evaluarea prevalenţei anticorpilor serici la tipurile HPV 16, 18, 31, 35, 45 la 829 de femei infectate HIV şi la 413 femei neinfectate HIV, dar care prezentau risc de infectare, înregistrate în studiul HIV Epidemiologic Research (HER). Seroprevalenţa anticorpilor anti-HPV 16 a fost de 51,8% în cazul femeilor infectate HIV, comparativ cu 45,5% în cazul femeilor neinfectate HIV, iar cea a anticorpilor anti-HPV 18 a fost de 52%, respectiv 35,6% în cazul femeilor infectate HIV şi, respectiv, neinfectate(59,62).

Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic, privind riscul unei infecţii cu HPV cu o nouă tulpină, între pacienţii HPV seropozitivi şi cei HPV seronegativi, lucru care a fost valabil atât pentru femeile infectate HIV, cât şi pentru cele neinfectate, pentru toate tipurile testate, cu excepţia HPV 45. Femeile infectate HIV care au fost seropozitive HPV 45 au prezentat un risc mai scăzut de infectare cu această tulpină după aproximativ patru ani(59,62). Acest lucru sugerează faptul că infecţia naturală cu HPV nu previne o nouă infecţie cu HPV sau reactivarea şi nu oferă imunoprotecţie pentru majoritatea tipurilor de HPV.

Utilizarea vaccinului HPV în rândul persoanelor cu infecţie HIV a făcut subiectul mai multor studii. Datele preliminare arată rate bune de seroconversie şi niveluri mai scăzute ale anticorpilor faţă de bolnavii HIV-pozitivi nevaccinaţi(63).

Vaccinarea poate reduce capacitatea HPV de a evita sistemele de apărare ale gazdei. Vaccinurile profilactice împotriva HPV sunt formate din particule sintetice virus-like (VLPs) produse prin exprimarea proteinei recombinate HPV L1 în drojdii şi celule de insecte, care se asamblează pentru a forma o capsidă goală virus-like. Răspunsul umoral indus de vaccin este mult mai puternic decât răspunsul generat de infecţia naturală.

În prezent există trei vaccinuri profilactice HPV aprobate de FDA: bivalent (HPV 16 şi 18), tetravelent (HPV 6, 11, 16 şi 18) şi nonavalent (HPV 6, 11, 16, 18 , 31, 33, 45, 52 şi 58). Vaccinul bivalent a fost aprobat în 2006 doar pentru femei, cel tetravalent a fost aprobat în 2006 pentru femei şi în 2009 şi pentru bărbaţi, iar vaccinul nonavalent a fost aprobat atât pentru femei, cât şi pentru bărbaţi, în 2014(61). Din anul 2018, FDA recomandă vaccinarea cu vaccin nonavalent şi a adulţilor cu vârste cuprinse între 27 şi 45 de ani.

În cazul persoanelor imunocompromise, care nu au mai fost vaccinate, este recomandată vaccinarea HPV până la vârsta de 26 ani(61,64,65).

Pe baza datelor privind imunogenitatea, obţinute din studiile clinice, regimul original de vaccinare cu trei doze a fost înlocuit cu două doze pentru indivizii imunocompetenţi cu vârsta sub 15 ani, în 2016(66). În cazul indivizilor imunocompromişi şi al celor cu vârsta peste 15 ani aflaţi la începutul vaccinării, sunt recomandate trei doze(67).

Într-un studiu efectuat în Africa de Sud, vaccinul bivalent a fost bine tolerat şi sigur, cu imunogenitate similară atât în rândul femeilor HIV-pozitive, cât şi în rândul celor HIV-negative, iar numărul de celule CD4 şi încărcătura virală plasmatică HIV nu au afectat intensitatea răspunsului imun(68).

În cadrul altor două studii a fost arătat faptul că vaccinul HPV tetravalent este sigur pentru copiii HIV-pozitivi prin respectarea regimului de administrare de trei doze, inducând un răspuns important umoral şi celular anti-HPV, cu rate de seroconversie mai mari de 96% pentru toate cele patru tulpini HPV(68,69,61).

Un alt studiu care a evaluat persistenţa imunogenităţii la copiii HIV-pozitivi cu vârsta până în 5 ani, a arătat că, deşi ratele de seropozitivitate anti-HPV la copiii HIV-pozitivi au scăzut în timp, datele longitudinale au arătat rate de seroconversie la patru-cinci ani după administrarea ultimei doze a vaccinului tetravalent.

Aceasta a fost similară cu cea din prima lună după terminarea vaccinării. Deşi nivelurile de anticorpi au fost semnificativ mai mari la copiii care au primit o a patra doză de vaccin tetravalent HPV în comparaţie cu copiii care au primit doar trei doze, proporţia de copii care au seroconversie nu diferă între aceste două grupuri. Prin urmare, dacă infecţia HIV este bine controlată, copiii HIV-pozitivi sunt capabili să producă răspunsuri imune de lungă durată cu niveluri de anticorpi care sunt comparabile cu cele ale copiilor HIV negativi(61,70).

Concluzii

Cele două virusuri par să-şi potenţeze reciproc mecanismele patogenice:

Indivizii infectaţi cu HPV au o susceptibilitate crescută la infecţia HIV-1.

Există o legătură direct proporţională între riscul dobândirii unei infecţii HIV şi prezenţa a două sau mai multe tulpini de HPV la acelaşi individ.

Infecţia HIV favorizează infecţia cu HPV (persoanele recent seropozitive HIV înregistrează precoce o creştere a prevalenţei HPV) în mai multe faze ale ciclului său patogenetic, cum ar fi penetrarea şi replicarea, dar şi evitarea sistemului imunitar. Totodată, acest fenomen este sugerat şi de încărcătura virală HPV, care este mai mare, frecvent de la mai multe tulpini de HPV, şi clearance-ul HPV este scăzut, ducând la apariţia unor infecţii cu HPV persistente.

Pacientele HIV-pozitive cu un număr scăzut de limfocite T CD4+ şi încărcătură virală înaltă prezintă un risc crescut de a contracta infecţia cu HPV, acesta scăzând în rândul femeilor compliante la tratamentul antiretroviral (ARV).

Cancerul de col uterin în rândul pacientelor infectate HIV apare în medie cu 15 ani mai devreme decât în cazul celor seronegative. Cancerul şi riscul de a dezvolta această afecţiune nu vor regresa după iniţierea tratamentului cu ARV asupra infecţiei HIV, la pacienţii infectaţi HPV.

În ceea ce priveşte imunosupresia datorată infecţiei HIV, aceasta poate avea un rol important precoce în cursul evoluţiei naturale a HPV, mai exact în achiziţia, persistenţa şi progresia leziunilor de grad scăzut, în timp ce carcinogeneza din stadiile avansate poate fi mai puţin dependentă de funcţia imună.

Copiii HIV-pozitivi sunt capabili să producă răspunsuri imune de lungă durată cu niveluri de anticorpi comparabile cu ale celor HIV-negativi, dacă infecţia HIV este bine controlată. În cazul persoanelor în stadiul SIDA, care nu au mai fost vaccinate, vaccinarea HPV este recomandată până la vârsta de 26 ani. 

 

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests

Bibliografie

  1. Parkin DM, Bray F. Chapter 2: The burden of HPV-related cancers. Vaccine. 2006;24 Suppl 3:S3/11-25.
  2. Kann L, McManus T, Harris WA, Shanklin SL, Flint KH, Queen B, Lowry R, Chyen D, Whittle L, Thornton J, Lim C, Bradford D, Yamakawa Y, Leon M, Brener N, Ethier KA. Youth Risk Behavior Surveillance - United States, 2017. MMWR Surveill Summ. 2018;67(8):1–114.
  3. Dhanaraj P, Devadas A, Muthiah I. A comparative meta-genomic analysis of HPV strains: A step towards the design, synthesis and characterization of noval quenazoline derivative for antiviral activity. Comput Biol Chem. 2018;73:213–20.
  4. Bruni L, Diaz M, Castellsagué X, Ferrer E, Bosch FX, de Sanjosé S. Cervical human papillomavirus prevalence in 5 continents: meta-analysis of 1 million women with normal cytological findings. J Infect Dis. 2010;202(12):1789–99.
  5. Human Papillomavirus (HPV): Practice Essentials, Background, Pathophysiology [Internet]. Available from: https://emedicine.medscape.com/article/219110-overview.
  6. Horvath CAJ, Boulet GAV, Renoux VM, Delvenne PO, Bogers J-PJ. Mechanisms of cell entry by human papillomaviruses: an overview. Virol J. 2010;7:11.
  7. Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Genital human papillomavirus infection: incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol. 2003;157(3):218–26.
  8. Wilen CB, Tilton JC, Doms RW. HIV: cell binding and entry. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012;2(8).
  9. Global HIV & AIDS statistics — 2018 fact sheet | UNAIDS [Internet]. Available from: http://www.unaids.org/en/resources/fact-sheet.
  10. Human Immunodeficiency Virus (HIV) Infection - Infectious Diseases - Merck Manuals Professional Edition [Internet]. Available from: https://www.merckmanuals.com/professional/infectious-diseases/human-immunodeficiency-virus-hiv/human-immunodeficiency-virus-hiv-infection.
  11. Houlihan CF, Larke NL, Watson-Jones D, Smith-McCune KK, Shiboski S, Gravitt PE, Smith JS, Kuhn L, Wang C, Hayes R. Human papillomavirus infection and increased risk of HIV acquisition. A systematic review and meta-analysis. AIDS. 2012;26(17):2211–22.
  12. Liu G, Sharma M, Tan N, Barnabas RV. HIV-positive women have higher risk of human papilloma virus infection, precancerous lesions, and cervical cancer. AIDS. 2018;32(6):795–808.
  13. Mbulawa ZZA, Marais DJ, Johnson LF, Boulle A, Coetzee D, Williamson A-L. Influence of human immunodeficiency virus and CD4 count on the prevalence of human papillomavirus in heterosexual couples. J Gen Virol. 2010;91(Pt 12):3023–31.
  14. Palefsky JM, Holly EA, Hogeboom CJ, Ralston ML, DaCosta MM, Botts R, Berry JM, Jay N, Darragh TM. Virologic, immunologic, and clinical parameters in the incidence and progression of anal squamous intraepithelial lesions in HIV-positive and HIV-negative homosexual men. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1998;17(4):314–9.
  15. HPV | What is HPV | Human Papillomavirus | CDC [Internet]. Available from: https://www.cdc.gov/hpv/parents/whatishpv.html.
  16. Tobian AAR, Grabowski MK, Kigozi G, Redd AD, Eaton KP, Serwadda D, Cornish TC, Nalugoda F, Watya S, Buwembo D, Nkale J, Wawer MJ, Quinn TC, Gray RH. Human papillomavirus clearance among males is associated with HIV acquisition and increased dendritic cell density in the foreskin. J Infect Dis. 2013;207(11):1713–22.
  17. Averbach SH, Gravitt PE, Nowak RG, Celentano DD, Dunbar MS, Morrison CS, Grimes B, Padian NS. The association between cervical human papillomavirus infection and HIV acquisition among women in Zimbabwe. AIDS. 2010;24(7):1035–42.
  18. Laurson J, Khan S, Chung R, Cross K, Raj K. Epigenetic repression of E-cadherin by human papillomavirus 16 E7 protein. Carcinogenesis. 2010;31(5):918–26.
  19. Firnhaber C, Zungu K, Levin S, Michelow P, Montaner LJ, McPhail P, Williamson A-L, Allan BR, Van der Horst C, Rinas A, Sanne I. Diverse and high prevalence of human papillomavirus associated with a significant high rate of cervical dysplasia in human immunodeficiency virus-infected women in Johannesburg, South Africa. Acta Cytol. 2009;53(1):10–7.
  20. Marais DJ, Carrara H, Ramjee G, Kay P, Williamson A-L. HIV-1 seroconversion promotes rapid changes in cervical human papillomavirus (HPV) prevalence and HPV-16 antibodies in female sex workers. J Med Virol. 2009;81(2):203–10.
  21. Wang C, Wright TC, Denny L, Kuhn L. Rapid rise in detection of human papillomavirus (HPV) infection soon after incident HIV infection among South African women. J Infect Dis. 2011;203(4):479–86.
  22. Nowak RG, Gravitt PE, Morrison CS, Gange SJ, Kwok C, Oliver AE, Howard R, Van der Pol B, Salata RA, Padian NS, Chipato T, Munjoma M, Celentano DD. Increases in human papillomavirus detection during early HIV infection among women in Zimbabwe. J Infect Dis. 2011;203(8):1182–91.
  23. Chirgwin KD, Feldman J, Augenbraun M, Landesman S, Minkoff H. Incidence of venereal warts in human immunodeficiency virus-infected and uninfected women. J Infect Dis. 1995;172(1):235–8.
  24. Ferlay J, Shin H-R, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer. 2010;127(12):2893–917.
  25. Tugizov S, Herrera R, Veluppillai P, Greenspan D, Palefsky J. HIV-facilitated paracellular penetration of HPV into mucosal epithelium. Journal of the International AIDS Society. 2012; 15:31-31.
  26. Vernon SD, Hart CE, Reeves WC, Icenogle JP. The HIV-1 tat protein enhances E2-dependent human papillomavirus 16 transcription. Virus Res. 1993;27(2):133–45.
  27. Lim SP, Garzino-Demo A. The human immunodeficiency virus type 1 Tat protein up-regulates the promoter activity of the beta-chemokine monocyte chemoattractant protein 1 in the human astrocytoma cell line U-87 MG: role of SP-1, AP-1, and NF-kappaB consensus sites. J Virol. 2000;74(4):1632–40.
  28. Dolei A, Curreli S, Marongiu P, Pierangeli A, Gomes E, Bucci M, Serra C, Degener AM. Human immunodeficiency virus infection in vitro activates naturally integrated human papillomavirus type 18 and induces synthesis of the L1 capsid protein. J Gen Virol. 1999;80 ( Pt 11):2937–44.
  29. Bélec L, Gherardi R, Payan C, Prazuck T, Malkin JE, Tévi-Bénissan C, Pillot J. Proinflammatory cytokine expression in cervicovaginal secretions of normal and HIV-infected women. Cytokine. 1995;7(6):568–74.
  30. Gonçalves MAG, Soares EG, Donadi EA. The influence of human papillomavirus type and HIV status on the lymphomononuclear cell profile in patients with cervical intraepithelial lesions of different severity. Infect Agents Cancer. 2009;4:11.
  31. Ahdieh L, Klein RS, Burk R, Cu-Uvin S, Schuman P, Duerr A, Safaeian M, Astemborski J, Daniel R, Shah K. Prevalence, incidence, and type-specific persistence of human papillomavirus in human immunodeficiency virus (HIV)-positive and HIV-negative women. J Infect Dis. 2001;184(6):682–90.
  32. Franco EL, Villa LL, Sobrinho JP, Prado JM, Rousseau MC, Désy M, Rohan TE. Epidemiology of acquisition and clearance of cervical human papillomavirus infection in women from a high-risk area for cervical cancer. J Infect Dis. 1999;180(5):1415–23.
  33. Palefsky JM. Cervical human papillomavirus infection and cervical intraepithelial neoplasia in women positive for human immunodeficiency virus in the era of highly active antiretroviral therapy. Curr Opin Oncol. 2003;15(5):382–8.
  34. Mbulawa ZZA, Marais DJ, Johnson LF, Coetzee D, Williamson A-L. Impact of human immunodeficiency virus on the natural history of human papillomavirus genital infection in South African men and women. J Infect Dis. 2012;206(1):15–27.
  35. Luque AE, Demeter LM, Reichman RC. Association of human papillomavirus infection and disease with magnitude of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) RNA plasma level among women with HIV-1 infection. J Infect Dis. 1999;179(6):1405–9.
  36. Swindells S, Evans S, Zackin R, Goldman M, Haubrich R, Filler SG, Balfour HH, AIDS Clinical Trial Group 722 Study Team. Predictive value of HIV-1 viral load on risk for opportunistic infection. J Acquir Immune Defic Syndr. 2002;30(2):154–8.
  37. Crowley-Nowick PA, Ellenberg JH, Vermund SH, Douglas SD, Holland CA, Moscicki AB. Cytokine profile in genital tract secretions from female adolescents: impact of human immunodeficiency virus, human papillomavirus, and other sexually transmitted pathogens. J Infect Dis. 2000;181(3):939–45.
  38. Zhang Z-Q, Wietgrefe SW, Li Q, Shore MD, Duan L, Reilly C, Lifson JD, Haase AT. Roles of substrate availability and infection of resting and activated CD4+ T cells in transmission and acute simian immunodeficiency virus infection. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101(15):5640–5.
  39. Cheng S-H, Chu F-Y, Lin Y-S, Hsueh Y-M. Influence of age and CD4+ T cell counts on the prevalence of genital human papillomavirus infection among HIV-seropositive men who have sex with men in Taiwan. J Med Virol. 2012;84(12):1876–83.
  40. Williamson A-L. The Interaction between Human Immunodeficiency Virus and Human Papillomaviruses in Heterosexuals in Africa. J Clin Med. 2015;4(4):579–92.
  41. Moodley M, Moodley J, Kleinschmidt I. Invasive cervical cancer and human immunodeficiency virus (HIV) infection: a South African perspective. Int J Gynecol Cancer. 2001;11(3):194–7.
  42. Guan P, Howell-Jones R, Li N, Bruni L, de Sanjosé S, Franceschi S, Clifford GM. Human papillomavirus types in 115,789 HPV-positive women: a meta-analysis from cervical infection to cancer. Int J Cancer. 2012;131(10):2349–59.
  43. Denny L, Adewole I, Anorlu R, Dreyer G, Moodley M, Smith T, Snyman L, Wiredu E, Molijn A, Quint W, Ramakrishnan G, Schmidt J. Human papillomavirus prevalence and type distribution in invasive cervical cancer in sub-Saharan Africa. Int J Cancer. 2014;134(6):1389–98.
  44. McDonald AC, Tergas AI, Kuhn L, Denny L, Wright TC. Distribution of Human Papillomavirus Genotypes among HIV-Positive and HIV-Negative Women in Cape Town, South Africa. Front Oncol. 2014;4:48.
  45. Carrillo-García A, Ponce-de-León-Rosales S, Cantú-de-León D, Fragoso-Ontiveros V, Martínez-Ramírez I, Orozco-Colín A, Mohar A, Lizano M. Impact of human papillomavirus coinfections on the risk of high-grade squamous intraepithelial lesion and cervical cancer. Gynecol Oncol. 2014;134(3):534–9.
  46. Dryden-Peterson S, Bvochora-Nsingo M, Suneja G, Efstathiou JA, Grover S, Chiyapo S, Ramogola-Masire D, Kebabonye-Pusoentsi M, Clayman R, Mapes AC, Tapela N, Asmelash A, Medhin H, Viswanathan AN, Russell AH, Lin LL, Kayembe MKA, Mmalane M, Randall TC, Chabner B, Lockman S. HIV infection and survival among women with cervical cancer. J Clin Oncol. 2016;34(31):3749–57.
  47. Kenter GG, Welters MJP, Valentijn ARPM, Lowik MJG, Berends-van der Meer DMA, Vloon APG, Essahsah F, Fathers LM, Offringa R, Drijfhout JW, Wafelman AR, Oostendorp J, Fleuren GJ, van der Burg SH, Melief CJM. Vaccination against HPV-16 oncoproteins for vulvar intraepithelial neoplasia. N Engl J Med. 2009;361(19):1838–47.
  48. van der Burg SH, Palefsky JM. Human Immunodeficiency Virus and Human Papilloma Virus - why HPV-induced lesions do not spontaneously resolve and why therapeutic vaccination can be successful. J Transl Med. 2009;7:108.
  49. Nkwanyana NN, Gumbi PP, Roberts L, Denny L, Hanekom W, Soares A, Allan B, Williamson A-L, Coetzee D, Olivier AJ, Burgers WA, Passmore J-A. Impact of human immunodeficiency virus 1 infection and inflammation on the composition and yield of cervical mononuclear cells in the female genital tract. Immunology. 2009;128(1 Suppl):e746-57.
  50. Ferreira MP, Coghill AE, Chaves CB, Bergmann A, Thuler LC, Soares EA, Pfeiffer RM, Engels EA, Soares MA. Outcomes of cervical cancer among HIV-infected and HIV-uninfected women treated at the Brazilian National Institute of Cancer. AIDS. 2017;31(4):523–31.
  51. Oga EA, Brown JP, Brown C, Dareng E, Adekanmbi V, Odutola M, Olaniyan O, Offiong R, Obende K, Adewole AS, Peter A, Dakum P, Adebamowo C. Recurrence of cervical intraepithelial lesions after thermo-coagulation in HIV-positive and HIV-negative Nigerian women. BMC Womens Health. 2016;16:25.
  52. Chin-Hong PV, Husnik M, Cranston RD, Colfax G, Buchbinder S, Da Costa M, Darragh T, Jones D, Judson F, Koblin B, Mayer KH, Palefsky JM. Anal human papillomavirus infection is associated with HIV acquisition in men who have sex with men. AIDS. 2009;23(9):1135–42.
  53. Shrestha S, Sudenga SL, Smith JS, Bachmann LH, Wilson CM, Kempf MC. The impact of highly active antiretroviral therapy on prevalence and incidence of cervical human papillomavirus infections in HIV-positive adolescents. BMC Infect Dis. 2010;10:295.
  54. Zeier MD, Botha MH, Engelbrecht S, Machekano RN, Jacobs GB, Isaacs S, van Schalkwyk M, van der Merwe H, Mason D, Nachega JB. Combination antiretroviral therapy reduces the detection risk of cervical human papilloma virus infection in women living with HIV. AIDS. 2015;29(1):59–66.
  55. Hawes SE, Critchlow CW, Sow PS, Touré P, N’Doye I, Diop A, Kuypers JM, Kasse AA, Kiviat NB. Incident high-grade squamous intraepithelial lesions in Senegalese women with and without human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) and HIV-2. J Natl Cancer Inst. 2006;98(2):100–9.
  56. Massad LS, Xie X, D’Souza G, Darragh TM, Minkoff H, Wright R, Colie C, Sanchez-Keeland L, Strickler HD. Incidence of cervical precancers among HIV-seropositive women. Am J Obstet Gynecol. 2015;212(5):606.e1-8.
  57. Simonds HM, Botha MH, Neugut AI, Van Der Merwe FH, Jacobson JS. Five-year overall survival following chemoradiation among HIV-positive and HIV-negative patients with locally advanced cervical carcinoma in a South African cohort. Gynecol Oncol. 2018;151(2):215–20.
  58. Grover S, Bvochora-Nsingo M, Yeager A, Chiyapo S, Bhatia R, MacDuffie E, Puri P, Balang D, Ratcliffe S, Narasimhamurthy M, Gwangwava E, Tsietso S, Kayembe MKA, Ramogola-Masire D, Dryden-Peterson S, Mahantshetty U, Viswanathan AN, Zetola NM, Lin LL. Impact of Human Immunodeficiency Virus Infection on Survival and Acute Toxicities From Chemoradiation Therapy for Cervical Cancer Patients in a Limited-Resource Setting. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2018;101(1):201–10.
  59. Kojic EM, Rana AI, Cu-Uvin S. Human papillomavirus vaccination in HIV-infected women: need for increased coverage. Expert Rev Vaccines. 2016;15(1):105–17.
  60. Dochez C, Bogers JJ, Verhelst R, Rees H. HPV vaccines to prevent cervical cancer and genital warts: an update. Vaccine. 2014;32(14):1595–601.
  61. Poljak M, Šterbenc A, Lunar MM. Prevention of human papillomavirus (HPV)-related tumors in people living with human immunodeficiency virus (HIV). Expert Rev Anti Infect Ther. 2017;15(11):987–99.
  62. Viscidi RP, Kotloff KL, Clayman B, Russ K, Shapiro S, Shah KV. Prevalence of antibodies to human papillomavirus (HPV) type 16 virus-like particles in relation to cervical HPV infection among college women. Clin Diagn Lab Immunol. 1997;4(2):122–6.
  63. Casper C, Crane H, Menon M, Money D. HIV/AIDS comorbidities: impact on cancer, noncommunicable diseases, and reproductive health. In: Holmes KK, Bertozzi S, Bloom BR, Jha P, editors. Major Infectious Diseases. 3rd ed. Washington (DC): The International Bank for Reconstruction and Development / The World Bank; 2017.
  64. Petrosky E, Bocchini JA, Hariri S, Chesson H, Curtis CR, Saraiya M, Unger ER, Markowitz LE, Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Use of 9-valent human papillomavirus (HPV) vaccine: updated HPV vaccination recommendations of the advisory committee on immunization practices. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015;64(11):300–4.
  65. Masur H, Brooks JT, Benson CA, Holmes KK, Pau AK, Kaplan JE, National Institutes of Health, Centers for Disease Control and Prevention, HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. Prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents: Updated Guidelines from the Centers for Disease Control and Prevention, National Institutes of Health, and HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2014;58(9):1308–11.
  66. Meites E, Kempe A, Markowitz LE. Use of a 2-Dose Schedule for Human Papillomavirus Vaccination - Updated Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2016;65(49):1405–8.
  67. Campos-Outcalt D. Practice Alert: ACIP vaccine update, 2017. J Fam Pract. 2017;66(3):166–9.
  68. Denny L, Hendricks B, Gordon C, Thomas F, Hezareh M, Dobbelaere K, Durand C, Hervé C, Descamps D. Safety and immunogenicity of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine in HIV-positive women in South Africa: a partially-blind randomised placebo-controlled study. Vaccine. 2013;31(48):5745–53.
  69. Weinberg A, Song L-Y, Saah A, Brown M, Moscicki AB, Meyer WA, Bryan J, Levin MJ, IMPAACT/PACTG P1047 Team. Humoral, mucosal, and cell-mediated immunity against vaccine and nonvaccine genotypes after administration of quadrivalent human papillomavirus vaccine to HIV-infected children. J Infect Dis. 2012;206(8):1309–18.
  70. Levin MJ, Huang S, Moscicki A-B, Song L-Y, Read JS, Meyer WA, Saah AJ, Richardson K, Weinberg A, IMPAACT P1085 Protocol Team. Four-year persistence of type-specific immunity after quadrivalent human papillomavirus vaccination in HIV-infected children: Effect of a fourth dose of vaccine. Vaccine. 2017;35(13):1712–20.