SINTEZE

Microbiota intestinală – o ţintă terapeutică raţională în colitele severe

 Intestinal microbiota – a rationale therapeutic target in severe colitis

Mădălina Preda, Gabriela-Loredana Popa

First published: 09 ianuarie 2018

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Inf.52.4.2017.1376

Abstract

Inflammatory bowel diseases are chronic diseases that affect an increasing number of individuals. The etiopathogenesis of these diseases is not clearly established, with several theories from genetic susceptibility to the involvement of environmental factors, an exaggerated immune response or even intestinal bacterial flora impairment (quantitative, qualitative or metabolic). From the point of view of clinical manifestations, these are various, but they have a significant impact on the general well-being and on psychological status of the affected person. Within inflammatory bowel diseases, therapies are various, starting from intestinal  anti-inflammatory drugs, corticosteroids and anti-TNF agents up to surgery in case of severe cases. Taking into consideration the possible bacterial etiopathogenesis, which is lately more and more evident, probiotics and/or antibiotics are now frequently used. Regarding antibiotics, rifaximin-α is the preferred one due to its wide spectrum, low intestinal absorption (less than 1%), low side effects and promising results.
On the intestinal level, there is possible to face chronic inflammation in the absence of an inflammatory bowel disease, the most representative example being segmental colitis associated to diverticular disease. The prevalence of diverticular disease cannot be clearly determined because in many cases there are no symptoms for a long time, some of them being diagnosed accidentally by routine colonoscopy or due to colon cancer screening national programs, where this kind of projects are supported by the health authorities. Maybe that’s why there is an increased prevalence of diverticular disease in Western countries, most of the time in people over 65 years of age. The presence of diverticula creates stasis of feces and bacterial multiplication with reactive inflammation of the intestinal wall and high risk of infectious (segmental colitis, diverticulitis, abscess, perforation with peritonitis) or hemorrhagic complications. Due to disease characteristics, its symptoms may be initially less severe, associated to segmental colitis (abdominal pain, bloating, abnormal bowel movements), but without any medical intervention they could become more severe (increased pain, fever, leukocytosis, sepsis, rectal hemorrhage) reflecting infectious disseminated complications. Therefore, to avoid severe complications (some of them even lethal), treatment of diverticular disease should focus on alleviating the symptoms right from the beginning, on prevention of diverticulum stasis (using soluble fibers) and on controlling the intestinal bacterial multiplication (using non-absorbable antibiotics).

Keywords
intestinal microbiota, rifaximin, colitis

Rezumat

Bolile inflamatorii intestinale sunt boli cronice, care afectează un număr tot mai mare de indivizi. Etiopatogenia acestor boli nu este clar stabilită, existând mai multe teorii, de la susceptibilitatea genetică la implicarea factorilor de mediu și chiar a florei bacteriene intestinale, fiind vorba fie despre o alterare cantitativă, calitativă sau metabolică a acesteia, fie despre un răspuns imun exagerat din partea organismului. Privind manifestările clinice, acestea sunt variate, având un important impact atât asupra stării generale, cât și asupra echilibrului psihologic al persoanelor afectate. Terapiile utilizate în bolile inflamatorii sunt variate, pornind de la soluții farmacologice și biologice de tipul antiinflamatoarelor intestinale, corticosteroizilor, agenților anti-TNF și ajungând în cazurile severe până la intervenții chirurgicale. Ținând cont de posibila etiopatogenie bacteriană care adună tot mai multe dovezi, în prezent au ajuns să fie din ce în ce mai des recomandate și probioticele sau/și antibioticele, printre acestea din urmă fiind preferată rifaximina-α, care are avantajul unui spectru larg, al unei absorbții intestinale scăzute (sub 1%), ceea ce atrage după sine o concentrare de substanță activă la nivel intestinal, precum și efecte adverse sistemice mult mai reduse, rezultatele utilizării sale fiind promițătoare.
La nivel intestinal poate exista însă inflamație cronică și în lipsa unei boli inflamatorii, exemplul reprezentativ fiind colita segmentară asociată bolii diverticulare. Prevalența bolii diverticulare nu poate fi apreciată la valoarea ei reală, deoarece multe cazuri sunt asimptomatice pentru o foarte lungă perioadă, unele dintre ele fiind depistate accidental în urma unor colonoscopii de rutină sau a unor controale periodice impuse de programele naționale de screening în țările unde există preocupare și finanțare pentru asemenea proiecte. Poate și din această cauză, se remarcă o predominanță mai crescută a bolii în țările vestice, patologia amintită fiind mai frecvent diagnosticată la persoanele de peste 65 de ani. Prezența diverticulilor creează condiții de stază a materiilor fecale și multiplicare bacteriană localizată asociată cu inflamația reactivă consecutivă a peretelui intestinal respectiv, ceea ce crește riscul unor complicații infecțioase (colită segmentară, diverticulită, abces, perforație cu peritonită) și hemoragice. Așadar, simptomele bolii diverticulare pot fi inițial mai puțin severe, consecutive colitei segmentare reactive (durere abdominală, balonare, tulburări de tranzit), însă, în lipsa intervenției medicale, acestea se pot agrava, ca urmare a apariției complicațiilor determinate în special de diseminarea infecției (durere atroce, febră, leucocitoză, stare septică, sânge în scaun). De aceea, în cazul bolii diverticulare, pentru a evita dezvoltarea unor complicații, uneori chiar fatale, tratamentul trebuie să pună accent pe măsurile menite să trateze simptomele imediat ce acestea au apărut, să prevină staza de la nivelul sacului diverticular (printr-o dietă bogată în fibre solubile) și să controleze multiplicarea bacteriilor intestinale (prin administrarea de antibiotice neabsorbabile).

Introducere

Microbiota intestinală are numeroase roluri în menținerea sănătății omului, având un impact important la nivelul întregului organism(1). Cercetările recente aduc tot mai multe dovezi ale implicării microbiotei intestinale în fiziologia tractului digestiv și în etiopatogenia unor boli intestinale severe, precum colita ulcerativă (CU) sau boala Crohn (BC), care în mod uzual sunt denumite boli inflamatorii intestinale (BII)(1).

Este bine cunoscut în prezent faptul că microbiota intestinală adună de 10 ori mai multe celule decât întreg organismul uman, ceea ce presupune un adevărat „univers“ bacterian care perfecționează continuu competența răspunsului imun și-i menține vigilența(2). În plus, mai trebuie precizat că microbiota intestinală reprezintă o sursă importantă de folat, vitamină K, tiamină și alte vitamine din complexul B, atât de necesare pentru buna funcționare a organismului uman(3).

Bolile inflamatorii intestinale sunt boli cronice, idiopatice, pentru care nu se cunoaște până în prezent o cauză bine definită și unanim acceptată(4). Se pare că unele persoane au o susceptibilitate genetică, iar în urma expunerii la anumiți factori pot dezvolta aceste maladii(4). În BC inflamația este transmurală, uneori fiind prezente granuloame, în timp ce în CU inflamația este la nivelul mucoasei(2). Caracteristica clinică a BII o reprezintă alternanța perioadelor de remisiune cu cele de recădere(5), la același pacient fiind identificate episoade inflamatorii severe repetate, localizate fie la nivelul mucoasei, fie la nivelul întregului perete intestinal(4).

Soluțiile terapeutice utilizate în aceste boli sunt numeroase, pornind de la cele care țin de schimbarea stilului de viață (de exemplu, oprirea fumatului pare să aibă un beneficiu important în BC) până la cele medicamentoase și/sau chirurgicale(4). Odată cu avansarea ipotezei „infecțioase“ puse pe seama alterării microbiotei intestinale (ipoteză care adună tot mai multe dovezi și tot mai mulți adepți), „arsenalul“ farmacologic în cazul CU și al BC a ajuns să cuprindă și antibiotice, dintre cele sistemice cel mai frecvent folosite sunt metronidazolul și/sau ciprofloxacina(6). Totuși, în ultima vreme, datorită unui profil de eficacitate și siguranță superior, antibioticele neabsorbabile de tipul rifaximinei-a ajung să fie preferate atât în formele severe de boală, cât și în prevenirea recurențelor, inclusiv a celor postoperatorii(6).

Totodată, prin dovezile acumulate, rifaximina-a și-a dovedit beneficiul terapeutic și în colita microscopică, și în cea macroscopică asociată bolii diverticulare (BD), entități inflamatorii răspunzătoare de simptomele caracteristice debutului clinic al acestei afecțiuni(6). Rifaximina-a este un antibiotic cu spectru larg și cu absorbție intestinală scăzută (<1%), fiind astfel favorizată acțiunea ei strict la acest nivel(6).

Microbiota intestinală și colita ulcerativă

Studiile recente au evidențiat că microbiota intestinală deține un rol important în etiopatogenia colitei ulcerative, boala fiind frecvent asociată cu alterarea specifică a florei bacteriene de la nivelul intestinului(2,7).

Unul dintre aceste studii a arătat că în CU scade semnificativ diversitatea bacteriilor din materiile fecale, ceea ce implică o modificare calitativă a microbiotei intestinale la respectivii pacienți, care ar putea fi responsabilă de inițierea procesului patologic (de exemplu, Bacteroides ovatus este mai redus la pacienții cu CU comparativ cu persoanele sănătoase)(1). La persoanele sănătoase la nivelul colonului, cel mai frecvent identificate specii aparțin genului Bacteroides, cele mai multe fiind sanogene (ex.: Bacteroides ovatus)(1). Cu toate acestea, unele specii din acest gen s-au dovedit a fi patogene, precum Bacteroides fragilis(1). Administrarea de Bacteroides vulgatus la animale de laborator cu sindrom de intestin iritabil (SII) este însoțită de agravarea bolii, însă prezența Bacteroides vulgatus pare că ar scădea riscul apariției colitei produse de Escherichia coli(1).

Pentru a confirma/infirma existența unei legături între prezența bacteriilor comensale și o anume reacție inflamatorie la nivelul peretelui intestinal, cercetătorii au realizat studii pe șoareci de laborator transgenici HLA-B27(8). La subiecții ținuți în mediu fără germeni nu se observă prezența inflamației la nivelul intestinului, spre deosebire de cei cărora li se administrează bacterii intraluminal și la care apare inflamația parietală(8). Plecând de la aceste rezultate, ipoteza implicării microbiotei în diverse patologii intestinale, precum CU, a devenit o foarte interesantă temă de cercetare și o potențială țintă terapeutică, antibioticele și probioticele fiind primele încercate(1).

Pacienții diagnosticați cu CU sunt de regulă bărbați tineri cu vârste cuprinse între 15 și 30 de ani(2). Un alt aspect care diferențiază prevalența teritorială este rasa, boala fiind mult mai frecvent diagnosticată la caucazieni, însă în acest caz trebuie luată în considerare și implicarea factorilor de mediu, pentru că s-a observat că persoanele din Africa sau Asia care au trăit mulți ani în Statele Unite ale Americii au ajuns să aibă o prevalență a bolii apropiată de cea a caucazienilor și semnificativ mai mare decât cea înregistrată în țările lor de origine(2).

În general, în ceea ce privește tratamentul bolilor inflamatorii intestinale, sunt disponibile mai multe clase de substanțe, printre care corticosteroizi, imunosupresoare, terapii biologice și antibiotice(2). Acestea au diverse roluri, printre care ameliorarea bolii active, prevenirea recăderilor și îmbunătățirea calității vieții(2).

Alegerea terapiei în această patologie este influențată de mai multe aspecte, printre care activitatea bolii și extensia acesteia(4). Medicamentele folosite cel mai frecvent sunt antiinflamatoarele din clasa aminosalicilaților, precum mesalazina sau sulfasalazina(4). Se pot folosi însă și antiinflamatoare steroidiene (corticosteroizi), dar și imunosupresoare, precum ciclosporina(4). Ciclosporina este deosebit de utilă în cazurile acute severe, până la obținerea remisiunii, când poate fi înlocuită cu tiopurina(4). În prezent, terapia biologică în CU înregistrează rezultate spectaculoase, medicamente precum infliximab putând aduce beneficii importante chiar și în formele refractare la tratamentul inițial cu corticosteroizi(4).

Vizând limitarea dezvoltării microbiotei intestinale la nivelul leziunilor intestinale, rifaximina-a, adăugată la tratamentul de bază antiinflamator sau imunosupresor al CU, poate grăbi remisiunea (până la 70%) și prezerva mai mult în timp beneficiile obținute(9). Un alt studiu care a inclus pacienți cu CU în remisie, dar care păstrau simptome digestive importante (dureri abdominale, meteorism, scaune multe și moi), a demonstrat că administrarea timp de 10 zile a rifaximinei-a a ameliorat semnificativ simptomatologia, cu creșterea concomitentă a calității vieții respectivilor pacienți(10).

Rifaximina-a poate fi utilă și în CU refractară la tratament corticosteroid, în special în ceea ce privește reducerea numărului de scaune și hemoragia rectală sau sigmoidală(11). Mai mult, în CU care răspunde la tratament corticosteroid, rifaximina-a ar putea ajuta la reducerea dozelor de corticosteroid necesare(12).

Boala Crohn

Un review pe această temă a identificat că prevalența BC este mai mare în țările industrializate, în țările vestice versus cele estice, în țările nordice versus cele sudice(2). De asemenea, s-a mai observat că, în ultima vreme, incidența BC a fost în creștere, studiile epidemiologice nereușind să stabilească dacă este vorba despre progresul tehnologic și creșterea acurateței metodelor diagnostice sau dacă factorii predispozanți s-au modificat în timp(2). Multe studii subliniază impactul fumatului în incidența BC, unele menționând o posibilă legătură între fumatul pasiv la copiii sub 12 ani și apariția acestei patologii(2). Fumătorii au o evoluție mai severă și un risc mai mare de recurență(4). Alt factor posibil predispozant este apendicectomia, care în unele cazuri de BC a fost realizată cu aproximativ 5 ani înaintea diagnosticării BII, dar în același timp sunt studii care explică această corelație prin posibilitatea unui debut atipic al BC, care poate nu a fost diagnosticată corespunzător(2). Totuși, de câțiva ani, se înregistrează o fază de platou a numărului cazurilor noi de boală(2).

BC este mai eterogenă din punct de vedere clinic decât CU, iar soluțiile terapeutice sunt medicale și chirurgicale (cele chirurgicale, mai ales în cazul complicațiilor bolii)(4).

Unele studii au identificat la pacienții cu BC o scădere a bacteriilor sanogene din grupul Clostridium XIVa și Clostridium IV(13), în timp ce alte studii au identificat o scădere a populației de Faecalibacterium prausnitzii(1). Destul de multe studii au încercat asocierea bolii cu prezența anumitor patogeni, genul Mycobacterium sau unele subtipuri de Escherichia coli fiind implicate în patogenia și debutul BC(6). Alte studii sugerează că nu compoziția microbiotei intestinale ar fi cauza reală a bolii, ci răspunsul imun anormal ca urmare a unei interacțiuni crescute a imunocitelor din peretele intestinal cu respectivele bacterii comensale (sau cu varii componente ale acestora) care se datorează unor breșe apărute la nivelul barierei (mucoasei) intestinale(6). Așadar, în ceea ce privește cauza inflamației cronice intestinale, în prezent există două teorii principale, prima ținând de infecția persistentă cu un anumit patogen/alterarea cantitativă sau calitativă a microbiotei intestinale, în vreme ce a doua teorie pune accentul pe expunerea exagerată a imunocitelor din peretele intestinal la flora bacteriană, din cauza unei permeabilități crescute ca urmare a alterării mucoasei intestinale, ceea ce conduce în final la dezvoltarea unui răspuns imun amplificat(6,9,14,15). Cu toate acestea, majoritatea studiilor admit în prezent că inflamația la nivel intestinal nu poate exista decât în prezența bacteriilor, prin urmare influențarea terapeutică a dezvoltării acestora poate produce efecte benefice(6).

Dacă se admite că în etiopatogenia dezvoltării și persistenței inflamației din BC ar putea fi implicate bacteriile, atunci abordarea terapeutică logică presupune și folosirea antibioticelor, cele neabsorbabile, de tipul rifaximinei-a, fiind de preferat(14).

Răspunsul inflamator parietal și mediatorii sintetizați și eliberați ca urmare a interacțiunii imunocitelor cu bacteriile comensale pot afecta țesuturile peretelui intestinal și pot produce distrugeri ale acestuia, care vor determina complicații, precum obstrucții, fistule și abcese care vor avea nevoie de intervenții chirurgicale în aproximativ 80% dintre cazuri(15). Implicarea bacteriilor în această patologie este subliniată și de corelația între gradul de reactivitate față de antigenele bacteriene și complicațiile severe ale BC, un răspuns imun exacerbat fiind mult mai des asociat cu stricturi, abcese, perforații, fistule etc., care impun intervenții chirurgicale complexe(15).

Sub tratament corespunzător, BC poate intra în remisie, însă evoluția este ciclică (pot apărea episoade de acutizare, cu afectarea importantă a calității vieții și cu mare impact psihologic)(2).

Dintre medicamentele recomandate, metotrexatul s-a dovedit a fi eficient în obținerea remisiei, dar beneficiul administrării sale se instalează destul de lent (1-3 luni), principalul său dezavantaj fiind hepatotoxicitatea, mai ales la pacienții cu risc pentru o astfel de reacție adversă(4). Ca și în cazul CU, antiinflamatoarele intestinale, corticosteroizii, imunosupresoarele și, mai nou, terapia biologică (adalimumab, infliximab) reprezintă tratamentul de bază al bolii(6).

Dintre antibioticele sistemice incluse în schemele de tratament al BC, metronidazolul și ornidazolul sunt cele mai folosite(6). Dintre antibioticele neabsorbabile, rifaximina-a este singurul studiat și care a confirmat un beneficiu adăugat celui obținut cu terapia de bază, ca urmare a acțiunii sale bactericide cu spectru larg la nivel intestinal, menită să țină sub control dezvoltarea bacteriilor(7,9). Evaluarea eficienței a fost prezentată în mai multe studii. Unul dintre acestea arată că administrarea rifaximinei-a (împreună cu tratamentul de fond) timp de 3 luni la pacienții cu BC a condus la o rată mai scăzută a recurențelor confirmate endoscopic, în contextul unei tolerabilități și a unui profil de siguranță foarte bune(6). Într-un alt studiu, placebo‑controlat, s-a evidențiat că beneficiul administrării de rifaximină-a la pacienții cu BC este mai mare odată cu creșterea dozei: 52% remisie și 67% răspuns terapeutic pentru doza de 1600 mg de rifaximină-a/zi timp de 3 luni vs. 33% remisie și 48% răspuns terapeutic pentru doza de 800 mg de rifaximină-a/zi timp de 3 luni, complianța pacienților fiind foarte bună, chiar și în cazul dozei de 1600 mg de rifaximină-a/zi(9). În cadrul altui studiu a fost evaluat efectul combinării rifaximinei-a (1800 mg/zi) timp de 3 luni cu un probiotic înregistrat ca medicament (VSL#3) pentru următoarele 9 luni la pacienții cu BC care suferiseră deja o rezecție intestinală(16). Lotului-martor i s-a administrat mesalamină 4 g/zi timp de 12 luni(16). După primele 3 luni de tratament s-a evidențiat o scădere la jumătate a recurențelor severe ale bolii pentru lotul de pacienți care a primit rifaximină-a, urmată de VSL#3(16).

Colita segmentară asociată bolii diverticulare

Boala diverticulară (BD) este o cauză importantă de morbiditate și mortalitate, frecvența acestei patologii fiind în creștere(17). Caracteristica definitorie a BD este reprezentată de prezența unuia sau a mai multor diverticuli la nivelul colonului, frecvent la nivelul colonului sigmoid, cu staza concomitentă a materiilor fecale și supraîncărcare bacteriană, care determină într-o primă etapă inflamația localizată a peretelui intestinal (colită segmentară), care însă poate evolua ulterior cu complicații infecțioase (diverticulită, flegmon, abces, peritonită) sau hemoragice grave(18,19). Statisticile arată că BD este cea mai frecventă patologie a intestinului gros, cu o prevalență ridicată în Europa și Statele Unite ale Americii, mai ales în rândul vârstnicilor, fiind considerată a cincea cea mai frecventă boală gastrointestinală din punctul de vedere al costurilor(19). În Africa însă, BD este mult mai rar întâlnită, poate și din cauză că posibilitățile de diagnostic sunt mai limitate, iar speranța de viață mai redusă(20). În ceea ce privește distribuția bolii în funcție de vârstă, BD este foarte rară la persoanele sub 40 de ani (5%), în timp ce la persoanele de peste 65 de ani are o prevalență de aproximativ 65%(20).

Factorii care se presupune a fi implicați în apariția BD sunt reprezentați de consumul scăzut de fibre, scăderea motilității intestinale, creșterea presiunii intraluminale, ca urmare a unei producții excesive de gaz, modificarea elasticității peretelui intestinal prin creșterea rigidității sale, o anume predispoziție genetică, obezitatea și sedentarismul, consumul de acetaminofen sau antiinflamatoare nesteroidiene, antecedentele infecțioase intestinale și intestinul iritabil(18).

Multă vreme s-a considerat că un consum scăzut de fibre reprezintă una dintre principalele cauze de apariție a bolii, unele studii arătând că incidența BD este mai mică la vegetarieni comparativ cu persoanele care consumă frecvent carne(19). Recent însă au fost publicate și studii în care s-a observat că vegetarienii care au BD nu consumă mai puține fibre decât vegetarienii care nu au această patologie(19). Prin urmare, în prezent nu există indicații clare pentru creșterea aportului de fibre în vederea reducerii riscului de apariție a BD, dar se pare că un regim alimentar bogat în fibre solubile poate scădea frecvența episoadelor simptomatice, a riscului de complicații acute și implicit a internărilor și a deceselor(19). Un lucru este clar: aportul scăzut de fibre (dar și sedentarismul, înaintarea în vârstă etc.) poate determina scăderea motilității intestinale atât direct, prin reducerea volumului „reziduurilor“ intestinale neabsorbabile, cât și prin modificările calitative și cantitative ale microbiotei intestinale, care pot influența structura și funcția peretelui intestinal(17,19). În sprijinul acestei afirmații stau mărturie rezultatele unor studii realizate pe specimene de intestin obținute prin biopsie care au evidențiat atât reducerea numărului celulelor interstițiale Cajal și al celulelor gliale de la nivelul peretelui intestinal, cât și disfuncții importante ale neurotransmițătorilor de la acest nivel(19). Ipoteza modificării elasticității peretelui intestinal, cu creșterea rigidității sale, este susținută de studiile care au identificat o frecvență mai mare a BD la persoanele care au sindrom Ehlers-Danlos sau Marfan(19). Recent însă, teoria „infecțioasă“ a alterării cantitative și/sau calitative a microbiotei intestinale câștigă tot mai mult teren, ea fiind capabilă să explice atât apariția colitei segmentare asociate bolii și responsabilă de apariția simptomelor, cât și dezvoltarea în timp a complicațiilor sale infecțioase(19).

Frecvent, BD poate fi asimptomatică pentru o bună perioadă, ceea ce face ca datele epidemiologice privind existența bolii în populație să fie mult sub valorile reale(14,17,19). La aceasta se mai adaugă și faptul că simptomele de la debutul clinic al bolii (= Boală Diverticulară Simptomatică Necomplicată) până la apariția complicațiilor sunt destul de nespecifice și prea puțin „zgomotoase“: disconfort/dureri abdominale, balonare/meteorism, tulburări de tranzit (diaree/constipație), ceea ce îngreunează stabilirea diagnosticului corect(14,17,19).

Complicațiile acute ale BD, întâlnite în aproximativ 20% dintre cazuri, sunt mult mai clar definite clinic (febră, dureri abdominale intense, alterarea progresivă a stării generale, leucocitoză, sânge în scaun etc.) și de foarte multe ori destul de grave, cu alterarea semnificativă a calității vieții(19,20). Paleta manifestărilor clinice ale complicațiilor acute ale bolii este foarte variată în ceea ce privește caracterul și intensitatea semnelor și simptomelor, plecând de la diverticulită și flegmoane necomplicate până la abcese, perforații cu peritonită și șoc septic(18). De exemplu, clinic, pacienții cu diverticulită acută localizată la nivelul colonului sigmoid pot prezenta durere/tensiune la nivelul fosei iliace stângi, febră și markeri ai răspunsului inflamator (leucocitoză, VSH crescut etc.)(18).

Complicațiile cronice ale BD (fistule, stricturi, ocluzii etc.) apar fie ca urmare a unei conduite terapeutice inadecvate, fie din cauza severității unei complicații acute(18). Există studii care au evidențiat, de exemplu, că 8 din 15 pacienți cu stricturi intestinale diagnosticate colonoscopic aveau un istoric de diverticulită sau că 12% dintre obstrucțiile intestinului gros identificate colonoscopic au avut drept cauză inițială un episod de diverticulită(18).

În diagnosticul paraclinic al BD și al complicațiilor acesteia pot fi folosite, de la caz la caz, diverse metode imagistice precum colonoscopia, tomografia computerizată, rezonanța magnetică nucleară, ecografia și chiar laparoscopia, în unele situații(18). Aceste investigații au rolul de a preciza cu mare acuratețe diagnosticul și clasificarea corectă a bolii, în vederea instituirii măsurilor terapeutice adecvate(21).

Tratamentul BD necomplicate este unul conservator(18), soluțiile terapeutice vizând pe de o parte stimularea motilității intestinale prin administrarea de fibre solubile care ar grăbi evacuarea conținutului sacului diverticular, iar pe de altă parte reducerea încărcării bacteriene intestinale de la nivelul sacului diverticular prin utilizarea unor antibiotice neabsorbabile de tipul rifaximinei-a(17,20). Numeroase studii au dovedit că asocierea rifaximinei-a cu o dietă alimentară bogată în fibre aduce beneficii suplimentare la pacienții cu BD(19). Unul dintre acestea a evidențiat că administrarea rifaximinei-a împreună cu fibre reușește să crească răspunsul terapeutic cu peste 30% la pacienții cu BD necomplicată(22).

Rifaximina-a întrunește caracteristicile antibioticului ideal pentru o astfel de patologie, întrucât este un antibiotic cu administrare orală (ușor de acceptat de către pacient), practic neabsorbabil (se consideră că rifaximina se absoarbe în proporție de mai puțin de 1%(23)), cu spectru larg (Gram +, Gram –, aerobi, anaerobi), care are și un risc mic de a dezvolta rezistență specifică datorită acțiunii sale ce presupune inhibarea sintezei ARN-ului bacterian, cu blocarea consecutivă a sintezelor proteice bacteriene(9,19). Fiind neabsorbabilă și cu spectru larg, rifaximina-a are astfel o eficacitate maximă pe toată lungimea intestinului subțire și gros, datorită concentrării sale la acest nivel și, totodată, mult mai puține efecte adverse sistemice, care explică și tolerabilitatea, și complianța foarte bună a pacienților(17,24). Prin utilizarea rifaximinei-a se reduce așadar încărcarea bacteriană, ceea ce atrage după sine și reducerea concomitentă a producției excesive de gaz de la nivel intestinal, ameliorându-se astfel durerea abdominală, balonarea și meteorismul(18). Studiile bazate pe dozarea H2 în aerul expirat au dovedit că administrarea de rifaximină-a scade producția de H2 de la nivel intestinal, cu ameliorarea consecutivă a simptomelor asociate(19,23).

Există mai multe studii care au demonstrat că administrarea rifaximinei împreună cu fibre solubile ameliorează mult mai bine simptomatologia BD necomplicate, cu scăderea consecutivă a riscului de complicații(17,20,23,24). Un studiu incluzând două loturi de pacienți cu BD simptomatică necomplicată, unul la care s-a administrat rifaximină-a (800 mg/zi, 7 zile/lună, timp de 12 luni) și fibre, și altul la care s-au administrat doar fibre, a arătat că 56,5% dintre pacienții tratați cu rifaximină-a și fibre au devenit complet asimptomatici la finalul studiului, comparativ cu doar 29,2% dintre pacienții tratați numai cu fibre(24). Mai mult, rata complicațiilor (diverticulită, sângerare rectală) în cazul pacienților tratați cu rifaximină-a și fibre a fost de numai 1,34%, comparativ cu 3,22% înregistrată în cazul pacienților tratați doar cu fibre(24). O metaanaliză care a inclus peste 1600 de pacienți cu BD simptomatică necomplicată a arătat că, spre deosebire de terapia numai cu fibre, administrarea combinată de fibre și rifaximină-a (800 mg/zi) 7 zile pe lună, lună de lună, timp de 12 luni, a avut în final beneficii semnificativ superioare în ceea ce privește ameliorarea simptomelor și prevenirea recurențelor și a complicațiilor bolii(18,23).

Dovezile acumulate și numeroșii ani de expunere a BD la rifaximină-a au făcut ca, în prezent, această soluție terapeutică să aibă un nivel foarte bun de evidență și recomandare în respectiva patologie:
II B(24). Mai mult, într-o perioadă în care lumea medicală încearcă să limiteze cât se poate de mult consumul excesiv de antibiotice sistemice în majoritatea patologiilor (inclusiv în BD), rifaximina-
a, datorită concentrării sale la nivel intestinal ca urmare a unei absorbții nesemnificative (ceea ce presupune un foarte bun control al infecției la nivelul porții de intrare), a ajuns să fie recomandată și în cazurile complicate ale BD (diverticulită, flegmon, abces etc.), desigur în asociere cu antibioterapia sistemică de bază(18).

Mergând pe ideea modulării activității microbiotei intestinale, s-a încercat în ultima vreme și utilizarea de probiotice pentru tratamentul BD simptomatice necomplicate, dar mai ales pentru prevenirea recurențelor bolii(25). Deocamdată, rezultatele nu sunt însă foarte concludente, datele fiind destul de discordante(25). Cel mai frecvent utilizate tulpini au aparținut genurilor Bifidobacterium și Lactobacillus, dar au mai fost folosite și tulpini de Escherichia coli sau alte microorganisme, precum Saccaromyces boulardii(25). Cert este că anumite probiotice pentru anumite grupe de pacienți cu BD simptomatică necomplicată pot aduce unele beneficii, însă, în lipsa unor studii bine structurate, este greu de spus dacă aceste beneficii sunt comparabile sau nu cu cele obținute de pe urma utilizării unor soluții terapeutice „consacrate“  (rifaximină-a, fibre solubile), ca urmare a dovezilor pe care acestea le-au acumulat în timp(25).

Pentru tratamentul inflamației parietale (colita segmentară) asociate bolii diverticulare s-a încercat și utilizarea antiinflamatoarelor intestinale de tipul mesalazinei, însă și în acest caz studiile sunt destul de puține și prea puțin concludente(18,19,25). Totuși, în cazul unor colite segmentare asociate bolii diverticulare cu valori crescute ale calprotectinei fecale, utilizarea mesalazinei, alături de celelalte măsuri farmacologice, poate fi pe deplin îndreptățită(18,19,25).

Concluzii

În cazul bolilor inflamatorii intestinale severe, leziunile întinse sângerânde pot crea condiții favorabile de însămânțare, dar și de translocare a bacteriilor intestinale, ceea ce agravează și complică suferința inițială, una dintre țintele terapeutice fiind, prin urmare, limitarea dezvoltării bacteriilor intestinale. În cazul bolii diverticulare, defectul anatomic al intestinului gros favorizează staza prelungită a materiilor fecale, cu concentrarea consecutivă a bacteriilor intestinale la nivelul sacului diverticular și inflamarea/infectarea consecutivă a peretelui său, ceea ce face ca, și în acest caz, una dintre țintele terapeutice să fie reducerea încărcării bacteriene.

Controlând dezvoltarea microbiotei intestinale, rifaximina-a reprezintă una dintre măsurile terapeutice de primă intenție în colitele inflamatorii severe sau în cele segmentare asociate bolii diverticulare. Administrarea rifaximinei-a în toate aceste cazuri ameliorează simptomatologia, grăbind remisiunea bolii, previne recurențele și reduce riscul unor complicații severe infecțioase și inflamatorii.

 

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.

Bibliografie

  1. Noor SO, Ridgway K, Scovell L et al. Ulcerative colitis and irritable bowel patients exhibit distinct abnormalities of the gut microbiota. BMC Gastroenterol. BioMed Central. 2010;10(1):134.
  2. Talley NJ, Abreu MT, Achkar J-P, et al. An Evidence-Based Systematic Review on Medical Therapies for Inflammatory Bowel Disease. Am J Gastroenterol. 2011;106(1):S2-25.
  3. Shanahan F, van Sinderen D, O’Toole P, Stanton C. Feeding the Microbiota: Transducer of Nutrient Signals. Gut. 2017;66(9):1709-17.
  4. Domènech E. Inflammatory bowel disease: current therapeutic options. Digestion. Karger Publishers. 2006;73(1):67-76.
  5. Pinto A, Borruto G, Dell’Anna A. An open, uncontrolled trial of oral rifaximin, a non-absorbable antibiotic, in inflammatory bowel disease refractory to conventional therapy. Eur J Clin Res. 1997;9:217-24 .
  6. Gionchetti P, Rizzello F, Morselli C, et al. Management of inflammatory bowel disease: does rifaximin offer any promise? Chemotherapy. 2005;51(1):96-102.
  7. Biancone L, Vernia P, Agostini D, et al. Effect of rifaximin on intestinal bacterial overgrowth in Crohn’s disease as assessed by the H2-Glucose Breath Test. Curr Med Res Opin. 2000;16(1):14-20.
  8. Taurog JD, Richardson JA, Croft JT, et al. The germfree state prevents development of gut and joint inflammatory disease in HLA-B27 transgenic rats. J Exp Med. 1994;180(6):2359-64.
  9. Prantera C, Lochs H, Campieri M, et al. Antibiotic treatment of Crohn’s disease: results of a multicentre, double blind, randomized, placebo-controlled trial with rifaximin. Aliment Pharmacol Ther. 2006;23(8):1117-25.
  10. Riegler G, Russo M, Carratu R, Ferrieri A. Considerazioni clinico-terapeutiche sul trattamento di disturbi abdominali aspecifici in pazienti affetti da rettocolite ulcerosa in fase di quiescenza: note preliminari della terapia con Rifaximina. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 1992;XIV:9-14.
  11. Gionchetti P, Rizzello F, Ferrieri A, et al. Rifaximin in patients with moderate or severe ulcerative colitis refractory to steroid-treatment: a double-blind, placebo-controlled trial. Dig Dis Sci. 1999;44(6):1220-1.
  12. Guslandi M, Giollo P, Testoni PA. Corticosteroid-sparing effect of rifaximin, a nonabsorbable oral antibiotic, in active ulcerative colitis: Preliminary clinical experience. Curr Ther Res Clin Exp. 2004;65(3):292-6.
  13. Manichanh C, Rigottier-Gois L, Bonnaud E, et al. Reduced diversity of faecal microbiota in Crohn’s disease revealed by a metagenomic approach. Gut. 2006;55(2):205-11.
  14. Prantera C, Lochs H, Grimaldi M, et al. Rifaximin-Extended Intestinal Release Induces Remission in Patients With Moderately Active Crohn’s Disease. Gastroenterology. 2012;142(3):473-481.
  15. Shafran I, Johnson LK. An open-label evaluation of rifaximin in the treatment of active Crohn’s disease. Curr Med Res Opin. 2005;21(8):1165-9.
  16. Rizzello F, Gionchetti P. Prophylactics of postoperative recurrence of Crohn’s disease: combination of antibiotic and probiotic versus mesalazine. În: 8th United European Gastroenterology Week. Brussels, Belgium; 2000. .
  17. D’Inca R, Pomerri F, Vettorato MG, et al. Interaction between rifaximin and dietary fibre in patients with diverticular disease. Aliment Pharmacol Ther. 2007;25(7):771-9.
  18. Andersen JC, Bundgaard L, Elbrønd H, et al. Danish national guidelines for treatment of diverticular disease. Dan Med J. 2012;59(5):C4453.
  19. Cuomo R, Barbara G, Pace F, et al. Italian consensus conference for colonic diverticulosis and diverticular disease. United Eur Gastroenterol J. 2014;2(5):413-42.
  20. Colecchia A, Vestito A, Pasqui F, et al. Efficacy of long term cyclic administration of the poorly absorbed antibiotic Rifaximin in symptomatic, uncomplicated colonic diverticular disease. World J Gastroenterol. 2007;13(2):264-9.
  21. Trivedi CD, Das KM. Emerging Therapies for Diverticular Disease of the Colon. J Clin Gastroenterol. 2008;42(10):1145-51.
  22. Papi C, Ciaco A, Koch M, Capurso L. Efficacy of rifaximin in the treatment of symptomatic diverticular disease of the colon. A multicentre double-blind placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther. 1995;9(1):33-9.
  23. Bianchi M, Festa V, Moretti A, et al. Meta-analysis: long-term therapy with rifaximin in the management of uncomplicated diverticular disease. Aliment Pharmacol Ther. 2011;33(8):902-10.
  24. Latella G, Pimpo M, Sottili S, et al. Rifaximin improves symptoms of acquired uncomplicated diverticular disease of the colon. Int J Color Dis. 2003;18(1):55-62.
  25. Petruzziello L, Iacopini F, Bulajic M, et al. Review article: uncomplicated diverticular disease of the colon. Aliment Pharmacol Ther. 2006;23(10):1379-91.