SINTEZE

Microbiota intestinală schimbă paradigmele în sindromul intestinului iritabil

 The intestinal microbiota changes paradigms in irritable bowel syndrome

First published: 11 iulie 2017

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Inf.50.2.2017.901

Abstract

Irritable bowel syndrome (IBS) is a chronic condition characterized by abdominal pain and changes in bowel habits. Traditionally, it has been regarded as a multifactorial functional disorder of visceral hypersensitivity. In its pathogenesis, stress was playing an important role. Nowadays, there are more and more evidences for the role of intestinal microbiota in the pathogenesis of IBS. Therefore, irritable bowel syndrome became today as an accumulation of chronical symptoms, dominated by pain and irregular bowel habits, but resulting from the alteration of the intestinal microbiota, being closely correlated with changes in the parietal immune response and increased sensitivity of the intestinal wall. Following this paradigm shift, new therapeutic options should be considered.

Keywords
gut microbiota, dysbiosis, irritable bowel syndrome

Rezumat

Sindromul intestinului iritabil (SII) este o afecțiune cronică ce se caracterizează prin dureri abdominale și modificări ale tranzitului intestinal. În mod tradițional, aceasta a fost privită ca fiind o tulburare funcțională de hipersensibilitate viscerală multifactorială, în patogeneza căreia stresul juca un rol important. În prezent însă, există tot mai multe dovezi privind rolul microbiotei intestinale în patogeneza acestui sindrom. De aceea, sindromul intestinului iritabil ajunge astăzi să fie definit ca un cumul de simptome cu caracter cronic, în care domină durerea și tulburările tranzitului intestinal (diareea sau constipația), dar care apar ca urmare a alterării microbiotei intestinale, fiind strâns corelate cu modificările răspunsului imun parietal și creșterea sensibilității peretelui intestinal. În urma acestei schimbări de paradigmă, trebuie luate în considerare noi opțiuni terapeutice.

Introducere

Articolul pe aceeași temă din numărul trecut și-a propus să realizeze o prezentare generală cât mai actuală cu privire la evoluția și rolul microbiotei intestinale. De asemenea, au fost abordate idei privind beneficiile imunologice ale interacțiunii dintre microbiotă și organismul uman, precum și despre consecințele alterării acestei interacțiuni, în cazul disbiozelor intestinale, cu implicații multiple și diverse: sindromul intestinului iritabil (SII), infecția cu Helicobacter pylori, ciroza hepatică, steatohepatita non-alcoolică, spondilita anchilozantă, boala Alzheimer, tulburările de alimentație, obezitatea, sindromul metabolic și diabetul zaharat tip 2(1).

În prezentul articol vom discuta despre alterarea microbiotei intestinale la pacienții cu SII (în special cu diaree – SII-D). Acesta este cel mai tipic exemplu de boală digestivă considerată pentru multă vreme ca fiind una exclusiv funcțională, însă care s-a dovedit în timp că include o componentă organică, ignorată până relativ recent. Simptomatologia caracteristică bolii a fost corelată cu alterarea cantitativă și calitativă a microbiotei intestinale, ceea ce antrenează numeroase modificări consecutive la nivelul mucoasei intestinale și al peretelui intestinal.

În prezent, Fundația ROMA, „autoarea“ criteriilor de diagnostic ROMA IV, acceptă rolul cauzal al alterării microbiotei intestinale în apariția SII-D, motiv pentru care a inclus în cel mai recent ghid al său rifaximina-a ca fiind antibioticul intestinal destinat afecțiunii menționate. Aceasta reprezintă o importantă schimbare de paradigmă în domeniul „bolilor funcționale“, bazată tocmai pe noile descoperiri privind consecințele alterării microbiotei intestinale(2).

„Flora“ intestinală

Se vorbește din ce în ce mai mult despre „flora“ intestinală și influențele sale deosebite asupra sănătății sau, din contră, despre implicațiile importante ale distrugerii sale în patogenia diverselor boli. În ceea ce privește termenul folosit, „flora“ este de fapt un univers microscopic care conține peste 100 de trilioane de bacterii, ceea ce ar desemna mai degrabă o „faună“ intestinală(3). Practic, avem de-a face cu un univers (microbiota intestinală) prins într‑un alt univers (gazda umană), în permanentă comunicare și interacțiune unul cu celălalt, existând o adevărată simbioză între cele două(3). De exemplu, polizaharidele din plante care nu sunt digerabile de către organismul uman reprezintă principalele substraturi pentru creșterea microbiană din colon, în timp ce acidul butiric sau alte produse de fermentare microbiană sunt importante surse de energie pentru gazdă. Echilibrul dinamic este bazat și pe un raport favorabil între speciile nepatogene și cele condiționat patogene(3).

Microbiota deține un volum imens de informație genetică, asigurată de o mare diversitate de specii bacteriene intestinale, care posedă specificitate individuală. Un studiu genetic al secvențelor ribozomale de ARNr 16S a demonstrat că, aparent, în ciuda multitudinii numerice a bacteriilor din microbiotă, există un nucleu filogenetic limitat, comun și prevalent la majoritatea oamenilor, format dintr-un număr redus de unități taxonomice operaționale: Firmicutes (79,4%), Bacteroidetes (16,9%), Actinobacteria (2,5%), Proteobacteria (1%) și Verrumicrobia (0,1%)(4).

Multe alte studii confirmă faptul că principalele două phylumuri (încrengături) bacteriene regăsite în microbiota intestinală sunt reprezentate de Firmicutes (60-80%) și Bacteroidetes (20-40%), cumulând împreună peste 70% din totalitatea bacteriilor intestinale. Modificarea raportului dintre aceste două phylumuri ar putea să încline balanța între normal și patologic(3).

Aceste specii intestinale se află în interacțiune permanentă unele cu altele și cu organismul-gazdă, existând o comunicare intensă de la celulă la celulă, bazată pe secreția unor molecule mici de semnal care permit bacteriilor intestinale și enterocitelor să identifice modificările cantitative și calitative și să reacționeze corespunzător prin modularea adaptativă a expresiei lor genice, termenul folosit fiind de „quorum sensing(3,5).

Cercetări relativ recente au dovedit că se poate vorbi despre două tipuri de microbiotă intestinală: endoluminală și mucozală. Cea dintâi este dispersată în fecale sau e legată de particule alimentare și are un rol important în homeostazia gastrointestinală și metabolică (fermentația glucidelor, descompunerea proteinelor, producerea de gaz). În schimb, microbiota intestinală mucozală este dispersată în stratul de mucus aderent la mucoasa intestinală și are un rol important mai degrabă în reglarea unor aspecte imunologice(6).

Datorită interacțiunilor celor două tipuri de microbiotă intestinală cu organismul-gazdă, orice dezechilibru care apare în această relație poate influența starea de sănătate a întregului organism, în special în ceea ce privește sistemul imun, metabolismul și sistemul nervos central(6). S-a dovedit faptul că, în cazul anumitor afecțiuni sistemice, un rol determinant îl au și modificările de la nivelul microbiotei intestinale (stări de hipersensibilitate, boli autoimune, obezitate, diabet, tulburări de comportament, deficite cognitive, rahitism etc.), după cum am discutat și în articolul din numărul precedent(1).

Așadar, se poate presupune că eubioza intestinală reprezintă secretul unei vieți sănătoase, iar acest concept nu este deloc unul nou(7). Această ipoteză a fost enunțată de Louis Pasteur încă din 1877(7). În lucrarea sa „Charbon et septicemie“, Pasteur menționează că: „În mod remarcabil, se poate introduce bacilul antraxului într-un animal, în cantitate mare, însă fără ca animalul să dezvolte boala, atât timp cât lichidul care conține suspensia de bacili conține, de asemenea, și bacterii comune. Dintr-o perspectivă terapeutică, aceste fapte reprezintă mari speranțe“(8). La acel moment, când microbiologia medicală cunoștea multiple provocări și necunoscute, Pasteur a făcut și primele mențiuni despre probiotice(7).

Sindromul intestinului iritabil – definiție și date epidemiologice

Sindromul intestinului iritabil este o afecțiune care apare frecvent la nivelul tubului digestiv. SII reprezintă o tulburare intestinală în care durerea abdominală se asociază cu modificări ale tranzitului intestinal(9). Criteriile ROMA IV, făcute publice la DDW (Digestive Disease Week) în mai 2016, vin cu recomandarea generală ca termenul de „funcțional“ să fie folosit cât mai puțin cu putință, întrucât tot mai multe dovezi arată că există și o componentă organică importantă în etiopatogenia respectivelor afecțiuni așa-zis „funcționale“(2). După cum arată unele studii relativ recente, microbiota intestinală joacă un rol important în cazul acestor entități clinice și fiziopatologice(10).

În cazul sindromului intestinului iritabil, până anul trecut, criteriile de diagnostic ROMA III includeau următoarele: durere abdominală sau disconfort (simptom negativ nedureros) recurente, care apar cel puțin trei zile pe lună, în ultimele trei luni, cu un debut al simptomelor de cel puțin șase luni. Cele menționate mai sus sunt asociate cu două sau mai multe dintre situațiile următoare: ameliorarea simptomelor după defecație, asocierea simptomatologiei cu o modificare în frecvența emisiei scaunului sau asocierea simptomatologiei cu o modificare în aspectul scaunului(9).

Noile criterii ROMA IV elimină termenul de disconfort abdominal, fiind considerată o noțiune „ambiguă“, și impun o mai mare frecvență a durerii: o zi pe săptămână, în loc de trei zile pe lună, timp de trei luni succesive, cu debutul simptomatologiei nu mai vechi de șase luni(2,10). În plus, s-a înlocuit termenul de „durere ameliorată cu defecația“ cu cel de „durere corelată cu defecația“, pentru că nu întotdeauna s-a remarcat că durerea se ameliorează după acest act. Pe lângă importanța clinică, aceste modificări vor schimba și datele epidemiologice privind prevalența SII, așa cum se întâmplă întotdeauna când au loc adaptări sau modificări ale definițiilor de caz(2,10). Persoanele afectate de SII sunt împărțite conform criteriilor ROMA IV în patru subtipuri: SII asociat cu constipație (SII-C), SII asociat cu diaree (SII-D), SII mixt, cu alternanța constipație/diaree (SII-M), și SII neclasificabil (SII-N)(12).

Sindromul intestinului iritabil este o maladie cu prevalență crescută, care implică și costuri însemnate, fiind asociat cu afectarea semnificativă a calității vieții și cu reducerea productivității în muncă. În cifre, această prevalență înaltă reprezintă aproximativ 50% din totalul pacienților investigați în serviciile de gastroenterologie americane(11). Pe baza unor criterii stricte, circa 7-10% din populația lumii este afectată de SII. Subtipurile SII-D și SII-M au o prevalență mai mare în comparație cu SII-C. Boala este de 1,5 ori mai frecvent întâlnită la femei decât la bărbați, cu prevalență mare în grupurile cu grad socioeconomic scăzut și este mai des diagnosticată la pacienții cu vârsta mai mică de 50 de ani(11). Pacienții cu SII au o adresabilitate foarte mare la medic, folosesc multe teste diagnostice, consumă o gamă largă de medicamente, sunt spitalizați în mod frecvent, lipsesc adesea de la locul de muncă și au o eficiență scăzută (productivitatea săptămânală a muncii scade cu echivalentul a 14 ore din cele 40 de ore normale de lucru). Astfel, consecințele bolii ajung să fie nu doar de natură fizică, ci și de natură psihică, socială și economică. Resursele dedicate acestor pacienți sunt foarte mari(11).

Spre exemplificare, pentru a pune în evidență consecințele economice ale SII, în cadrul Raportului American de Gastroenterologie se remarcă creșterea cu 50% a cheltuielilor directe la acești pacienți, în comparație cu persoanele care nu au această suferință. Privind cheltuielile indirecte care țin de productivitatea muncii, se observă că aceasta scade semnificativ la o persoană cu SII: un pacient cu SII absentează de la locul de muncă două zile din cinci(11). Toate acestea conduc la o scădere majoră a calității vieții. Studiile din literatură arată că această alterare a calității vieții la un pacient cu SII ajunge să fie similară cu cea întâlnită la pacienții cu insuficiență cardiacă sau boli inflamatoare intestinale(11).

Sindromul intestinului iritabil –
patogeneză

Conform modelului ulcerului gastroduodenal, teoria infecțioasă este acceptată și în cazul pacienților cu SII, în acest caz fiind vorba despre o alterare a microbiotei intestinale. Această alterare a microbiotei intestinale, care constă în predominanța unor specii bacteriene ostile intestinului, poate apărea ca urmare a administrării de inhibitori de pompă de protoni (IPP), antibiotice sistemice, inhibitori de motilitate, precum și din cauza infecțiilor digestive, a dietei sau a stresului, toți acești factori ducând la reducerea peristaltismului și la creșterea pH-ului intestinal(12).

În momentul în care încărcarea bacteriană intestinală depășește nivelul de toleranță imunologică, apar reacții parietale caracteristice, inflamatoare și imunologice care au drept consecință, pe de o parte, alterarea secreției intestinale de serotonină, cu apariția tulburărilor de tranzit consecutive, iar pe de altă parte, stimularea secreției intestinale de substanță P, responsabilă de creșterea consecutivă a sensibilității intestinale și de apariția durerilor abdominale(12). Totodată, dacă anumite bacterii în exces ajung să migreze în alte arii intestinale nespecifice localizării lor uzuale, ele vor degrada o cantitate mai mare de zaharuri (în special prin fermentare), ceea ce va produce un volum mai mare de gaz la nivel intestinal, responsabil de acuzele specifice: balonare, meteorism, flatulență (cu creșterea consecutivă și a eliminărilor de hidrogen/metan în aerul expirat), ceea ce accentuează durerea abdominală și explică tulburările de tranzit(12).

Trecerea de la eubioză la disbioză implică alterarea cantitativă și calitativă a microbiotei intestinale, cu trecerea de la o inflamație parietală fiziologică la una patologică (exacerbată), cu modificarea concomitentă a semnalizării intercelulare, care ajunge să stimuleze noi reacții imune și inflamatoare. În timp, persistența disbiozei intestinale poate antrena modificări ale expresiei genice atât la nivelul microbiotei intestinale, cât și la cel al structurilor intestinale(12). Secundar, poate apărea distrugerea structurilor intestinale, ceea ce conduce la creșterea permeabilității intestinale (leaky gut) și la translocarea bacteriilor de la nivel intestinal către organele inițial deservite de sistemul port (de exemplu, ficat) și apoi chiar dincolo de acestea. Modificările parietale de la nivel intestinal pot fi obiectivate și indirect, prin tehnici de imunohistochimie cantitativă pe biopsii mucozale. În cazul pacienților cu SII s-a demonstrat o creștere semnificativă, cu 72%, a celulelor imune mucozale, comparativ cu grupurile de control. Analizele ulterioare au arătat că această creștere a numărului de celule imune este prezentă la peste 50% dintre pacienții cu SII, semn al exacerbării inflamației și al răspunsului imun din peretele intestinal(13). Comparativ cu grupurile de control, pacienții cu SII au un număr crescut de limfocite T CD3+, CD4+, CD8+ și mastocite. Pacienții de sex feminin prezintă un număr crescut de mastocite, dar un număr scăzut de limfocite T CD3+ și CD8+, comparativ cu pacienții de sex masculin. Infiltrarea cu mastocite la nivelul mucoasei a fost asociată cu meteorism abdominal și cu simptome legate de dismotilitate și dispepsie. Infiltrarea crescută cu celule imune a fost detectată în colon, ileon și jejun. Nu au fost evidențiate dovezi ale acestui tip de infiltrare la nivelul zonei rectale. Toate aceste rezultate conduc la ipoteza că infiltrarea mucoasei cu celule ale sistemului imun reprezintă o componentă fiziopatologică importantă la pacienții cu SII, fiind adesea dependentă și de sex (ceea ce ar explica frecvența mai mare a bolii la femei)(13).

La nivelul intestinului subțire, cantitatea de bacterii este infinit mai mică față de cea întâlnită la nivelul intestinului gros. De aceea, disbioza de la acest nivel este mai degrabă una cantitativă, prin suprapopulare bacteriană intestinală (SBI), decât calitativă, prin alterarea raportului dintre speciile bacteriene, cum se întâmplă frecvent în intestinul gros. Suprapopularea bacteriană intestinală de la nivelul intestinului subțire poate fi însă mai ușor de obiectivat în comparație cu alterarea microbiotei de la nivelul intestinului gros(14). La nivel jejunal, SBI poate fi obiectivată direct prin analiza aspiratului jejunal. Consensul ROMA a stabilit că se poate diagnostica SBI la nivel jejunal dacă se identifică în aspirat prezența a >105 UFC/ml(10,14). Limitele metodei țin însă de costuri, de riscuri și de gradul de complianță al pacientului la această procedură. În plus, cu metodele actuale, nu se poate identifica direct SBI de la nivelul ileonului, acesta fiind segmentul cel mai expus la contaminare înaltă prin migrația retrogradă a florei microbiene din colon(14). În prezent, alterarea microbiotei de la nivelul intestinului subțire poate fi ușor de obiectivat indirect și neinvaziv, prin dozarea hidrogenului în aerul expirat(14).

Dozând hidrogenul în aerul expirat cu ajutorul unui test respirator folosind ca substrat glucoza, s-a demonstrat că, după administrarea cronică de inhibitori de pompă de protoni (IPP), prevalența SBI a intestinului subțire poate crește cu până la 75% după primul an de tratament. Așadar, pacienții aflați în tratament cronic cu un IPP prezintă un risc substanțial de SBI, care este cu atât mai importantă, cu cât terapia cu IPP se extinde pe o perioadă mai lungă(15).

Același studiu evidențiază și faptul că severitatea acuzelor de SII crește odată cu durata terapiei cu IPP. Astfel, după trei ani de tratament cu IPP, simptomele moderate și severe de SII ajung să fie întâlnite la aproximativ 70% dintre pacienți(15).

Infecțiile intestinale reprezintă o altă cauză importantă de SII. Istoricul de infecții intestinale poate crește cu până la șapte ori riscul de a dezvolta această patologie(16). Mai mult, boala netratată corespunzător ajunge în final să evolueze către diverticuloză, ceea ce poate reprezenta un factor de risc pentru complicații severe, precum diverticulită, abcese, perforație, peritonită sau chiar deces(16).

Sindromul intestinului iritabil –
tratament

În mai 2015, FDA (U.S. Food and Drug Administration) a aprobat eluxadolina și rifaximina-a ca tratamente noi, inovatoare, pentru pacienții cu SII-D(17).

Eluxadolina este un agonist al receptorilor opioizi de tip µ și k, precum și un antagonist al celor de tip d, având un mecanism mixt de acțiune. Deși a fost aprobată de FDA odată cu rifaximina-a, anul acesta, eluxadolina a primit restricții importante din partea autorității americane, administrarea sa fiind interzisă pacienților cu SII colecistectomizați. În plus, acțiunea principală a eluxadolinei nu vizează corectarea alterării microbiotei intestinale, ci strict tulburările de motilitate pe axa intestin-creier(18).

Rifaximina-a este un antibiotic neabsorbabil, bactericid, cu spectru larg și acțiune doar la nivel intestinal, menit să „reseteze“ dezvoltarea aberantă a microbiotei. Mai trebuie precizat că rifaximina-a a fost aprobată de FDA în urma finalizării studiului TARGET 3 („Targeted Nonsystemic Antibiotic Rifaximin Gut-Selective Evaluation of Treatment for Non-C Irritable Bowel Syndrome“), al cărui protocol a ținut seama de cele mai stricte rigori în vigoare pe care ar trebui să le îndeplinească un medicament adresat acestei patologii(19).

După aprobarea FDA în 2015, Fundația ROMA (aceeași care a elaborat și criteriile care-i poartă numele) include rifaximina-a în ghidul de tratament pentru SII-D dat publicității în 2016. De fapt, în acest ghid, rifaximina-a este singurul antibiotic recomandat la pacienții cu SII-D, recomandare bazată pe dovezile adunate în decursul timpului, atât în ceea ce privește beneficiul imediat (controlul simptomelor), cât și cel de durată, după oprirea terapiei. În acest context, rifaximina-a nu reprezintă un tratament simptomatic, ci unul etiopatogenic(19).

Referitor la beneficiul imediat, există dovezi ale îmbunătățirii simptomelor SII-D după numai șapte zile de tratament. În țara noastră a fost realizat un studiu multicentric pentru a evalua prevalența suprapopulării bacteriene intestinale (SBI) la pacienții cu SII-D, comparativ cu voluntarii sănătoși, fiind primul studiu pe această temă din România(21). De asemenea, s-a urmărit efectul tratamentului cu rifaximină-a (1200 mg/zi, 7 zile) în eradicarea SBI și în ameliorarea simptomatologiei la pacienții respectivi. Colectivul de cercetare, condus de prof. dr Dan L. Dumitrașcu, a adunat date din șase centre medicale (câte unul din Cluj-Napoca, Iași, Sibiu, Brașov și două centre din București), de la 331 de pacienți diagnosticați cu SII și 105 voluntari sănătoși(21). Aceștia au fost testați pentru prezența SBI utilizând testul respirator cu glucoză. Prevalența estimată a SBI în rândul pacienților cu SII a fost de 31,7%, aproape jumătate dintre aceștia (45,7%) prezentând ca tulburare de tranzit dominantă diareea (SII-D)(21). La pacienții cu SBI, rifaximina-a s-a dovedit a fi foarte eficientă, testul respirator cu glucoză ajungând să se negativeze după o singură cură de tratament la 85,5% dintre pacienți, în condițiile ameliorării semnificative și a simptomelor. La restul pacienților (14,5%), administrarea unei noi cure de tratament cu rifaximină-a a negativat ulterior în procent de 100% testul respirator cu glucoză(21).

Într-un alt studiu, de această dată retrospectiv, 69% dintre pacienții tratați cu rifaximină-a au avut răspuns clinic după șapte zile de tratament, comparativ cu 44% dintre cei tratați cu alte antibiotice (neomicină, doxiciclină, amoxicilină/acid clavulanic și ciprofloxacină)(22). Este de menționat că utilizarea altor antibiotice ca terapie pentru SII-D prezintă multiple provocări. Trebuie pus în balanță beneficiul clinic obținut cu riscul dezvoltării rezistenței la antibiotice, care este destul de crescut(23). În studiul menționat anterior, 75% dintre pacienții care au luat antibiotice convenționale (cum ar fi neomicina) nu au răspuns la terapia ulterioară, cu același antibiotic(22). În schimb, rifaximina-a a fost eficientă și în cazul tratamentului ulterior unui prim eșec terapeutic (retratament), neexistând dovezi asupra dobândirii rezistenței la acest medicament(22). Cu toate că datele despre neomicină sunt interesante din punct de vedere istoric, ea fiind destul de folosită în trecut și cu beneficii notabile asupra simptomelor din SII comparativ cu placebo, acest antibiotic nu posedă totuși proprietățile ideale dovedite astăzi de rifaximina-a în ceea ce privește „resetarea“/modelarea în siguranță a microbiotei intestinale la pacienții cu SII-D(23).

Studiile au demonstrat deopotrivă și existența beneficiilor de durată ale tratamentului cu rifaximină-a la pacienții cu SII-D, ceea ce explică acțiunea sa etiopatogenică, rezultatele favorabile obținute fiind menținute și după oprirea terapiei. În cadrul unei monitorizări clinice timp de 10 săptămâni, care a urmat unei cure de 10 zile cu rifaximină-a (1200 mg/zi), s-a observat menținerea ameliorării globale a simptomatologiei la pacienții cu SII-D, semnificativ mai bune comparativ cu placebo(24). De asemenea, în alte două studii clinice prospective, „dublu-orb“, placebo-controlate (TARGET 1 și 2), s-a arătat că 1650 mg/zi de rifaximină-a, timp de 14 zile, asigură o ameliorare globală a simptomatologiei atât în perioada tratamentului, cât și în perioada celor 10 săptămâni de monitorizare a respectivilor pacienți cu SII-D incluși în studiu, rezultatele fiind cu mult superioare celor obținute în urma administrării de placebo(25). Față de valorile inițiale, s-a înregistrat o îmbunătățire semnificativă a scorurilor zilnice ale simptomelor (simptome globale, dureri abdominale, modificări de consistență a scaunului, balonare, număr de zile cu tenesme rectale prezente), aceasta fiind mai mare la pacienții tratați cu rifaximină-a comparativ cu cei la care s-a administrat placebo(25). În plus, chiar dacă o parte dintre pacienți au mai prezentat simptome după tratamentul inițial, acestea au avut o intensitate mult mai mică față de cea de dinainte de tratament(25). Acest lucru a fost analizat cu mult mai mare atenție în cadrul studiului TARGET 3 dat publicității la finele anului 2016 în bine-cunoscuta revistă medicală Gastroenterology. Studiul a fost unul prospectiv, cu un design extrem de complex, structurat pe mai multe etape (pre-screening, screening, open-label, follow-up, randomizare dublu-orb placebo-controlată, follow-up) care și-a propus să evalueze atât beneficiul imediat, cât și cel de durată la pacienții cu SII fără recăderi, dar și la cei cu recăderi(26). După o primă cură de tratament de 14 zile cu rifaximină-a (1650 mg/zi), 44% dintre pacienții incluși în studiu au fost declarați „responderi“ conform criteriilor actuale ale FDA privind evaluarea succesului terapeutic la pacienții cu SII. Dintre aceștia, 36% nu au înregistrat recăderi pe durata celor 22 de săptămâni de monitorizare după oprirea tratamentului. La pacienții cu SII cu recăderi, curele repetate cu rifaximină-a au dovedit că aceasta își păstrează eficacitatea în ameliorarea simptomatologiei (semnificativ mai bună comparativ cu placebo), intensitatea simptomelor la debutul unei recăderi fiind de fiecare dată mai mică față de cea înregistrată la debutul recăderii precedente. Astfel, s-a concluzionat că rifaximina-a, administrată în cure repetate la pacienții cu SII-D și recăderi, scade progresiv intensitatea simptomelor la momentul recăderii(25,26). Totodată, același studiu a mai arătat că administrarea rifaximinei-a în cure repetate la pacienți cu SII predispuși la recăderi poate chiar preveni apariția acestor recăderi (rezultate net superioare administrării de placebo). Și aceasta în condițiile unei siguranțe remarcabile, numărul reacțiilor adverse înregistrate pentru rifaximină-a fiind mai mic decât cel înregistrat pentru placebo (42,7% vs. 45,5%)(26).

Desigur că la pacienții cu SII, pe lângă rifaximină-a și/sau eluxadolină, se pot asocia produse care au dovedit în decursul timpului un control bun al simptomelor, precum loperamida (agonist al receptorilor opiozi), colestiramina/colestipol/colesevelam (sechestranți ai acizilor biliari), alosetron/ondansetron/ramosetron (antagoniști ai receptorilor de serotonină 5-HT3), trimebutin/mebeverin/otilonium bromid (regulatori ai motilității intestinale), probiotice(20). Fiecare dintre aceste produse are propriile indicații, dar și anumite restricții. De exemplu, alosteronul a fost inițial aprobat de FDA în 2000, însă în prezent este indicat numai la femeile cu simptome de SII-D refractare la orice alt tratament(19).

În plus, pe lângă tratamentul medicamentos al pacienților cu SII-D, se recomandă reducerea sau eliminarea din dietă a alimentelor care conțin gluten, precum și utilizarea dietei FODMAP cu conținut redus de structuri fermentabile la nivel intestinal („Fermentable, Oligo-, Di-, Mono-saccharides And Polyols“)(20).

Concluzii

Alterarea microbiotei intestinale poate fi menționată printre cauzele principale în apariția simptomelor la pacienții cu SII. Cu siguranță există mulți alți factori ­biochimici, genetici și metabolici implicați, însă cercetarea în domeniul microbiotei intestinale a prins contur în ultimii ani, demonstrând impactul alterării acesteia în diverse patologii.

 Drept urmare, în contextul noilor descoperiri privind etiopatogenia SII (mai ales a SII-D), există o nouă țintă terapeutică, reprezentată de disbioza intestinală. Pentru aceasta, s-a demonstrat că rifaximina-a este o soluție farmacologică de ales, fiind un antibiotic intestinal neabsorbabil, bactericid, cu spectru larg și cu risc mic de a dezvolta rezistență specifică de durată.

 

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.

Bibliografie

  1. Popa GL, Gheorghe SA, Preda M, Popa MI. The intestinal microbiota reconfigures the boundaries of knowledge. Infectio.ro. 2017;49(1):5-9.
  2. New Rome IV Diagnostic Criteria for IBS. 2016. Available from: https://irritablebowelsyndrome.net/clinical/new-rome-iv-diagnostic-criteria.
  3. Dethlefsen L, McFall-Ngai M, Relman DA. An ecological and evolutionary perspective on human-microbe mutualism and disease. Nature. 2007;449(7164):811-8.
  4. Tap J, Mondot S, Levenez F, et al. Towards the human intestinal microbiota phylogenetic core. Environ Microbiol. 2009;11(10):2574-84.
  5. LaSarre B, Federle MJ. Exploiting quorum sensing to confuse bacterial pathogens. Microbiol Mol Biol Rev. 2013;77(1):73-111.
  6. Parkes GC, Brostoff J, Whelan K, Sanderson JD. Gastrointestinal microbiota in irritable bowel syndrome: their role in its pathogenesis and treatment. Am J Gastroenterol. 2008;103(6):1557-67.
  7. Sams ER, Whiteley M, Turner KH. ‘The battle for life’: Pasteur, anthrax, and the first probiotics. J Med Microbiol. 2014;63(Pt 11):1573-4.
  8. Pasteur L, Joubert JF. Charbon et septicemie. CR Hebd Sceances Acad Sci. 1877;85:101-15.
  9. Saha L. Irritable bowel syndrome: pathogenesis, diagnosis, treatment, and evidence-based medicine. World J Gastroenterol. 2014;20(22):6759-73.
  10. Tack J, Drossman DA. What’s new in Rome IV? Neurogastroenterol Motil. 2017.
  11. American College of Gastroenterology Task Force on Irritable Bowel Syndrome, Brandt LJ, Chey WD, et al. An evidence-based position statement on the management of irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol. 2009;104(Suppl 1):S1-35.
  12. Ducrotté P. Microbiota and irritable bowel syndrome. Gastroenterol Clin Biol. 2010;34(Suppl 1):S52-6.
  13. Cremon C, Gargano L, Morselli-Labate AM, et al. Mucosal immune activation in irritable bowel syndrome: gender-dependence and association with digestive symptoms. Am J Gastroenterol. 2009;104(2):392-400.
  14. Gasbarrini A, Corazza GR, Gasbarrini G, et al. Methodology and indications of H2-breath testing in gastrointestinal diseases: the Rome Consensus Conference. Aliment Pharmacol Ther. 2009;29(Suppl 1):1-49.
  15. Lombardo L, Foti M, Ruggia O, Chiecchio A. Increased incidence of small intestinal bacterial overgrowth during proton pump inhibitor therapy. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010;8(6):504-8.
  16. Halvorson HA, Schlett CD, Riddle MS. Postinfectious irritable bowel syndrome--a meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2006;101(8):1894-9.
  17. https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm448328.htm.
  18. Keating GM. Eluxadoline: A Review in Diarrhoea-Predominant Irritable Bowel Syndrome. Drugs. 2017;77(9):1009-16.
  19. Nee J, Zakari M, Lembo AJ. Novel Therapies in IBS-D Treatment. Curr Treat Options Gastroenterol. 2015;13(4):432-40.
  20. Mearin F, Lacy BE, Chang L, et al. Bowel Disorders. Gastroenterology. 2016;pii:S0016-5085(16)00222-5.
  21. Moraru IG, Moraru AG, Andrei M, et al. Small intestinal bacterial overgrowth is associated to symptoms in irritable bowel syndrome. Evidence from a multicentre study in Romania. Rom J Intern Med. 2014;52(3):143-50.
  22. Yang J, Lee HR, Low K, et al. Rifaximin versus other antibiotics in the primary treatment and retreatment of bacterial overgrowth in IBS. Dig Dis Sci. 2008;53(1):169-74.
  23. Basseri RJ, Weitsman S, Barlow GM, Pimentel M. Antibiotics for the Treatment of Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterol Hepatol. 2011;7(7):455-93.
  24. Pimentel M, Park S, Mirocha J, et al. The effect of a nonabsorbed oral antibiotic (rifaximin) on the symptoms of the irritable bowel syndrome: a randomized trial. Ann Intern Med. 2006;145(8):557-63.
  25. Pimentel M, Lembo A, Chey WD, et al. Rifaximin therapy for patients with irritable bowel syndrome without constipation. N Engl J Med. 2011;364:22-32.
  26. Lembo A et al. Repeat Treatment With Rifaximin Is Safe and Effective in Patients With Diarrhea-Predominant Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterology 2016;151:1113-1121.

Articole din ediţiile anterioare

SINTEZE | Ediţia 3 55 / 2018

Locul probioticelor şi sinbioticelor în diareea asociată tratamentului cu antibiotice

Ștefan-Sorin Aramă

Mecanismul principal al diareii asociate tratamentului cu antibiotice (DAA) şi al diareii cu Clostridium difficile este disbioza intestinală. Probi...

31 octombrie 2018
SINTEZE | Ediţia 3 51 / 2017

Microbiota intestinală schimbă paradigmele în ciroza hepatică

Gabriela-Loredana Popa, Silvana-Adelina Gheorghe, Mădălina Preda

Microbiota intestinală are numeroase implicații la nivelul întregului organism, de la intervenția în producerea unor vitamine până la influențarea ...

06 noiembrie 2017
SINTEZE | Ediţia 4 56 / 2018

Sindromul de intestin iritabil şi locul probioticelor în strategiile terapeutice

Ștefan-Sorin Aramă

Sindromul de intestin iritabil este o afecţiune digestivă frecvent întâlnită, cu etiopatogenie incomplet înţeleasă, în care disbioza intestinală jo...

02 martie 2018
SINTEZE | Ediţia 4 52 / 2017

Microbiota intestinală – o ţintă terapeutică raţională în colitele severe

Mădălina Preda, Gabriela-Loredana Popa

Bolile inflamatorii intestinale sunt boli cronice, care afectează un număr tot mai mare de indivizi. Etiopatogenia acestor boli nu este clar stabil...

09 ianuarie 2018