SINTEZE

Terapii clasice și moderne ale verucilor cutanate și anogenitale

 Old and new therapies for cutaneous and anogenital warts

First published: 06 noiembrie 2017

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Inf.51.3.2017.1196

Abstract

HPV infection affects a significant number of individuals in the general population. HPV is a DNA virus with tropism for skin and mucous membranes; up to date, more than 200 types have beeen identified. HPV infection causes various disorders, cutaneous and anogenital warts accounting for a large number of cases. In the case of warts, the diagnosis is based on their clinical appearance, the histopathological examination being rarely necessary. Many therapeutic modalities, with variable efficacy, are available. Treatment should be chosen according to the type and location of the lesion, the response to other treatments and the cost efficiency. In addition to conventional therapies (keratolytic agents, cryotherapy), modern therapies such as photodynamic therapy and immunotherapy have been developed, the results being encouraging.

Keywords
HPV, cutaneous warts, anogenital warts, treatment

Rezumat

Infecția cu HPV afectează un număr important de indivizi din populația generală. HPV este un virus ADN, cu tropism pentru piele și mucoase, până în prezent fiind cunoscute peste 200 de tulpini. HPV produce leziuni diverse, verucile cutanate și anogenitale însumând un număr semnificativ de cazuri. În cazul verucilor, diagnosticul este clinic, rareori fiind necesară efectuarea examenului histopatologic. Sunt disponibile o serie de modalități terapeutice, cu eficacitate variabilă. Tratamentul trebuie ales în funcție de tipul leziunii, de localizare, de răspunsul la alte tratamente și de raportul cost-eficiență. Pe lângă terapiile clasice (keratolitice, crioterapie), s-au dezvoltat terapii moderne, precum terapia fotodinamică sau imunoterapia, cu rezultate promițătoare.

Introducere

Virusul papiloma uman (human papillomavirus – HPV) aparține familiei Papillomaviridae și este un virus ADN, neanvelopat, de mici dimensiuni(1). Peste 200 de tipuri de HPV au fost identificate până astăzi. Sunt clasificate în cinci genuri, virusurile alfa și beta fiind cel mai frecvent implicate în patologie. A fost pus în evidență un tropism particular în funcție de gen; astfel, genul alfa infectează în special epiteliul mucoaselor, iar genul beta, epiteliul cutanat(2). Infecția cu HPV se manifestă în moduri variate, poate fi asimptomatică, pot apărea leziuni benigne sau poate conduce la dezvoltarea de cancere invazive, un exemplu elocvent fiind cancerul de col uterin. 
Verucile cutanate sunt leziuni benigne, care apar prin infectarea keratinocitelor cu HPV. Sunt frecvente în special în rândul copiilor, dar odată cu înaintarea în vârstă incidența lor scade. Studiile arată că un procent de 5% până la 30% dintre copii și adulții tineri prezintă veruci cutanate(3). Cele mai frecvente tulpini de HPV implicate în patogeneza verucilor cutanate sunt 1, 2, 7, 27, 57 și 65(4). Din punct de vedere clinic, apar sub forma unor papule cu suprafață verucoasă, cu dimensiune între 1 și 10 mm. Diagnosticul este clinic în majoritatea cazurilor. Caracteristicile histopatologice nu sunt specifice, observându-se în principal hiperkeratoză, papilomatoză și acantoză. Examenul histopatologic pune în evidență și prezența koilocitelor, celule cu nuclei intens bazofili, cu citoplasmă vacuolară, localizate în stratul granulos. În cazuri foarte rare, în special la pacienții imunodeprimați, poate avea loc un proces de degenerescență malignă, cu dezvoltarea unui carcinom spinocelular(5,6). Verucile cutanate se împart în mai multe tipuri (comune, plane, periunghiale, plantare și în mozaic), cele mai frecvente fiind verucile comune(7,8)
Infecția cu HPV este considerată cea mai frecventă infecție cu transmitere sexuală. Se estimează că 1% din populația cu vârste între 15 și 45 de ani este afectată de veruci anogenitale(9). Verucile anogenitale sau condiloamele acuminate sunt formațiuni cu evoluție benignă cauzate de infecția cu HPV, dar pot avea un important impact asupra calității vieții. Contagiozitatea este ridicată, fiind implicate în special tulpinile de HPV 6 și 11(10). Diagnosticul este în principal clinic, rareori fiind necesară biopsia. Clinic se manifestă sub forma unor papule de diferite dimensiuni, care pot conflua și forma plăci, uneori cu aspect conopidiform, localizate în regiunea anogenitală, la nivelul țesutului keratinizat sau nekeratinizat(11). Caracteristicile histopatologice sunt asemănătoare cu cele observate în verucile cutanate, cu mențiunea că în cazul leziunilor localizate la nivelul mucoasei (gland, labii) hiperkeratoza lipsește(12).
Principalii factori de risc asociați identificați la pacienții cu veruci anogenitale sunt vârsta tânără, partenerii sexuali multipli, fumatul, consumul de alcool și lipsa utilizării prezervativului. Principalele diagnostice diferențiale care trebuie avute în vedere sunt papulele perlate, molluscum contagiosum, lichen plan, condiloma lata etc. De asemenea, leziunile precanceroase și canceroase verucoase reprezintă un diagnostic diferențial important(13).
În multe cazuri, pacienții infectați rămân asimptomatici, iar infecția este eliminată prin intervenția răspunsului imun. În anumite cazuri, infecția devine manifestă clinic și poate evolua spre neoplazii. În Statele Unite, peste 75% din populație se infectează cu un tip de HPV de-a lungul vieții. În acest context, screeningul (examenul citologic) și profilaxia (vaccinul bi- și tetravalent) sunt foarte importante(14).
Tratamentul verucilor cutanate
Terapia verucilor cutanate include modalități diverse, de la tehnici conservatoare la tehnici chirurgicale, cu eficacitate variabilă(15). Totuși, verucile cutanate, în unele cazuri, se pot vindeca spontan într-o perioadă de luni sau ani, ca rezultat al imunității naturale(7)

Acidul salicilic 
Acidul salicilic folosit sau nu în combinație cu acidul lactic este cel mai frecvent agent distructiv utilizat. Mecanismul de acțiune are la bază keratoliza celulelor infectate(7). Se pare că acidul salicilic ar contribui și la activarea răspunsului imun local(16). Preparatele trebuie aplicate pe o perioadă de până la 3 luni(7). Rata de vindecare raportată este în jur de 75%, fiind o modalitate de tratament bine tolerată de pacient(15). Cele mai frecvente reacții adverse raportate sunt iritații locale minore(17). Concentrațiile disponibile variază de la 16% la 40%, în funcție de caracteristicile leziunii(18). Este recomandat ca terapie de primă linie în tratamentul verucilor cutanate. Totuși, în sinteza pe care au realizat-o, Gibbs și Harvey au concluzionat că eficacitatea acidului salicilic este bine stabilită, dar este modestă în comparație cu rezultatele obținute în grupurile placebo(19). Unii autori consideră că acidul salicilic poate fi utilizat ca un adjuvant în terapia cu 5-fluorouracil, crescând penetrabilitatea acestui produs prin efectul keratolitic de la nivelul epidermului(20).

Crioterapia 
Crioterapia se bazează pe aplicații de azot lichid, rezultând înghețarea țesutului afectat la o temperatură de -196 ºC. Se pare că azotul lichid alterează ADN-ul viral(20). Principalele reacții adverse sunt durerea și formarea de bule și, în cazuri mai rare, hipo- sau hiperpigmentări, în special la indivizii cu fototipurile IV-VI. Alături de aplicațiile de acid salicilic, crioterapia este terapie de primă linie(7,21). Procedura se repetă la un interval de 2-3 săptămâni, până la dispariția leziunii, fiind necesare de obicei 2-3 aplicații. Se obțin rezultate mai bune dacă inițial se realizează îndepărtarea stratului hiperkeratozic(22). O serie de studii arată o eficacitate asemănătoare în cazul utilizării acidului salicilic față de crioterapie, cu mențiunea că rezultatele sunt mai rapid obținute în cazul crioterapiei(18). Studiile raportează o rată crescută de vindecare, care poate ajunge până la 70-85%. Vindecarea se realizează fără cicatrice, distrucția tisulară interesând doar epidermul(20). Conform unei metaanalize realizate recent, s-a pus în evidență o rată de vindecare medie de 49% în cazul utilizării crioterapiei, asemănătoare cu cea a acidului salicilic (52%), dar se pare că prin combinarea celor două se pot obține rezultate superioare (58%). În plus, cercetările au arătat că se obțin rezultate mai bune în cazul crioterapiei agresive (aplicare timp de 10-30 de secunde) față de cea blândă(23).

5-fluorouracil
Acționează prin inhibarea sintezei de ARN și ADN viral și a procesului de proliferare epidermică(22). Acest agent antiproliferativ acționează și printr-un efect de modulare a imunității mediate celular prin limfocitele T(18). Se poate aplica topic sau injecta intralezional. Cele mai frecvente reacții adverse raportate sunt durere, iritație, formare de bule și, în cazul aplicării periunghinale, onicoliză(22). Rata medie de vindecare, evidențiată prin analiza a mai multor studii, este superioară în cazul administrării intralezionale (65%) față de aplicațiile topice (52%)(23).

Bleomicina
Cu privire la eficacitatea bleomicinei, studiile sunt controversate, ratele de vindecare raportate variind de la 16% la 94%(17). Bleomicina produce necroză tisulară, dar în același timp stimulează sistemul imun. Are acțiune la nivelul ADN-ului celular și inhibă sinteza proteică, rezultând apoptoza celulară. Cele mai frecvente reacții adverse raportate sunt durere, eritem și edem la locul injectării. Efecte adverse mai rare sunt modificările de pigmentație, afectarea unghinală și sindromul Raynaud. Se recomandă în cazul leziunilor refractare la tratamentele clasice. Se injectează intralezional, fiind necesare mai multe ședințe până la dispariția leziunii(22,24).
Agenți cu acțiune virucidă
Agenții cu efect virucid utilizați sunt formaldehida și glutaraldehida. Studiile arată rezultate asemănătoare cu cele obținute în cazul aplicării de acid salicilic sau a crioterapiei. În ceea ce privește reacțiile adverse, pacientul poate dezvolta o reacție eczematiformă. Spre deosebire de alte modalități terapeutice, această terapie este nedureroasă și, în plus, vindecarea se face fără cicatrice(25).

Imunoterapia
Imiquimod este un imunomodulator aprobat în tratamentul verucilor anogenitale. Unele studii au prezentat eficacitatea sa și în cazul leziunilor cutanate, în special în cazul verucilor plane. Concentrația utilizată este de 5% și tratamentul durează câteva săptămâni(7). Rezultate mai bune s-au obținut în cazul combinării acidului salicilic cu imiquimod(24). Totuși, într-un studiu care a inclus copii cu veruci cutanate tratați cu imiquimod în monoterapie, s-a obținut o rată de vindecare de 88,9%(26). Studii suplimentare cu privire la eficacitatea sa în tratamentul verucilor cutanate sunt necesare.
Imunoterapia intralezională este una dintre terapiile care atrag din ce în ce mai mult atenția a numeroși cercetători, numărul studiilor pe această temă fiind în creștere. Are la bază administrarea anumitor antigene, în vederea stimulării răspunsului imun al gazdei. Se pare că stimularea imunității celulare joacă un rol important în eradicarea HPV(27). În studiul realizat de Nofal și colaboratorii, în care s-a injectat vaccinul împotriva rubeolei, oreionului și rujeolei (ROR) la nivelul leziunii, în ședințe repetate, până la dispariția verucii, numărul maxim de ședințe fiind cinci, s-a observat vindecarea completă în 63% dintre cazuri(28). De asemenea, se mai pot utiliza antigene de Candida, de Trichphyton sau produse tuberculinice (PPD, MWV sau BCG). Aceste terapii pot reprezenta o alternativă la terapiile clasice, dar sunt necesare studii suplimentare(15).

Terapia fotodinamică 
O terapie nouă, care câștigă din ce în ce mai mult teren, este terapia fotodinamică (photodynamic therapy – PDT). Aceasta are la bază formarea de radicali liberi toxici, cu efect distructiv asupra leziunii. Metoda are ca principiu eliberarea unor specii reactive de oxigen, care rezultă prin activarea unor agenți fotosensibili la o anumită lungime de undă, ceea ce conduce la distrugerea celulelor-țintă. Cel mai frecvent agent fotosensibilizator folosit este acidul 5-amino-levulinic(29). În plus, este stimulată imunitatea locală prin eliberarea de citokine (IL 2, IL 1-beta, TNF alfa). Rezultatele sunt promițătoare. De exemplu, în studiul realizat de Schroeter și colaboratorii, în care au fost incluși pacienți cu veruci periunghinale, s-a obținut o rată de vindecare de 100% a leziunilor la 90% dintre pacienți(30).

Metode ablative
Electrocauterizarea este o metodă preferată în special în cazul leziunilor unice sau puține, negăsindu-și aplicabilitatea în cazul leziunilor multiple. Terapia cu laser are la bază utilizarea în special a laserului cu CO2 și se recomandă în cazul leziunilor refractare la tratament, cele mai bune rezultate fiind obținute în cazul verucilor periunghinale(20). S-au obținut rezultate satisfăcătoare și în cazul utilizării pulsed dye laser, procedura fiind puțin dureroasă – ratele de vindecare raportate în literatură ajung până la 75%(16). Excizia chirurgicală nu este o metodă care aduce mari beneficii, rata de recurență fiind crescută (30%), iar vindecarea se realizează cu cicatrice(25).

Alte terapii
Utilizarea unei benzi adezive (duct tape) este o metodă controversată. În timp ce unele studii prezintă ameliorarea leziunilor după aplicarea acestei metode, studii recente contestă efectul benefic în tratamentul verucilor. În studiul său, Focht a evidențiat o rată de vindecare de 85% utilizând banda adezivă, în comparație cu crioterapia, unde rata a fost doar de 60%(25). Unii autori recomandă utilizarea sa ca metodă adjuvantă în terapia cu acid salicilic(21)
Alte terapii citate în literatură sunt catarhidina, nitratul de argint, podofilotoxina, cimetidina, cidofovirul, retinoizii orali etc. Studiile sunt puține și nu sunt suficiente date care să ateste eficacitatea lor în tratamentul verucilor cutanate(16,18).

Tratamentul verucilor genitale

Niciuna dintre terapiile disponibile actual nu are ca efect eliminarea virusului din organism, ci acționează asupra manifestărilor clinice provocate de prezența virusului. Opțiunile terapeutice se împart în tratamente aplicate de medic și tratamente aplicate de pacient(13). În ceea ce privește eficiența, este asemănătoare – diferențele constau în durata tratamentului și costuri. În același timp, trebuie avut în vedere că răspunsul imun joacă un rol esențial în patogeneza și evoluția infecției(9).

Crioterapia 
Este considerată una dintre cele mai eficiente metode. Eficiența este direct proporțională cu temperatura obținută, timpul de contact și experiența celui care efectuează procedura(31). Are eficiență crescută în cazul leziunilor keratinizate de mici dimensiuni(32). Studiile au pus în evidență o rată de succes de 76-88% în cazul utilizării crioterapiei, singură sau în asociere(33). Dar rata de recurență ajunge uneori până la 40%, pentru că nu sunt tratate și leziunile subclinice. Este indicată și în sarcină(31). Studiile arată o eficiență superioară a crioterapiei în comparație cu TCA și podofilina. Prezintă avantajul că rezultatele se obțin după 2-3 ședințe și este ieftină. Cu privire la reacțiile adverse, trebuie avut în vedere riscul de hiperpigmentare postinflamatorie la pacienții cu fototip cutanat IV-VI(34)
Podofilotoxina și podofilina
Podofilotoxina, un derivat al podofilinei, s-a dovedit utilă în tratamentul condiloamelor acuminate. Se aplică de două ori pe zi, trei zile consecutiv, ulterior 4 zile se întrerupe și apoi se reia. Tratamentul poate dura între 2 și 6 săptămâni(12). Rezultatele obținute pot fi comparate cu cele raportate în cazul utilizării de imiquimod. Efectele adverse constau în principal în senzație de arsură, durere și, mai rar, apariția de eroziuni. Rata de recurență variază între 4% și 33%. Acționează prin împiedicarea diviziunii celulelor infectate și apariția necrozei acestora(11). Într-un studiu comparativ care a inclus 358 de adulți, s-au raportat rezultate superioare în cazul utilizării podofilotoxinei comparativ cu podofilina(32). Actualmente, podofilina este puțin folosită, având în vedere efectul iritant și conținutul de agenți carcinogeni. În plus, există riscul de a se absorbi la nivel sistemic și poate produce supresie medulară sau afecțiuni neurologice(35).

Imunoterapia
Imunoterapia este indicată în cazul leziunilor recurente sau refractare la tratament. În prezent, sunt studiați mai mulți agenți cu efect imunomodulator, precum imiquimod, vaccinul BCG, vaccinul ROR, antigenul Candida, cimetidina, vaccinul HPV, tuberculina etc.(36)
Imiquimodul aparține clasei de agenți care modifică răspunsul imun, având capacitatea de a activa răspunsul imun înnăscut. Activarea răspunsului imun înnăscut constă în eliberarea de citokine proinflamatorii (TNF alfa, IFN gamma), de oxid nitric și activarea celulelor natural killer(37). Pentru tratamentul verucilor genitale și perianale, imiquimod a fost aprobat de FDA în 1997(38). Până acum s-au efectuat numeroase studii pentru a evalua eficacitatea imiquimodului în tratamentul condiloamelor acuminate. Inițial s-a studiat imiquimod în mai multe concentrații (1%, 3,75% și 5%), iar ulterior studiile au dovedit eficacitatea superioară a imiquimod 5%. Astfel, într-un studiu care a inclus 311 pacienți cu condiloame, un grup a primit imiquimod 1%, un grup a primit imiquimod 5% și un grup a fost de control. Rata de dispariție a leziunilor a fost superioară în grupul tratat cu imiquimod 5% în comparație cu cel care a primit o concentrație mai mică (1%)(39). Imiquimod poate fi administrat și în concentrație de 3,75%, cu mai puține efecte adverse, dar cu rezultate asemănătoare(13).
S-au raportat mai puține cazuri de recurență în cazul utilizării imiquimodului decât atunci când au fost folosite terapii distructive. Astfel, în studiul condus de Garland, rata de recurență a fost de 8,8% la 3 luni de la tratament(40). Principalele efecte adverse sunt eritem și eroziuni(37). Se aplică de 3 ori pe săptămână, timp de 4-16 săptămâni. Poate fi aplicat de către pacient, dar are dezavantajul că este scump(12).     

Sinecatechine
Unguentul care conține sinecatechine 15% este un produs aprobat în 2006 de FDA în tratamentul verucilor anogenitale. Provine din ceaiul verde și se pare că are ca efect principal scăderea replicării virale. Mecanismul de acțiune constă în inducerea producerii de citokine și inhibarea multiplicării celulare și modularea procesului de apoptoză. Are acțiune antioxidantă, antivirală și antitumorală, având capacitatea de a modula răspunsul imun(31,41)
Este o opțiune terapeutică recent introdusă, dar rezultatele sunt promițătoare. Într-un studiu care a inclus 604 pacienți, rata de vindecare a leziunilor a fost de 53,6% și rata de recurență a fost de 5,8% după 16 săptămâni. Efectele adverse sunt asemănătoare cu cele întâlnite în cazul utilizării altor terapii precum podofilotoxină sau imiquimod. Se aplică de 3 ori pe zi, pe o perioadă de până la 16 săptămâni(11,42).

Acidul tricloracetic (TCA)
TCA, în funcție de tipul leziunii și răspunsul la tratament, se aplică săptămânal sau o dată la două săptămâni. Poate fi aplicat și la gravide(13). TCA conduce la coagulare chimică și necroză celulară, distrugând celulele infectate. Se folosește într-o concentrație de 80-90%, fiind eficient în special în cazul leziunilor de mici dimensiuni. Studiile sunt puține, dar se pare că rata de recurență este crescută (36%)(34)

Laser-terapia
O opțiune terapeutică modernă este reprezentată de lasere, laserul CO2 și pulsed dye laser. Laserele prezintă avantajul că pot fi folosite atât în cazul leziunilor mici, cât și la cele de mari dimensiuni. S-au dovedit utile în tratamentul leziunilor anorectale, uretrale și peniene, la bărbați, și cervicale și vaginale, la femei. Efectele adverse sunt frecvente și constau în durere, edem, prurit, pigmentări postinflamatorii, dar și cicatrice(34). Laserul CO2 acționează prin producerea de energie luminoasă care, absorbită de apa de la nivel tisular, conduce la distrucție celulară; rezultatele se obțin rapid, uneori fiind suficientă o singură ședință(43). Laser-terapia este indicată în cazuri selecționate. Este recomandată la pacienți cu leziuni refractare la alte tratamente, la gravide cu leziuni extinse, refractare, sau la imunosupresați. Prezintă dezavantajul că este o metodă de tratament scumpă și disponibilă doar în anumite centre medicale și există riscul infectării celui care efectuează procedura prin vaporizare(31,32)

Metode chirurgicale 
Excizia chirurgicală nu mai este recomandată astăzi decât în foarte puține situații, cum este, de exemplu, condilomatoza gigantă Buschke-Loewenstein. În cazul exciziei chirurgicale, rata de vindecare este între 35% și 72%, iar recurențele apar în 19-29% din cazuri. În schimb, electrochirurgia este utilizată cu succes, rata de vindecare a leziunilor fiind de până la 90%. Electrocauterizarea este indicată în special în cazul leziunilor de mici dimensiuni localizate la nivel penian sau vulvar, dar trebuie avut în vedere riscul de formare de cicatrice. Este contraindicată folosirea electrocauterului la pacienții cu pacemaker sau alte dispozitive cardiace de acest tip. De multe ori, electrocauterizarea este cuplată cu chiuretaj, ceea ce permite obținerea unei piese care poate fi trimisă pentru examen histopatologic, în cazul în care există suspiciunea unui alt diagnostic(31,41).

Terapia fotodinamică (PDT)
În ultimii ani se studiază rolul terapiei fotodinamice în tratamentul verucilor anogenitale. Rezultatele sunt încurajatoare, obținându-se o rată de recurență scăzută și o eficacitate crescută(29). Astfel, de exemplu, în studiul lui Ying, rata de vindecare a fost de 97,3%, iar rata de recurență, de 2,7%. Metoda este bine tolerată, principalele efecte adverse fiind durere, eritem sau edem(30). Un studiu comparativ a pus în evidență că PDT are o eficiență asemănătoare cu laserul CO2, dar în cazul utilizării laserului riscul de apariție a efectelor adverse este mai mare(44).
Alte tratamente constau în administrarea intralezională de interferon alfa, administrare topică de cidofovir, 5-fluorouracil sau hidroxid de potasiu(11).

Concluzii
Verucile cutanate și anogenitale sunt leziuni frecvent întâlnite în practica medicală. De cele mai multe ori, diagnosticul este pus cu ușurință, bazându-se pe caracteristicile clinice. Principala problemă în ceea ce privește tratamentul este procentul ridicat al recurențelor, acest fapt fiind consecința existenței leziunilor subclinice care rămân netratate. Actualmente sunt disponibile modalități de tratament variate, care trebuie evaluate în funcție de caracteristicile leziunii și ale pacientului. 

 

Bibliografie

  1. Bansal A, Singh MP, Rai B. Human papillomavirus-associated cancers: A growing global problem. Int J Appl Basic Med Res. 2016;6(2):84-9.
  2. Galloway DA, Laimins LA. Human papillomaviruses: shared and distinct pathways for pathogenesis. Curr Opin Virol. 2015;14:87-92.
  3. Sterling JC, Gibbs S, Haque Hussain SS, et al. British Association of Dermatologists’ guidelines for the management of cutaneous warts, 2014. Br J Dermatol. 2014;171(4):696-712.
  4. Bruggink SC, de Koning MN, Gussekloo J, et al. Cutaneous wart-associated HPV types: prevalence and relation with patient characteristics. J Clin Virol. 2012;55(3):250-5.
  5. Cardoso JC, Calonje E. Cutaneous manifestations of human papillomaviruses: a review. Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat. 2011;20(3):145-54.
  6. Stern PL, van der Burg SH, Hampson IN, et al. Therapy of human papillomavirus-related disease. Vaccine. 2012;30:F71-82. 
  7. Shankar S, Sterling J. Nongenital warts: recommended approaches to management. Prescriber. 2007;18(4):33-44.
  8. Klaus Wolff, Goldsmith LA, Katz SI. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Mc. Graw-Hill Professional; Seventh edition. 2007. 
  9. Akhavan S, Mohammadi SR, Modarres Gillani M, et al. Efficacy of combination therapy of oral zinc sulfate with imiquimod, podophyllin or cryotherapy in the treatment of vulvar warts. J Obstet Gynaecol Res. 2014;40(10):2110-3.
  10. Asadi N, Hemmati E, Namazi G, et al. A Comparative Study of Potassium Hydroxide versus CO2 Laser Vaporization in The Treatment of Female Genital Warts: A Controlled Clinical Trial. Int J Community Based Nurs Midwifery. 2016;4(3):274.
  11. Karnes JB, Usatine RP. Management of external genital warts. Am Fam Physician. 2014;90(5).
  12. Lacey CJ. Genital warts and anogenital papillomavirus disease. Medicine. 2010;38(6):271-5.
  13. Steben M, Garland SM. Genital warts. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2014;28(7):1063-73.
  14. Kanodia S, Da Silva DM, Kast WM. Recent advances in strategies for immunotherapy of human papillomavirus‐induced lesions. Int J Cancer. 2008;122(2):247-59.
  15. Aldahan AS, Mlacker S, Shah VV, et al. Efficacy of intralesional immunotherapy for the treatment of warts: A review of the literature. Dermatol Ther. 2016;29(3):197-207.
  16. Ockenfels HM. Therapeutic management of cutaneous and genital warts. JDDG. 2016;14(9):892-9.
  17. Gibbs S, Harvey I, Sterling JC, Stark R. Local treatments for cutaneous warts. The Cochrane Library. 2003.
  18. McLaughlin JS, Shafritz AB. Cutaneous warts. Journal Hand Surg. 2011;36(2):343-4.
  19. Gibbs S, Harvey I. Topical treatments for cutaneous warts (Review). Evid Based Child Health. 2011;6:5:1606–1692.
  20. Berman B, Weinstein A. Treatment of warts. Dermatol Ther. 2000;13(3):290-304.
  21. Mulhem E, Pinelis S. Treatment of nongenital cutaneous warts. Am fam physician. 2011;84(3).
  22. Bacelieri R, Johnson SM. Cutaneous warts: an evidence-based approach to therapy. Am Fam Physician. 2005;72(4):647-52.
  23. Kwok CS, Holland R, Gibbs S. Efficacy of topical treatments for cutaneous warts: a meta‐analysis and pooled analysis of randomized controlled trials. Br J of Dermatol. 2011;165(2):233-46.
  24. Lipke MM. An armamentarium of wart treatments. Clin Med Res. 2006;4(4):273-93.
  25. Herschthal J, McLeod MP, Zaiac M. Management of ungual warts. Dermatol Ther. 2012;25(6):545-50.
  26. Grussendorf-Conen EI, Jacobs S. Efficacy of imiquimod 5% cream in the treatment of recalcitrant warts in children. Pediatr Dermatol. 2002;19:263-6.
  27. Nofal A, Nofal E, Yosef A, Nofal H. Treatment of recalcitrant warts with intralesional measles, mumps, and rubella vaccine: a promising approach. Int J Dermatol. 2015;54(6):667-71.
  28. Nofal A,Nofal E. Intralesional immunotherapy of common warts: successful treatment with mumps, measles and rubella vaccine. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2010; 63:1166–1170.
  29. Hu YE, Dai SF, Wang B, et al. Therapeutic effects of topical 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy. Pak J Med Sci. 2016;32(4):961-4.
  30. Ying Z, Li X, Dang H. 5‐aminolevulinic acid‐based photodynamic therapy for the treatment of condylomata acuminata in Chinese patients: a meta‐analysis. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2013;29(3):149-59.
  31. Fathi R, Tsoukas MM. Genital warts and other HPV infections: Established and novel therapies. Clinic Dermatol. 2014;32(2):299-306.
  32. Thornsberry L, English JC. Evidence-based treatment and prevention of external genital warts in female pediatric and adolescent patients. J Pediatr Adoles Gynecol. 2012;25(2):150-4.
  33. Uyar B, Sacar H. Comparison of cryotherapy session intervals in the treatment of external genital warts. Dermatologica Sinica. 2014;32(3):154-6.
  34. Ting PT, Dytoc MT. Therapy of external anogenital warts and molluscum contagiosum: a literature review. Dermatol Ther. 2004;17(1):68-101.
  35. Sterry W, Paus R, Burgdorf W. Dermatology. Georg Thieme Verlag KG, 2006.
  36. Thappa DM, Chiramel MJ. Evolving role of immunotherapy in the treatment of refractory warts. Indian Dermatol Online J. 2016;7(5):364.
  37. Berman B. Imiquimod: a new immune response modifier for the treatment of external genital warts and other diseases in dermatology. Int J Dermatol. 2002;41(s1):7-11.
  38. Hengge UR, Cusini M. Topical immunomodulators for the treatment of external genital warts, cutaneous warts and molluscum contagiosum. Br J Dermatol. 2003;149(s66):15-9.
  39. Edwards L, Ferency A, Eron L et al. Self-administered topical 5% imiquimod cream for external anogenital warts. Arch Dermatol. 1998;134: 25–30.
  40. O’Mahony C, Law C, Gollnick HPM, Marini M. New patient-applied therapy for anogenital warts is rated favourably by patients. Int J STD AIDS. 2001;12: 565–570.
  41. Leszczyszyn J, Lebski I, Lysenko L, et al. Anal warts (condylomata acuminata)-current issues and treatment modalities. Adv Clin Exp Med. 2014;23(2):307-11.
  42. Tatti S, Swinehart JM, Thielert C, et al. Sinecatechins, a defined green tea extract, in the treatment of external anogenital warts: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2008;111(6):1371-1379.
  43. Komericki P, Akkilic M, Kopera D. Pulsed dye laser treatment of genital warts. Lasers Surg Med. 2006;38(4):273-6.
  44. Nucci V, Torchia D, Cappugi P. Treatment of anogenital condylomata acuminata with topical photodynamic therapy: report of 14 cases and review. Int J of Infect Dis. 2010;14:e280-2.

Articole din ediţiile anterioare

PREZENTĂRI DE CAZ | Ediţia 2 / 2016

Papuloza bowenoidă – prezentare de caz

Cristina Iulia Mitran, Mădălina Irina Mitran, Mircea Tampa, Maria Isabela Sârbu, Clara Matei, Simona Roxana Georgescu

Prevalența infecției cu papilomavirusul uman (human papillomavirus - HPV) este în creştere la nivelul populației generale. În Statele Unite, anual ...

16 aprilie 2016
STUDII ORIGINALE | Ediţia 2 / 2017

Date privind complianţa la tratament a pacienţilor din judeţul Harghita

O. Parfeni, Aurelia-Nicoleta Cristea

Este cunoscut faptul că tratamentul tuberculozei este de lungă durată și este dificil de urmat întocmai recomandărilor medicale. Neaderența la trat...

11 iulie 2017
SINTEZE | Ediţia 55 (3) / 2018

Locul probioticelor şi sinbioticelor în diareea asociată tratamentului cu antibiotice

Ștefan-Sorin Aramă

Mecanismul principal al diareii asociate tratamentului cu antibiotice (DAA) şi al diareii cu Clostridium difficile este disbioza intestinală. Probi...

31 octombrie 2018
PREZENTĂRI DE CAZ | Ediţia 4 / 2016

Tumoră vaginală atipică asociată infecţiei HPV

Romina-Marina Sima, Liana Pleș, Antoine Edu

Tumorile vulvare sau vaginale maligne ori premaligne sunt eterogene clinic și cu o frecvență de apariție limitată. Sunt clasificate în două categor...

20 noiembrie 2016