NOTE DE CURS

Antiinflamatoarele nesteroidiene - tratament de primă linie pentru durerile musculare şi articulare

 Nonsteroidal anti-inflammatory drugs - first-line treatment in muscle and joint pain

Silvius Ioan Negoiță

First published: 24 noiembrie 2017

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/MED.120.6.2017.1269

Abstract

There are many types of pain, classified according to its duration, mechanism of action and the site of pain, with direct impact on treatment strategy. This article adresses the therapeutic features of musculoskeletal pain. The systemic administration of acetaminophen and nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) is efficient, but limited by their hepatic and gastrointestinal, cardiovascular and renal adverse reactions, respectively. NSAIDs can be applied topically, as oinment, gel or spray, being just as effective as oral administration in hand and knee osteoarthritis. Their safety is superior to the systemic administration of NSAIDs, too. Currently, several osteoarthritis pain manangement guidelines recommend the use of topically aplied NSAIDs as first-line therapy.

 

Keywords
topical NSAIDs, systemic NSAIDs, musculoskeletal pain

Rezumat

Există mai multe tipuri de durere, clasificate în funcţie de durata, mecanismul de apariţie sau de localizarea acesteia, cu implicaţii directe asupra schemelor de tratament. Acest articol abordează particularităţile teraputice ale durerii musculoscheletale. Utilizarea paracetamolului şi a antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS) administrate sistemic este eficientă, dar grevată de efecte adverse hepatice, respectiv gastrointestinale, cardiovasculare şi renale. AINS pot fi administrate şi topic, sub formă de cremă, gel sau spray, cu eficacitate similară administrării orale în cazul osteoartritei mâinii şi genunchiului şi cu un profil de siguranţă superior administrării sistemice. În prezent, mai multe ghiduri de management al durerii din cadrul osteoartritei recomandă utilizarea ca primă linie terapeutică a AINS topice.
 

Durerea - definiţie şi mecanisme

Durerea este definită, conform Asociaţiei Internaţionale pentru Studiul Durerii, ca o experienţă senzitivă şi emoţională neplăcută, asociată cu o leziune tisulară actuală sau potenţială(1).

Din punctul de vedere al duratei, putem vorbi despre durere acută (cu debut brusc, cu durată scurtă şi cu o cauză evidentă, apărută în contextul unor afecţiuni acute, precum traumatisme, arsuri sau inflamaţie, cu evoluţie naturală spre dispariţie odată ce cauza se remite) şi durere cronică (având durată de peste 3 luni, fără o corelaţie strânsă cu gradul de distrucţie tisulară, dar mult mai dificil de tratat şi cu un impact mai mare asupra calităţii vieţii)(2). Durerea cronică este cauzată de modificări la nivelul sinaptic în căile neuronale care transmit stimulul dureros către scoarţa cerebrală. Aceste modificări sunt, de fapt, o facilitare a transmiterii durerii dată de stimularea repetată, persistentă, a receptorilor nociceptivi. Astfel, apare o sensibilitate crescută la durere (hiperalgie), care merge până la apariţia senzaţiei de durere în prezenţa unui stimul nedureros (alodinie)(1).

În funcţie de mecanismul apariţiei, se diferenţiază două tipuri distincte de durere:

  • Durerea nociceptivă - apărută ca urmare a acţiunii unui stimul nociv la nivelul receptorilor nociceptivi, aşa cum se întâmplă în traumatisme, arsuri, inflamaţie, mialgii, deformări mecanice (entorse, luxaţii) sau osteoartrită.
  • Durerea neuropatică - iniţiată sau cauzată de o leziune primară sau de o disfuncţie la nivelul sistemului nervos: neuropatia diabetică, nevralgia trigeminală, nevralgia postherpetică(1).

Aproximativ unu din cinci adulţi suferă de durere şi unu din zece adulţi este diagnosticat cu durere cronică în fiecare an(3), iar impactul asupra calităţii vieţii este enorm, 80% dintre aceste persoane raportând o limitare a activităţilor zilnice ca urmare a durerii(4).

Durerea musculoscheletală - cauze şi management

Durerea musculoscheletală este consecinţa unei afecţiuni la nivelul oaselor, articulaţiilor, musculaturii, ligamentelor sau al burselor. Durerea osoasă apare de obicei ca urmare a fracturilor, şi mai rar ca urmare a infecţiilor la acest nivel, a proceselor tumorale sau afecţiunilor endocrinologice. Durerea articulară însoţeşte atât procesele inflamatoare articulare (artrita), cum este cazul poliartritei reumatoide, artritei infecţioase sau al gutei, cât şi procesele articulare degenerative cu distrucţie de cartilaj la nivel articular (artroză). Durerea musculară - de obicei, mai puţin intensă decât cea osoasă, dar uneori extrem de neplăcută - apare ca urmare a unui traumatism la acest nivel, a perfuziei musculare inadecvate, a unei infecţii sau a unui proces neoplazic. Durerile de ligamente şi tendoane sunt cauzate de entorse, leziuni ale tendoanelor sau de inflamaţie tendinoasă (în tendinite, tenosinovite sau epicondilite). Durerile de bursă apar în cadrul bursitei şi pot fi rezultatul leziunilor traumatice de la acest nivel, al suprasolicitării, gutei sau infecţiei(5).

Managementul durerii musculoscheletale implică tratamentul cauzei şi o serie de măsuri farmacologice şi nefarmacologice cu scopul scăderii inflamaţiei la nivel local şi modulării transmiterii stimulului dureros până la nivelul nervos central(5). În centrul terapiei farmacologice a durerii de orice tip stau analgezicele, împărţite în mai multe categorii:

  • Analgezice nonopioide - destinate tratamentului durerii uşor-moderate. În această categorie intră acetaminofenul (paracetamolul), aspirina şi alte antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). Datorită profilului crescut de siguranţă şi riscului mic de efecte adverse şi interacţiuni medicamentoase, paracetamolul este recomandat ca tratament de primă linie pentru durere în numeroase ghiduri(6).
  • Analgezice opioide - destinate tratamentului durerii severe: codeină, tramadol, morfină etc.
  • Analgezice adjuvante - indicate în durerile neuropatice: anticonvulsivante, antidepresive, anestezice locale, relaxante musculare, capsaicină(7).

Antiinflamatoarele nesteroidiene - mecanism de acţiune şi efecte adverse

Antiinflamatoarele nesteroidiene inhibă reversibil ciclooxigenaza (COX), enzimă implicată în sinteza de prostaglandine (molecule mesager în procesul inflamator), atât la nivel central, cât şi la nivel periferic, exercitându-şi astfel rolul analgezic, antiinflamator şi antipiretic(6). Alături de paracetamol şi aspirină, ele sunt utilizate ca tratament de primă linie împotriva durerii, făcând împreună parte din palierul I al scalei analgezice a Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS)(8).

Ciclooxigenaza se găseşte în organism sub două forme: COX-1 (constitutivă, implicată în secreţia fiziologică de prostaglandine şi tromboxani, cu rol protector asupra mucoasei intestinale, antiagregant plachetar şi de reglare a fluxului sangvin care ajunge la nivel renal) şi COX-2 (exprimată facultativ, a cărei activitate este indusă de stimulii inflamatori, cu rol în secreţia prostaglandinelor implicate în inflamaţie, durere şi febră). Efectele antiinflamatoare, antialgice şi antipiretice ale AINS sunt rezultatul inhibiţiei COX-2, pe când inhibiţia concomitentă a COX-1 este responsabilă de efectele adverse: iritaţie gastrică şi risc crescut de ulcer gastric, hemoragie digestivă superioară sau perforaţie gastrică, scăderea ratei filtrării glomerulare, cu retenţie de apă în organism şi apariţia de edeme, uşoară creştere a tensiunii arteriale, amplificarea riscului cardiovascular şi a riscului de insuficienţă cardiacă congestivă(6).

Descoperirea rolurilor distincte ale celor două izoenzime COX şi a efectelor diferite obţinute prin inhibiţia lor a dus la dezvoltarea de noi clase de medicamente şi la trecerea de la inhibitori neselectivi de COX (aspirină, ibuprofen, diclofenac, indometacină, naproxen, piroxicam) la inhibitori mai selectivi de COX-2 (meloxicam, nimesulid) şi ulterior la inhibitori specifici de COX-2, numiţi coxibi (celecoxib, rofecoxib)(9). Totuşi, deşi riscul de efecte adverse digestive este mult mai mic la utilizarea de coxibi, riscul cardiovascular rămâne ridicat(6), ceea ce impune o selecţionare atentă a pacienţilor care vor beneficia de aceste medicamente. 

Pe lângă formulele orale şi injectabile, AINS pot fi administrate şi topic, cu scopul de a atinge la nivel local concentraţia de substanţă dorită pentru exercitarea efectului antialgic şi antiinflamator, însă cu o concentraţie minimă de substanţă în sânge, cu un risc mult mai mic de efecte adverse decât terapia sistemică(6) şi cu un profil de siguranţă mai bun.

AINS topice - proprietăţi farmacologice

AINS topice sunt formulări sub formă de cremă, gel sau spray aplicate direct cutanat la locul durerii, cu absorbţie rapidă şi atingerea unor concentraţii mult mai mari la nivel local decât în sânge. Eficacitatea lor este condiţionată de capacitatea de a penetra pielea (dependentă de dimensiunile şi de gradul de lipo- şi hidrosolubilitate al moleculei), de tipul de formulă utilizată (gelurile, spray-urile şi microemulsiile pătrund mai repede decât cremele), de concentraţia atinsă la locul acţiunii (suficient de mare încât să inhibe COX) şi de concentraţia atinsă la nivel plasmatic (cât mai redusă)(10,11).

Câteva exemple de AINS topice existente în România sunt: diclofenac gel, ketoprofen gel, ibuprofen gel sau piroxicam gel.

Avantajele administrării de AINS topice

Comparativ cu AINS administrate sistemic, cele topice au următoarele avantaje:

  • Evitarea efectelor adverse asociate cu administrarea sistemică, datorită concentraţiei scăzute de substanţă care ajunge în sânge. În cazul formulelor topice de diclofenac, concentraţia plasmatică maximă este doar 0,4-2,2% din cea atinsă la administrarea orală(11). Acest lucru este important în special la vârstnici, care sunt de obicei polimedicaţi, cu numeroase comorbidităţi şi cu un risc mai mare de efecte neplăcute ale AINS.
  • Un profil farmacodinamic mai stabil (se evită efectul primului pasaj hepatic şi absorbţia variabilă la nivel digestiv).
  • Administrarea direct la locul durerii.
  • Debut mai rapid al acţiunii.
  • Un grad mai mare de aderenţă la schema de tratament.
  • Cale alternativă de administrare a antialgicelor atunci când adminstrarea orală nu este tolerată.
  • Raport mai bun cost-eficacitate.
  • Potenţial scăzut de interacţiuni medicamentoase(11).

Dezavantaje ale administrării de AINS topice

În ceea ce priveşte dezavantajele formulărilor topice, acestea există, deşi în număr mic:

  • Dificultatea obţinerii unei formule cu penetrabilitate cutanată bună.
  • Variabilitate interindividuală ca urmare a gradului diferit de permeabilitate cutanată dintre indivizi şi dintre pielea sănătoasă şi cea bolnavă.
  • Riscul metabolizării moleculei de către enzime aflate la nivel cutanat înainte de absorbţie(11).
  • Limitarea utilizării lor la procesele dureroase/inflamatoare superficiale (entorse, luxaţii, dureri musculare sau ale articulaţiilor extremităţilor) şi pe locurile cu piele indemnă (nu pe leziuni cutanate deschise)(10).

Indicaţii ale tratamentului cu AINS topice

Utilizarea AINS topice ca antialgice rămâne un subiect controversat în terapia durerii. Dacă în anumite zone ale lumii (inclusiv o mare parte din Europa de Vest), AINS au un istoric lung de utilizare, fiind eliberate fără reţetă, iar dovezile privind eficacitatea lor sunt considerate adecvate, în alte regiuni ele sunt considerate pur şi simplu placebo. În SUA, de exemplu, AINS topice erau foarte puţin utilizate până în jurul anului 2010. În schimb, în Marea Britanie, în 2013 au fost eliberate 5,2 milioane de prescripţii pentru această clasă de medicamente(10). AINS topice pot fi folosite într-o varietate de afecţiuni dureroase, iar utilizarea lor a fost evaluată pentru tratamentul durerii acute din luxaţii şi entorse, din osteoartrită şi pentru tratamentul durerii neuropatice. Dacă în cazul tratamentului durerii din luxaţii şi entorse formulele topice şi-au dovedit eficacitatea, datele privind utilizarea lor în durerea neuropatică sunt limitate(11).

Gradul de eficacitate al AINS topice în durerea musculo­scheletală acută şi cronică a fost evaluat în cadrul a două studii Cochrane, publicate în 2015, respectiv 2016(10,12).

În cazul durerii musculoscheletale acute, AINS topice pot asigura un nivel ridicat de analgezie comparativ cu placebo, cu un risc mai mic de efecte adverse comparativ cu formulările orale(11). Dintre cele cinci molecule cu o eficacitate dovedită statistic în comparaţie cu placebo (diclofenac, ibuprofen, ketoprofen, piroxicam şi indomcetacină), diclofenacul gel are cea mai mare rată de succes, urmat îndeaproape de ketoprofen gel şi ibuprofen gel, pe când piroxicamul şi indometacina au o potenţă mult mai mică(10).

În ceea ce priveşte durerea musculoscheletală cronică, autorii studiului Cochrane au concluzionat că AINS topice pot asigura un nivel bun de analgezie, dar cu un risc mai ridicat de efecte adverse (se menţine însă riscul mai mic de efecte adverse gastrointestinale comparativ cu AINS orale). Dintre toate substanţele studiate, doar diclofenacul gel a demonstrat o eficacitate egală cu cea a AINS orale în tratamentul osteoartritei la nivelul mâinii sau genunchiului, datele fiind mult mai limitate cu privire la eficacitatea aplicării topice de AINS la nivelul altor articulaţii dureroase(12).

Efecte adverse ale administrării de AINS topice

Principalele efecte adverse asociate cu aplicarea topică de antiinflamatoare nesteroidiene sunt reacţiile cutanate locale (uscăciunea pielii, eritem, iritaţie, parestezii, prurit), cele sistemice fiind raportate mult mai rar în comparaţie cu administrarea sistemică şi fiind reprezentate, de cele mai multe ori, de dispepsie şi cefalee(10,11,12).

Locul AINS topice în ghidurile de tratament al durerii musculoscheletale

Ca urmare a numărului crescut de efecte adverse atribuite AINS administrate sistemic, formulările topice ale acestor medicamente reprezintă în momentul de faţă o alternativă mult mai sigură, recomandări privind utilizarea lor ca primă linie antialgică regăsindu-se în numeroase ghiduri:

  1. Ghidul Academiei Americane de Chirurgie Ortopedică din 2013 recomandă utilizarea de AINS topice sau orale ori de tramadol ca tratament simptomatic în osteoartrita genunchiului(13).
  2. Ghidul NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) din 2014 recomandă utilizarea de AINS topice ca primă linie farmacologică pentru osteoartrita mâinii şi genunchiului. De asemenea, acest ghid recomandă o cură cu un AINS topic şi/sau paracetamol înainte de a trece la un palier superior şi a începe tratamentul cu un AINS oral, coxibi sau opiode(14).
  3. Ghidul Asociaţiei Americane a Medicilor Reumatologi din 2012 propune, de asemenea, ca primă linie pentru tratamentul osteoartritei genunchiului AINS topice şi recomandă utilizarea lor în detrimentul AINS orale la pacienţii cu vârsta de peste 75 de ani(15).

Concluzii

Durerea este o condiţie care, în lipsa unui tratament eficient, are o evoluţie cronică şi un impact puternic asupra calităţii vieţii. Prin prisma frecvenţei proceselor inflamatoare şi degenerative şi a traumatismelor de la acest nivel, durerea musculoschelatală constituie o patologie des întâlnită, care impune o schemă de tratament multimodal, capabilă să asigure un raport cât mai optim între eficacitate şi efectele adverse. Antiinflamatoarele topice sunt o opţiune sigură şi eficientă, care trebuie folosită ca primă intenţie terapeutică în cazul proceselor inflamatoare musculoscheletale superficiale.  

Bibliografie

1. International Association for the Study of Pain (1994). Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms. Seattle: IASP Press.
2. Ferrell B. “Acute and Chronic Pain”. In: Cassel C, Leipzig R, Cohen H, Larson E, Meier D, ed. by. Geriatric Medicine: An Evidence-Based Approach, 4th ed. New York: Springer; 2003. p. 323-42.
3. Goldberg D, McGee S. Pain as a global public health priority. BMC Public Health. 2011; 11(1).
4. GSK Global Pain Index. [Internet]. 10.90.144.24, 2017 [cited: 7 November 2017]. Available from: http://www.global-pain-index.com/
5. Musculoskeletal Pain - Bone, Joint, and Muscle Disorders, MSD Manual Consumer Version [Internet]. 2017 [cited: 7 November 2017]. Available from: http://www.msdmanuals.com/home/bone,-joint,-and-muscle-disorders/symptoms-of-musculoskeletal-disorders/musculoskeletal-pain
6. Managing mild to moderate pain in your pharmacy: helping your customers choose the most appropriate pain reliever. GSK; 2017.
7. Treatment of Pain - Brain, Spinal Cord, and Nerve Disorders, MSD Manual Consumer Version [Internet]. 2017 [cited: 7 November 2017]. Available from: http://www.msdmanuals.com/home/brain,-spinal-cord,-and-nerve-disorders/pain/treatment-of-pain#v734841
8. WHO analgesic ladder [Internet]. Paineurope.com. 2017 [cited: 8 November 2017]. Available from: http://www.paineurope.com/tools/who-analgesic-ladder
9. Rao P, Knaus E. Evolution of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs): Cyclooxygenase (COX) Inhibition and Beyond. Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences. 2008; 11(2):81-110.
10. Derry S, Moore R, Gaskell H, McIntyre M, Wiffen P. Topical NSAIDs for acute musculoskeletal pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015.
11. McPherson M, Cimino N. Topical NSAID Formulations. Pain Medicine. 2013; 14 (suppl 1):S35-S39.
12. Derry S, Conaghan P, Da Silva J, Wiffen P, Moore R. Topical NSAIDs for chronic musculoskeletal pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016.
13. Brown G. AAOS Clinical Practice Guideline: Treatment of Osteoarthritis of the Knee: Evidence-Based Guideline, 2nd Edition. Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons. 2013; 21(9):577-9.
14. Osteoarthritis: care and management. Guidance and guidelines, NICE [Internet]. 2014 [cited: 8 November 2017]. Available from: https://www.nice.org.uk/guidance/cg177
15. Hochberg M, Altman R, April K, Benkhalti M, Guyatt G, McGowan J et al. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Care & Research. 2012; 64(4):465-74.