"Toţi trăim ştiind că avem un defect genetic fatal nu­mit moarte şi majoritatea ne descurcăm cu o combinaţie de negare, resemnare şi religie."
Steven Pinker

 

Sergey Brin, cofondatorul Google, căsătorit cu Anne Wojcicki, fondatoarea firmei de scanare genetică 23andMe, şi-a făcut în urmă cu câţiva ani o scanare a întregului genom (nu ştim dacă la insistenţele soţiei). Ceea ce a aflat l-a impresionat în aşa măsură, încât omul şi-a lansat un blog pe care a scris: „Am aflat relativ devreme la ce sunt predispus. Am acum ocazia să-mi schimb viaţa ca să reduc acest risc... Am, de asemenea, ocazia să sprijin cercetarea acestei boli înainte de a fi afectat de ea. Şi, fără legătură cu sănătatea mea, îi poate ajuta pe membrii familiei mele, ca şi pe alţii... Sunt norocos că mă aflu în această situaţie”.

Domnul Brin a aflat că este purtătorul unei variante a genei LRRK2 (leucin-rich repeat kinase), care duce la un risc de 70% de a face boala Parkinson. Pentru medicul domnului Bryn nu a fost chiar o surpriză, deoarece mama şi mătuşa mamei cofondatorului Google au Parkinson.

Nu ştim cum a influenţat postarea afacerile soţiei! Ceea ce ştim însă este că sute de mii de oameni care îşi permit să dea câteva sute de euro şi-au comandat un astfel de test genetic. Îndemnul socratic „Cunoaşte-te pe tine însuţi!” a promovat o afacere înfloritoare. Reclamele firmelor de genotipare oscilează între „Ia-ţi viaţa în propriile mâini!” şi „Medicii nu ştiu să citească genomul, noi, DA!”. Dar să vedem ce primeşte clientul de banii ăştia. Rezultatul testării constă în evaluarea şanselor de a face douăzeci şi cinci de boli, comparativ cu prevalenţa acelor afecţiuni în SUA şi în alte câteva ţări care au statistici de calitate. Ele sunt grupate pe clase de risc:

  • 0-1%: anevrism cerebral, boala Crohn, boala Graves, sarcoidoză, de­ge­ne­res­cen­ţă maculară, glaucom, scleroză mul­ti­plă, boala celiacă, lupus;
  • 1-10%: cancer pulmonar, cancer de co­lon, psoriazis, anevrism abdominal, sindromul picioarelor neliniştite, me­la­nom, cancer de stomac, tromboză ve­noa­să profundă, artrită reumatoidă;
  • 10-25%: diabet zaharat de tip 2, boala Alzheimer, cancer de prostată sau sân;
  • 25-50%: fibrilaţie atrială, obezitate;
  • 50-100%: osteoartrită, infarct de mio­card.

La prima vedere, lista este impresionantă. La o privire mai atentă, constatăm însă că pentru unele boli nu avem încă un tratament eficace (Alzheimer, degenerescenţă maculară), iar altele vin, inevitabil, cu vârsta (osteoartrita). În plus, ce acrobaţii statistice şi logice trebuie să faci ca să transformi un risc statistic de boală într-o ameninţare palpabilă... Şi, nu în ultimul rând, cum îţi trăieşti viaţa tu, ca pacient, ştiind că asupra ta planează o ameninţare implacabilă? Majoritatea celor care se testează sunt oameni sănătoşi şi activi, de condiţie materială bună. Cum or trăi ei după aflarea veştii? Desigur, partea bună este că persoanele care ştiu că au un risc semnificativ vor fi motivate să-şi facă periodic investigaţii pentru depistarea precoce. Cei care ştiu că nu au niciun risc semnificativ pot evita sau rări investigaţii neplăcute şi costisitoare. Medicina devine, într-adevăr, mai personalizată. Screeningul general al populaţiei ar putea dispărea, fiind înlocuit de screeningul ţintit al celor cu risc genetic.

O altă întrebare care mă frământă ca medic este dacă geneticienii chiar ştiu să interpreteze cu precizie un genom. Până la urmă, ce le arată aparatele lor? Unul dintre pionierii genomicii spunea că secvenţierea genomului său a implicat munca a doi tehnicieni timp de câteva zile, iar interpretarea a necesitat contribuţia a 31 de specialişti timp de două săptămâni. Între timp, tehnologiile s-au automatizat, miniaturizat şi accelerat, dar metoda de bază e aceeaşi: studii de asociere la nivelul întregului genom – GWAS (genome-wide association studies). Primul studiu GWAS a fost publicat în aprilie 2005 şi a investigat degenerescenţa maculară senilă. Cercetătorii au examinat 116.204 etichete SNP (single nucleotide polymorphism – polimorfism la nivelul unui singur nucleotid, cea mai simplă şi mai frecventă variaţie genetică structurală, cunoscută şi ca alelă) din haplotipul a 96 de pacienţi cu degenerescenţă maculară şi 50 de martori fără boală. Ei au găsit că variaţia unui haplotip (un şir de baze care se moştenesc ca o unitate) din gena CFH (complement factor H), situată în cromozomul 1, se asociază cu un risc de şapte ori mai mare de a face degenerescenţă maculară. Secvenţierea a identificat variaţia, aminoacidul histidină în loc de tirozină, într-un exon (genă ce codifică o proteină), ca fiind cauza primară a bolii. Până la acea dată ştiam doar că pacienţii aveau o inflamaţie a ţesutului retinian şi că sunt mii de gene responsabile de inflamaţie. În prezent, putem face screening pentru 500 din cele 1.139 de trăsături mendeliene recesive cunoscute în care o singură mutaţie dintr-o singură genă răspunde de o boală. Problema este că majoritatea bolilor sunt cauzate de mai multe gene diferite, cu penetranţă scăzută şi expresie probabilistică variabilă. De exemplu, în boala Crohn, mecanismul fundamental este de autofagie a celulelor intestinale. Au fost identificaţi nu mai puţin de 70 de loci implicaţi în boală, dintre care doar câţiva sunt implicaţi în autofagia propriu-zisă. Deci boala clinică presupune multe variante de boală moleculară. În cazul diabetului de tip 2, modificările genetice sunt responsabile de producţia, secreţia, transportul sau receptorul de insulină. Aşadar, diagnosticul clinic de diabet de tip 2 acoperă o pletoră de modificări moleculare diferite. Metoda GWAS a mai arătat că aceleaşi gene pot fi implicate în mai multe boli diferite. De exemplu, diabetul de tip 1 este considerat un proces autoimun, iar din cele 26 de gene im­pli­cate, 19 sunt gene de reglare a imu­­ni­­tăţii. Ele sunt însă implicate şi în cancerul de prostată, dar şi în alte cancere şi boli autoimune. Nu în ultimul rând, metodele automa­te de scanare a genomului recunosc doar variantele SNP cele mai frec­ven­te, iar rata de moştenire a variantelor comune este incompletă. În toate aceste cazuri, asocierea dintre modificările genetice şi boală este cu totul altceva decât prezicerea bolii la un pacient anume. De aceea cred că, pe termen scurt spre mediu, în medicina clinică, vechiul şi bine testatul istoric familial va avea aceeaşi capacitate predictivă ca şi genotiparea. Mult mai promiţătoare, chiar pe termen scurt, pare a fi farmacogenomica, dar despre acest subiect vom discuta cu altă ocazie.