Fibroza pulmonară idiopatică

Definiție

Fibroza pulmonară idiopatică (FPI) este o boală cronică rară, de cauză necunoscută, cu evoluție progresivă și prognostic sever, ce afectează interstițiul pulmonar. 

Epidemiologie

Incidența, prevalența și mortalitatea FPI sunt insuficient cunoscute, din cauza rarității bolii și a he­te­ro­genității studiilor existente care îngreunează interpretarea datelor⁽¹⁾. Conform estimărilor publicate, în Marea Britanie ar exista 15000 de pacienți înregistrați cu FIP și aproximativ 5000 de cazuri noi diagnosticate anual⁽²⁾, în timp ce în SUA se apreciază că ar fi 89000 de pacienți cunoscuți cu FIP, respectiv 14000-34000 de cazuri noi în fiecare an⁽³⁾.

Se știe că boala afectează mai ales adultul vârstnic, în special bărbații⁽⁴⁾, și că incidența și prevalența ei par să fie în creștere, în special în țările occidentale.

Etiopatogenie

Cauza FPI este necunoscută. Inițial s-a bănuit existența unui substrat inflamator, dar tratamentul cu medicamente antiinflamatorii și imunomodulatoare nu a influențat progresia naturală a bolii. În prezent, se consideră că modificările patologice care apar în FIP sunt consecința acțiunii unor factori endogeni și de mediu asupra homeostaziei celulelor epiteliale din alveole, a căror lezare induce, în cazul subiecților susceptibili, un proces haotic de reparare, cu distrugerea ireversibilă a parenchimului pulmonar⁽⁵⁾. 

Factorii endogeni favorizanți ar putea fi: 

• Mutații ale genelor:
  •  TERT (telomeraza revers-transcriptaza) și TERC (componenta ARN a telomerazei), implicate în sindroamele de scurtare a telomerelor. Acestea sunt proteine ADN cu rol de protecție, amplasate la capetele cromozomilor, care la fiecare ciclu de diviziune celulară se scurtează. În cursul procesului de îmbătrânire fiziologică, consecința scurtării telomerelor o reprezintă apoptoza sau senescența. În cazul mutațiilor genetice, scurtarea telomerelor intervine la orice vârstă, provocând diverse manifestări de organ⁽⁶⁾. 40% dintre pacienții provenind din familii cu cel puțin două cazuri de FPI și 25% dintre cei reprezentând cazuri sporadice au astfel de mutatii⁽⁷⁾;
  •  MUC5B (mucina 5B), responsabilă de secreția unei proteine componente a mucusului pulmonar⁽⁸⁾; 
  •  SP-C (surfactant proteina C), care codifică proteina C din compoziția surfactantului pulmonar⁽⁸⁾.
• Diverse patologii asociate:
  •  boala de reflux gastroesofagian
  •  obezitatea
  •  sindromul de apnee obstructivă în somn.

Factorii externi suspectați a avea un rol în apariția bolii sunt:

• Fumul 
• Poluanții atmosferici (pulberi organice și anorganice)
• Infecțiile virale (virusul Epstein-Barr, virusul gripal de tip A, virusul hepatitic C, virusul herpetic uman de tip 6)
• Unele medicamente: citostatice (metotrexat, ciclofos­famida), amiodarona, săruri de aur, nitrofurantoin ș.a.

În ceea ce privește influența fumatului, datele statistice arată că între 60% și 80% dintre pacienții cu FPI sunt fumători și că peste două treimi dintre fumătorii diagnosticați cu FPI au mutații ale telomerazei, enzimă implicată în sindroamele de scurtare a telomerelor^(9,10). Mai expuși sunt, se pare, cei care fumează mai mult de 20 de pachete pe an⁽¹¹⁾. 

În concluzie, se poate spune că în apariția FPI există o corelație sugestivă între fumat, vârstă și predispoziție genetică.  

Tablou clinic

Simptomele debutează, de regulă, în jurul vârstei de 60-70 de ani și constau în dispnee de efort, cu evoluție progresivă și tuse. Obiectiv, la majoritatea bolnavilor se auscultă, în inspir, raluri crepitante bilaterale fine, cu sunet asemănător celui făcut de desprinderea unei benzi Velcro⁽¹²⁾, localizate inițial în baze. Uneori se poate observa și hipocratism digital. 

Diagnostic

Tomografia computerizată de înaltă rezoluție (High Resolution Computed Tomography; HRCT) este investigația esențială în stabilirea diagnosticului de FPI. Imaginile obținute în majoritatea cazurilor de FPI îmbracă aspectul descris sub denumirea de pneumonie interstițială obișnuită. Conform Ghidului de diagnostic și management al FPI, elaborat în comun de către American Thoracic Society, European Respiratory Society, Japanese Respiratory Society și Latin American Thoracic Association⁽¹³⁾, existența pneumoniei interstițiale obișnuite este certificată de întrunirea tuturor celor patru criterii de mai jos: 

1. leziuni reticulare;

2. distribuție predominant subpleurală și bazală;

3. aspect de „fagure de miere“, cu sau fără bronșiectazii de tracțiune;

4. absența următoarelor semne, considerate neconcludente pentru acest diagnostic:

• distribuția leziunilor predominant în porțiunea mijlocie sau superioară a câmpurilor pulmonare;
• distribuția predominant peribronhovasculară;
• prezența mai multor anomalii de tip „sticlă mată”, comparativ cu leziunile de tip reticular;
• prezența nodulilor cu localizare difuză, bilaterală, mai ales în lobii superiori;
• chisturi mici, multiple, diseminate bilateral, la dis­tan­ță de zonele în „fagure de miere”;
• aspect de air-trapping (atenuare difuză, mozaicată) în cel puțin trei dintre lobii pulmonari;
• procese de condensare în segmentele bronhopulmonare sau lobi.

În prezența leziunilor de tip reticular, cu distribuție predominantă în regiunile subpleurală și bazală, cu lipsa semnelor menționate mai sus ca fiind neconcludente, dar și absența aspectului de „fagure de miere” (sunt îndeplinite doar criteriile 1, 2 și 4), diagnosticul nu va mai fi de certitudine, ci de probabilitate înaltă, situație în care devine utilă biopsia pulmonară chirurgicală. Conform ghidului menționat, aspectul histopatologic, considerat a fi caracteristic FPI, este tot acela de pneumonie interstițială obișnuită, cu:

1. zone de fibroză marcată, ce distrug microarhitectura locală; 

2. aspect de „fagure de miere“, predominant subpleural;

3. conglomerate de fibroblaști;

4. absența membranelor hialine, a blocurilor pneumonice organizate, a granuloamelor și a altor modificări sugestive pentru alte diagnostice.

Prezența tuturor celor patru criterii de mai sus certifică diagnosticul, în timp ce absența unora dintre ele și/sau prezența altora transformă diagnosticul într-unul de probabilitate sau îl exclud complet. 

Sumarizând, diagnosticul FPI se stabilește în condițiile:

• excluderii altor cauze de pneumopatie interstițială difuză, ca de exemplu expunerea la anumiți factori de mediu sau tratamente medicamentoase, boli de țesut conjunctiv;
• prezenței imaginilor HRCT de certitudine la pacienții la care nu s-a efectuat biopsia pulmonară;
• coroborării rezultatelor obținute prin HRTC și prin biopsie pulmonară chirurgicală în celelalte situații.

Consensul actual admite că prezența tuturor caracteristicilor specifice pneumoniei interstițiale obișnuite în imaginile furnizate de HRCT pune diagnosticul de FPI chiar în absența unei biopsii pulmonare relevante. Situația inversă nu este valabilă, în sensul că un aspect histopatologic tipic de pneumonie interstițială obișnuită nu certifică diagnosticul de FPI dacă nu este susținut de o imagine HRTC sugestivă⁽¹³⁾. 

Alte investigații, cum ar fi lavajul bronhoalveolar sau determinarea markerilor serologici ai bolilor de țesut conjunctiv, nu fac parte din algoritmul actual de diagnostic al FPI, dar pot fi utile în anumite situații particulare.

Diagnosticul diferențial se face cu astmul, bronșiectaziile, bronhopneumopatia obstructivă cronică, sarcoidoza, cancerul pulmonar, diverse forme de pneumonie și alte patologii pulmonare induse de tratamentul cronic cu anumite medicamente, expunerea la factori de mediu sau ocupaționali (azbestoză, silicoză etc.), diverse boli (artrita reumatoidă, lupusul sistemic, sclerodermia ș.a.).

Evoluție și prognostic

FPI evoluează cu agravare progresivă, într-un ritm variabil de la un pacient la altul, decesul survenind ca urmare a insuficienței respiratorii sau a comorbidităților. Media supraviețuirii după stabilirea diagnosticului este, în majoritatea cazurilor, de doi-trei ani. Exacerbările agravează prognosticul bolii.

Tratament 

a. Tratament farmacologic. FPI nu beneficiază, în prezent, de un tratament farmacologic specific. Există două noi molecule menționate în recomandările actuale^(8,13,14), care par să reducă declinul funcțional și să prelungească durata supraviețuirii: 

• pirfenidona, un compus cu proprietăți antiinflamatorii, antifibrotice și antioxidante, recomandată în formele ușoare și moderate de boală;
• nintedanib (inhibitor de tirozin-kinază), indicat, de asemenea, în formele ușoare și moderate.

În ceea ce privește restul moleculelor testate de-a lungul timpului pentru tratamentul FPI, ghidurile actuale precizează⁽¹³⁾:

• corticosteroizii în monoterapie sau în asociere cu imunomodulatoare, colchicina, ciclosporina A, interferonul gamma, bosentanul și etanerceptul sunt ferm nerecomandate;
• acetilcisteina, singură sau în asociere cu cortico­ste­roizi și azatioprină, precum și tratamentul cu anticoagulante pot fi recomandate unei anumite categorii de pacienți.

Nu există recomandări referitoare la tratamentul cu sildenafil și imatinib.

b. Tratamentul non-farmacologic se adresează, în principal, simptomelor și menținerii calității vieții pacienților;

• oxigenoterapia este recomandată în cazurile cu hipoxie severă în condiții de repaus;
• reabilitarea pulmonară poate fi recomandată în majoritatea cazurilor, deși beneficiile pe termen lung nu se cunosc;
• îngrijirile paliative se adaptează fiecărui caz în parte, în funcție de nevoi.

c. Tratament chirurgical: transplantul pulmonar pare să crească durata supraviețuirii în unele cazuri, dar criteriile de eligibilitate sunt încă subiect de discuție.

Comentarii

Principala problemă pe care o ridică FPI în prezent este diagnosticul tardiv, care impietează asupra beneficiilor pe care le-ar putea aduce tratamentul inițiat în fazele timpurii de boală. Motivele pentru care FPI este recunoscută târziu țin de:

• prevalența bolii
  •  FPI este o boală rară, puțini medici având experiență personală în domeniu. Pe baza datelor statistice se estimează că un medic de familie poate avea ocazia să întâlnească un caz nou o dată la șapte ani;
• medic
  •  diagnosticul inițial este eronat, din cauza lipsei de specificitate a simptomelor bolii și a comorbidităților frecvent întâlnite la categoria de vârstă a bolnavilor la care aceasta începe să devină clinic manifestă (dispneea și tusea sunt atribuite cel mai frecvent insuficienței cardiace și/sau bronhopneumopatiei cronice obstructive);
• pacient
  •  ignorarea simptomelor, care sunt puse pe seama vârstei sau a altor boli, automedicația (antibiotice);
• sistemul de sănătate
  •  probleme de accesibilitate la nivelul tehnicilor adecvate de diagnostic.

• alertarea medicilor de familie, deoarece, deși diagnosticul FPI nu le aparține, se înregistrează frecvent, la acest nivel, temporizarea trimiterii bolnavilor pentru investigații suplimentare;
• educarea pacienților;
• adaptarea legislației, în sensul ușurării accesului pacienților cu FPI la metodele de diagnostic adecvate.

Chiar și după stabilirea diagnosticului, îngrijirea acestor pacienți este grevată de o serie de dificultăți, motiv pentru care se propune ca supravegherea bolii și a complicațiilor, reabilitarea, tratamentul paliativ și consilierea să se facă în cadrul unei echipe medicale multidisciplinare⁽¹⁵⁾. În cadrul acesteia, medicul de familie continuă să aibă un rol important în asistența acordată pacientului și familiei acestuia pe toată durata bolii. De aceea, el trebuie să aibă bune cunoștințe privind evoluția naturală a afecțiunii și specificul tratamentului, precum și a momentului când trebuie să solicite ajutorul serviciilor de îngrijiri paliative.

Cadrul legislativ al sistemului de sănătate ar trebui să permită înființarea și buna funcționare a unor centre de expertiză, păstrând echilibrul între accesul la centrele comunitare și centralizare.

Se recomandă, de asemenea, reprezentarea pacienților la nivelul comisiilor de specialitate ale Ministerului Sănătății.