SINTEZE CLINICE

Trombofilia în practica medicului de familie

 Management of thrombophilia in primary care

Şef lucrări dr. Mihaela Daniela Baltă, Rodica Tănăsescu

First published: 20 noiembrie 2019

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/MED.132.6.2019.2649

Abstract

Thrombophilia is a disorder associated with an increased tendency to thrombosis. Thrombophilia can be acquired or hereditary. Only a few of the inherited thrombophilia pre­sent a major risk of thrombosis and they should be diag­nosed when thromboembolic disease or miscar­riages occur in pregnant women. It is important to know the personal history and the family history of the patients, to look for the cause of venous or arterial throm­bo­embolism and to investigate the patients at risk in order to apply the prophylaxis and the anticoagulant treat­ment when necessary. A special attention should be given to patients with antiphospholipid syndrome, some­times requiring anticoagulation indefinitely.

Keywords
thrombophilia, thromboembolism, pregnancy

Rezumat

Trombofilia este o afecţiune asociată cu o tendinţă cres­cu­tă la tromboză. Trombofilia poate fi dobândită sau ere­di­tară. Doar câteva dintre trombofiliile moştenite pre­zin­tă risc major de tromboză şi ar trebui diagnosticate atunci când apar boli tromboembolice sau avorturi re­pe­ta­te la gravide. Este im­por­tant să cunoaştem istoricul per­so­nal şi istoricul familial al pacienţilor, să căutăm cau­za trom­bo­em­bo­lis­mului venos sau arterial şi să in­ves­ti­găm pacienţii cu risc pentru a putea iniţia profilaxia şi tratamentul anti­coa­gu­lant atunci când este ne­ce­sar. O atenţie specială tre­buie acordată pacienţilor cu sin­drom antifosfolipidic, care necesită uneori anticoagulare pe o pe­rioa­dă ne­de­ter­mi­nată.

Trombofilia este definită ca o susceptibilitate moştenită sau dobândită de a dezvolta tromboze şi în mod special tromboze venoase, o stare patologică definită prin tendinţa excesivă spre hipercoagulabilitate, care are la bază modificări ale echilibrului coagulării. Trombofilia nu este o boală în sine, ci doar un factor de risc pentru tromboză, care, atunci când se asociază cu anumite stări fiziologice (sarcina) sau patologice, poate avea consecinţe severe: boală tromboembolică, manifestări obstetricale (avorturi spontane repetate, întârziere în creşterea fătului, preeclampsie, sindrom HELLP) sau purpură fulminantă neonatală. Există două tipuri de trombofilie: ereditară şi dobândită.
Tabelul 1. Cauze de trombofilie dobândită
Tabelul 1. Cauze de trombofilie dobândită

Există numeroase cauze de trombofilie dobândită, cele mai frecvente fiind reprezentate de neoplazii hematologice sau nonhematologice şi de afecţiuni care apar prin mecanism imunologic (tabelul 1). Sindromul antifosfolipidic, caracterizat prin prezenţa anticoagulantului lupic, a anticorpilor anticardiolipinici de tip IgG şi/sau IgM, a anticorpilor anti-beta2-glicoproteina-1 de tip IgG/IgM în plasmă, se asociază cu predispoziţie la tromboembolie venoasă şi cu tromboze arteriale sau complicaţii trombotice apărute în cursul sarcinii. În afecţiunile neoplazice s-a demonstrat producerea unor factori cu activitate procoagulantă, care, de asemenea, cresc semnificativ riscul de tromboză la aceşti pacienţi(1).

Trombofiliile ereditare sunt întâlnite cu o frecvenţă de aproximativ 10% (8-15%) în populaţia generală, mai frecvent la populaţia caucaziană şi mai rar la populaţia asiatică(1,2). Formele heterozigote sunt depistate de multe ori întâmplător, pacienţii fiind asimptomatici, în absenţa unor condiţii favorizante. Se descriu mai multe mutaţii/polimorfisme ereditare care afectează gene ce codifică factori implicaţi în hemostază, frecvenţa mutaţiilor variind cu zona geografică şi etnia; unele dintre aceste mutaţii constituie factori de risc adiţional pentru boala tromboembolică. Cele mai importante trombofilii ereditare sunt cele care afectează factorul V Leiden, mutaţia protrombinică G20210A, deficitul de antitrombină III, deficitul de proteină S şi deficitul de proteină C (tabelele 2 şi 3). Hiperhomocisteinemia congenitală sau dobândită reprezintă o altă situaţie în care se asociază tromboze venoase şi arteriale prin mecanisme multiple.
 

Tabelul 2. Trombofilii ereditare cu risc
Tabelul 2. Trombofilii ereditare cu risc
Tabelul 3. Trombofilii cu risc redus
Tabelul 3. Trombofilii cu risc redus

Factorul V Leiden reprezintă 40-50% dintre cauzele de trombofilie ereditară. Forma heterozigotă este întâlnită la 4-5% din populaţia generală, cu frecvenţă mai mare la populaţia din ţările nordice, persoanele cu forma heterozigotă prezentând un risc trombotic relativ redus, spre deosebire de persoanele homozigote (0,2% din populaţia generală), care prezintă un risc trombotic înalt(1), de 4-5 ori crescut faţă de populaţia generală(2).

Mutaţia genei protrombinei G20210A, localizată pe cromozomul 11, se asociază cu creşterea nivelului protrombinei şi poate fi întâlnită la 2% din populaţia generală, forma heterozigotă având risc trombotic redus, spre deosebire de forma homozigotă, în care riscul de tromboză este ridicat. Dacă se combină mutaţia heterozigotă a genei protrombinei cu mutaţia heterozigotă a factorului V Leiden la aceeaşi persoană (dublu heterozigot), riscul de boală tromboembolică este, de asemenea, crescut(1).

Deficitul de antitrombină III este rar întâlnit în populaţia generală (0,02-0,2%), dar reprezintă unul dintre factorii trombofilici cu cel mai mare risc pentru tromboză (creşte riscul de 16 ori)(2), chiar şi în formă heterozigotă, majoritatea pacienţilor prezentând cel puţin un episod de tromboză până la vârsta de 60 de ani. Forma homozigotă este, de regulă, incompatibilă cu viaţa(1).

Deficitul de proteină C şi deficitul de proteină S forma homozigotă (0,02-2%) determină un risc crescut de evenimente tromboembolice, în timp ce formele heterozigote au risc scăzut de tromboză(1).

Trombofilia reprezintă o stare protrombotică, o condiţie favorizantă, cu risc crescut pentru apariţia trombozei. Anumiţi factori de risc supraadăugaţi determină apariţia evenimentelor trombotice pe acest fond procoagulant(1,2):

Imobilizare prelungită

  • Intervenţii chirurgicale

  • Fracturi de etaj inferior care presupun imobilizare prelungită sau intervenţii ortopedice pentru şold

  • Boli acute medicale

  • Prezenţa unui cateter venos

  • Neoplazii

  • Policitemia vera, trombocitemia esenţială

  • Chimioterapice (tamoxifen, thalidomide, lenalidomidă, asparaginază)

  • Politraumatisme

  • Sarcina

  • Utilizarea contraceptivelor orale sau a tratamentului hormonal de substituţie (poate creşte riscul de boală tromboembolică de 6-20 de ori)

  • Insuficienţa cardiacă

  • Boli congenitale de cord

  • Sindromul antifosfolipidic – definit prin prezenţa la două determinări, la minimum 3 luni, a cel puţin unui parametru: anticoagulant lupic, anticorpi antifosfolipidici, anticardiolipinici, antibeta 2 microglobulina (de tip IgG, Ig M); este un sindrom cu substrat autoimun, întâlnit în boala lupică, alte colagenoze, sau paraneoplazic

  • Vârsta de peste 65 de ani

  • Obezitate

  • Boli hepatice severe

  • Hemoglobinuria paroxistică nocturnă

  • Boli inflamatorii intestinale

  • Sindrom nefrotic.

Manifestări clinice

Persoanele heterozigote sunt asimptomatice, de obicei, în absenţa factorilor de risc favorizanţi. Manifestarea clinică cel mai frecvent întâlnită este reprezentată de tromboza profundă a membrelor inferioare, însoţită sau nu de embolie pulmonară. Apariţia unei tromboze la nivelul venelor profunde în absenţa factorilor favorizanţi, şi în special când există recurenţa episoadelor de tromboză, orientează către diagnosticul de trombofilie ereditară(1).

Tromboembolismul venos recurent, ca şi tromboembolismul apărut la vârste tinere, necesită întotdeauna investigaţii suplimentare, în vederea diagnosticării unei trombofilii ereditare sau a unui sindrom antifosfolipidic.

Situaţiile în care sunt întâlnite tromboze cu sedii neobişnuite (la nivelul membrelor superioare, al venei porte, al venei cave, tromboze înalte localizate la nivelul venei femurale, tromboze la nivelul micului bazin, tromboze mezenterice sau tromboze localizate la nivelul sinusurilor cerebrale) impun investigarea suplimentară a pacientului, în vederea stabilirii diagnosticului, evaluării riscului de recurenţă a trombozei şi instituirii tratamentului profilactic şi curativ anticoagulant. Pacienţii pot prezenta sindrom dureros abdominal acut, semne de insuficienţă hepatică şi insuficienţă renală. 

Femeile cu trombofilie pot prezenta infertilitate, avorturi spontane repetate precoce în primul trimestru sau tardive în trimestrul al doilea (în special în mutaţia factorului V Leiden sau mutaţia protrombinică)(4), întârzierea creşterii uterine, moartea fătului in utero după săptămâna a 20-a, dezlipire de placentă, preeclampsie, eclampsie severă, sindrom HELLP, tromboză venoasă frecventă la nivelul membrelor inferioare, dar şi la nivelul micului bazin, cu embolie pulmonară consecutivă(4,5). De asemenea, este crescut riscul de accident vascular cerebral, moarte subită şi de infarct miocardic la vârste tinere. De menţionat faptul că fumatul creşte riscul de evenimente majore cardiovasculare şi tromboembolie la persoanele cu trombofilie ereditară, de aceea se impune ca măsură terapeutică evitarea expunerii la fumul de ţigară (activă sau pasivă). Explorările imagistice (ecografia fetală şi eco-Doppler de artere uterine) pot evidenţia: întârzieri de creştere a fătului, modificări patologice ale placentei (îmbătrânirea placentei), modificări ale circulaţiei uterine, cu creşterea tensiunii în circulaţia uterină.

Simptomatologia emboliei pulmonare, cu dispnee, durere toracică, tahicardie, hemoptizie, este întâlnită doar în cazurile de embolie masivă, majoritatea cazurilor de embolie pulmonară fiind asimptomatice sau cu simptome uşoare (dispnee, tuse), trecute frecvent cu vederea (microembolie pulmonară).

Alte manifestări întâlnite la persoanele cu trombofilie se referă la tromboze arteriale, în teritoriul coronarian sau cerebral, infarct miocardic sau accident vascular cerebral. Mai rar pot să apară necroze cutanate, localizate în special la nivelul membrelor, fie prin tromboze arterio-venoase extinse, fie ca reacţie adversă la terapia cu antivitamine K.

Explorări de laborator

  • Hemograma.

  • Determinarea aPTT este utilă pentru diagnosticul diferenţial cu prezenţa sindromului antifosfolipidic: aPTT prelungit care nu se corectează după administrarea de plasmă normală este sugestiv pentru prezenţa anticorpilor antifosfolipidici.

  • Dozarea D dimerilor nu este întotdeauna relevantă, deoarece ei sunt de obicei crescuţi în anumite stări fiziologice (sarcină) sau comorbidităţi; mai relevantă este urmărirea D dimerilor în dinamică. O valoare scăzută a D dimerilor nu exclude posibilitatea trombozei venoase profunde.

  • Investigarea anticoagulantului lupic şi a anticorpilor antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipină, anti-b2GPI).

  • Determinarea plasmatică a antitrombinei, proteinei C, proteinei S, homocisteinei, rezistenţei la proteina C activată.

  • Teste genetice pentru detecţia factorului V Leiden, mutaţia protrombinică.

  • Teste imagistice – ecografia Doppler este investigaţia de elecţie în cazul suspiciunii de tromboză venoasă.

  • CT-ul toracic, scintigrafia pulmonară şi angiografia pulmonară sunt indicate în cazul emboliei pulmonare.

  • RMN-ul şi venografia pot fi uneori de ajutor.

Testarea pentru trombofilie nu este necesară pe scară largă, ca test de screening, dar există situaţii în care aceste determinări se impun a fi făcute(2):

  • Istoric personal şi familial de boală tromboembolică, în special la vârste tinere (<40-50 de ani).

  • Boală tromboembolică la copii.

  • Tromboembolism recurent, indiferent de prezenţa factorilor de risc.

  • Boală tromboembolică pe un teritoriu mai puţin obişnuit (vene cerebrale, spahnice, vena portă, vene retiniene).

  • Boală tromboembolică la femei care prezintă ca factor de risc sarcina, terapia hormonală de substituţie sau contracepţia orală.

  • Pierderi de sarcină recurente, deces fetal după săptă­mâna a 20-a.

  • Preeclampsie, eclampsie, sindrom HELLP.

Pacienţii care prezintă tromboembolism venos idio­patic, spontan apărut, fără decelarea unui factor favorizant, ca şi pacienţii care prezintă tromboflebite superficiale repetate în absenţa bolii varicoase sau a unei neoplazii identificabile ar trebui, de asemenea, să fie investigaţi în vederea diagnosticării unei posibile trombofilii ereditare.

Testarea pentru trombofilie

Testarea pentru trombofilie nu se efectuează în timpul unui eveniment tromboembolic deoarece poate da rezultate false, putând fi influenţate de tromboza în sine, de efectele anticoagulantelor şi de alte afecţiuni comorbide (infecţii, neoplasme). De obicei, testarea pentru trombofilie se efectuează după tratarea evenimentului acut sau, dacă se efectuează în timpul evenimentului trombotic, trebuie repetate ulterior. Testele ADN sunt singurele nemodificate în timpul episodului acut. Pentru femeile cu suspiciune de trombofilie, testele ar trebui efectuate înaintea sarcinii, pentru a putea stabili atitudinea profilactică în timpul sarcinii. De asemenea, nu este indicat să se efectueze teste de trombofilie în timpul tratamentului anticoagulant. Este necesar un interval de două săptămâni de la întreruperea anticoagulantelor de tip antivitamina K sau două zile de la întreruperea anticoagulantelor orale directe sau a heparinei(2).

Testarea trombofiliei după remiterea evenimentului acut este utilă în vederea stabilirii atitudinii terapeutice profilactice sau curative, stabilirii duratei tratamentului anticoagulant, prevenirii unor episoade tromboembolice prin înlăturarea factorilor favorizanţi şi/sau pentru profilaxia anticoagulantă cu ocazia unor manevre chirurgicale sau a unor statusuri deosebite (sarcină), cât şi pentru stabilirea oportunităţii testării altor membri din familie pentru trombofilie ereditară(2,1).

Teste pentru evaluarea trombofiliei:

  • Teste ADN cu valoare predictivă certă (hetero-/homozigoţi)

    • Mutaţia factorului V Leiden.

    • Mutaţia genei protrombinei G20210A.

  • Testele genetice cu valoare predictivă incertă constau în determinarea altor mutaţii genetice la nivelul factorilor coagulării, care însă nu au efect dovedit de favorizare a bolii tromboembolice

    • Polimorfismele genei pentru metilentetrahidrofolatreductază (MTHFR).

    • Polimorfismul inhibitorului activării plasminogenului, PAI 4G/5G.

    • Polimorfismul factorului XIII, Val34Leu.

    • Polimorfismul glicoproteinei plachetare IIbIIIA, GPIIbIIIa.

    • Polimorfismele apoproteinelor B şi E.

  • Teste funcţionale (măsurarea nivelului şi activităţii unor factori ai coagulării)

    • Nivelul şi activitatea antitrombinei III (sub 50% sunt considerate patologice).

    • Nivelul şi activitatea proteinei C.

    • Nivelul şi activitatea proteinei S.

    • Ultimele două teste nu se efectuează în timpul tratamentului cu medicaţie anticoagulantă AVK, deoarece proteina S şi proteina C sunt dependente de vitamina K, iar testarea ar determina obţinerea unor rezultate fals scăzute.

    • Rezistenţa la proteina C activată este un test funcţional suplimentar care evidenţiază efectul prezenţei factorului V Leiden. În prezenţa unui rezultat genetic pozitiv pentru factorul V Leiden, această investigaţie nu mai este necesară.

    • Dozarea homocisteinei.

  • Anticorpi antifosfolipidici.

Tratament

Tratamentul episodului tromboembolic acut în cazul unui pacient cu trombofilie se face prin administrarea heparinei cu greutate moleculară mică sau a heparinei nefracţionate (mai rar utilizată astăzi din cauza riscului de trombocitopenie indus prin mecanism imun), urmată de terapie anticoagulantă orală pe o perioadă care se stabileşte în funcţie de comorbidităţi, persistenţa factorilor favorizanţi, riscul emboliei şi de riscul hemoragic al pacientului(6). Doza terapeutică de enoxaparină este 1 mg/kg la 12 ore, dalteparină 100 UI/kg la 12 ore; dozele de nadroparină se ajustează în funcţie de greutate. În cazul trombozelor cu localizări speciale (sinusuri cerebrale, spahnice), tratamentul cu heparină ar trebui precedat de tromboliză, efectuată în primele 12 ore.

Dacă se alege anticoagularea orală cu anticoagulante de tip antivitamina K (warfarină, acenocumarol), acestea vor fi suprapuse tratamentului cu heparină până când INR determinat în două zile consecutive atinge valori terapeutice între 2 şi 3. În prezent sunt preferate anticoagulantele orale non-vitamina K, cu debut de acţiune mai rapid şi mai uşor de monitorizat, deoarece nu necesită măsurarea INR. Pentru a preveni riscul de tromboză recurentă la pacienţii cu cancer sau cu trombofilie, multe studii au arătat superioritatea tratamentului anticoagulant pe termen lung (12 luni)(5).

La gravidele cu trombofilie cunoscută, profilaxia tromboemboliei se face cu heparină cu greutate moleculară mică (dalteparină, enoxaparină, tinzaparină, nadroparină, reviparină), administrată în doze corespunzătoare pe kilogram şi pe zi (tabelul 4) (enoxaparină 0,5 UI/kg/zi sau doze echivalente de alte heparine), pe tot parcursul sarcinii şi în perioada post-partum timp de 4-6 săptămâni; acest mod de administrare este util în special la femeile cu obezitate importantă, pentru obţinerea unor concentraţii eficiente anti-Xa. HGMM nu traversează placenta şi nu se secretă în laptele matern,  putând fi folosită în siguranţă pe tot parcusul sarcinii şi alăptării. Anticoagulantele orale non-vitamina K sunt contraindicate în sarcină şi alăptare, iar anticoagulantele de tip AVK se pot administra în timpul sarcinii şi post-partum la nevoie, înlocuind heparina, dar nu se administrează în trimestrele I şi III de sarcină.
 

Tabelul 4. Tromboprofilaxia la gravidă
Tabelul 4. Tromboprofilaxia la gravidă

Decizia de a face tromboprofilaxie la gravida cu trombofilie se bazează pe estimarea riscului de tromboză, istoricul familial şi personal de tromboembolie, prezenţa factorilor de risc suplimentari (vârsta de peste 35 de ani, repaus la pat, obezitate), comorbidităţile asociate şi, în cazul în care riscul estimat de tromboză este redus (heterozigot pentru factorul V Leiden sau heterozigot pentru mutaţia protrombinică), se ia în calcul şi alegerea informată a femeii(4,8). La cele cu trombofilie cunoscută şi cu risc de tromboză mare (cu deficit de antitrombină, proteină C sau proteină S, sau cu factor homozigot V Leiden) sau cu tromboembolie în antecedente, tromboprofilaxia este obligatorie antepartum, pe toată durată sarcinii şi 4-6 săptămâni postnatal. Momentul naşterii trebuie planificat deoarece terapia cu heparină HGMM trebuie întreruptă cu 2-3 zile înaintea naşterii. Colaborarea cu medicul obstetrician şi cu medicul hematolog este întotdeauna necesară. Pe de altă parte, anticorpii antifosfolipidici trebuie consideraţi factori de risc pentru tromboză, astfel încât ar trebui luată în considerare tromboprofilaxia prenatală sau postnatală. În cazul altor mutaţii cu risc trombofilic scăzut sau al unor combinaţii ale acestora, la gravidele cu avorturi spontane recurente se poate administra aspirină 75 mg/zi, deşi nu există dovezi clare privind beneficiul real al acestui tratament.

La toate persoanele cu trombofilie cu risc înalt de tromboză este necesară tromboprofilaxia în anumite situaţii, când se adaugă factori de risc suplimentari: pre- şi postoperatoriu, în special în cazul intervenţiilor ortopedice (şold, genunchi), se utilizează HGMM, în cazul fibrilaţiei atriale se preferă anticoagulantele orale non-vitamina K, cu câteva excepţii, în care au indicaţie AVK (stenoza mitrală medie sau severă, proteze valvulare mecanice).

Monitorizarea terapiei anticoagulante este necesară în toate situaţiile. Utilizarea heparinei impune monitorizarea numărului de trombocite, având în vedere purpura trombotică trombocitopenică pe care heparina o poate declanşa prin mecanism imunologic. La gravide, obezi sau la bolnavii cu afectare renală (heparina se elimină renal), este uneori necesară supravegherea nivelului plasmatic al HGMM, exprimat în unităţi antifactor Xa. Monitorizarea terapiei cu AVK se face prin măsurarea INR şi menţinerea lui în intervalul terapeutic 2-3, iar în cazul utilizării anticoagulantelor non-vitamina K (NOAC) este necesară monitorizarea periodică a funcţiei renale.

Pacienţii cu trombofilie ereditară care au suferit un eveniment tromboembolic în prezenţa unor factori favorizanţi (sarcină, imobilizare prelungită, intervenţii chirurgicale sau ortopedice, cancer) nu necesită de obicei tratament anticoagulant pe tot parcursul vieţii, ci doar pe durata persistenţei factorului favorizant care a determinat evenimentul tromboembolic(2,6). Pacienţii cu trombofilie şi tromboembolism venos în absenţa unui factor favorizant ar trebui să continue anticoagularea pentru un timp indefinit(5). În boala tromboembolică asociată sindromului antifosfolipidic, frecvent poate fi necesară anticoagularea prelungită pe termen nedefinit(2).

Pentru prevenirea evenimentelor trombotice la persoane cu istoric de trombofilie cunoscut se recomandă câteva măsuri generale:

  • Interzicerea expunerii la fumat (activ sau pasiv).

  • Evitarea imobilizării prelungite.

  • Evitarea surplusului de greutate, scădere ponderală.

  • Evaluarea factorilor de risc pentru tromboembolie se va face înaintea sarcinii pentru femeile expuse la risc (istoric familial de tromboembolie, trombofilie, avorturi repetate, infertilitate).

În concluzie, trombofilia este o stare de hipercoagulabilitate ereditară sau dobândită, care în prezenţa factorilor de risc favorizanţi determină manifestări tromboembolice venoase sau arteriale şi manifestări obstetricale severe. Există mutaţii genetice cu risc mare de tromboză, care ar trebui evaluate la persoanele considerate la risc, dar determinările genetice exhaustive ale mutaţiilor genetice la nivelul factorilor coagulării nu şi-au dovedit utilitatea în practică. Cunoaşterea persoanelor la risc impune măsuri de profilaxie anticoagulantă, cu durată variabilă, în funcţie de posibilitatea de înlăturare a cauzei favorizante.  

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.

Bibliografie

  1. Gherasim L. Trombofilia ereditară şi tromboembolismul venos. Date actuale. Medicina Internă. 2008 Iunie.
  2. Kenneth AB. Screening for inherited thrombophilia in asymptomatic adults. UpToDate. 2019 August.
  3. Leslie R. Thrombophilia testing in children and adolescents. UpToDate. 2019 Aug.
  4. Ormesher L, Simcox L, Tower C, et al. Management of inherited thrombophilia in pregnancy. Womens Health. 2016 Jul;12(4).
  5. Geoffrey DB. Thrombophilia Testing and Venous Thrombosis. American College of Cardiology. 2017 Oct.
  6. Gregory YHL. Rationale and indications for indefinite anticoagulation in patients with venous thromboembolism. UpToDate. 2019 Sept.
  7. Marissa DR, Maria TD. Hypercoagulable States and Thrombophilias: Risks Relating to Recurrent Venous Thromboembolism. Semin Intervent Radiol. 2018 Jun;35(2).
  8. Croles FN, Nasserinejad K. Pregnancy, thrombophilia, and the risk of a first venous thrombosis: systematic review and bayesian meta-analysis. BMJ. 2017 Oct;359.
  9. Habib UR. Thrombophilia testing in venous thromboembolism. CMAJ. 2018 Febr;190(6).

Articole din ediţiile anterioare

SUPLIMENT DIABETOLOGIE | Ediţia 129 (3) / 2019

Diabetul zaharat în sarcină – efecte asupra mamei şi copilului. Managementul în cabinetul medicului de familie

Ana-Aurelia Chiş-Şerban

În ultimii ani se înregistrează, la nivel mondial, dar şi în ţara noastră, o creştere alarmantă a vârstei de concepţie, a obe­zi­tă­ţii şi a diabet...

22 mai 2019
SUPLIMENT - DIABET | Ediţia 123 (3) / 2018

Diabetul zaharat în sarcină. Elemente de management şi complicaţii, de la etapa preconcepţională la cea postnatală

Silvia Dumitrescu

În ultimii ani se înregistrează la nivel mondial o creştere alarmantă a numărului pacientelor cu obezitate şi dia­bet zaharat asociat obezităţii. C...

26 mai 2018
SUPLIMENT HTA | Ediţia 124 (4) / 2018

Hipertensiunea arterială în sarcină

Loredana Piloff

Hipertensiunea arterială în sarcină este o patologie cu incidenţă în creştere. Prin complexitatea manifestărilor şi severitatea com­pli­caţiilor ma...

14 septembrie 2018
SUPLIMENT HTA | Ediţia 2 / 2016

Aspecte actuale privind monitorizarea sarcinii de către medicul de familie

Stefan Gheorghe, ionescu gheorghe

Current issues on monitoring the pregnancy by the family physician

16 februarie 2017