Evaluarea cazurilor de intoxicaţii cu insecticide inhibitorii de colinesterază la copil: studiu retrospectiv pe 7 ani

Introducere

Intoxicaţiile cu pesticide reprezintă o importantă problemă de sănătate publică, mai ales în regiunile rurale ale ţărilor în curs de dezvoltare. Insecticidele au toxicitate mare la copii, din cauza particularităţilor metabolice ale acestei vârste. Dintre pesticide, substanţele inhibitorii de colinesterază, organofosforice şi carbamaţii, determină cel mai mare număr de intoxicaţii la vârsta pediatrică^(1,2). Organofosforicele constituie un grup de substanţe concepute pentru combaterea dăunătorilor, buruienilor şi a bolilor plantelor. Ele inhibă ireversibil acetilcolinesteraza. Rezultatul va fi acumularea acetilcolinei la nivelul receptorilor colinergici centrali şi periferici muscarinici şi nicotinici, determinând o simptomatologie care este denumită „criză colinergică”. Există un interval critic de 72 de ore, în care reactivarea colinesterazelor este posibilă prin administrarea de toxogonin, în acest interval producându-se fenomenul de îmbătrânire („aging”), timp în care inhibiţia colinesterazelor este încă reversibilă. Dar după 72 de ore fenomenul de îmbătrânire este definitivat, inhibiţia colinesterazelor devenind ireversibilă, şi din acest moment singura modalitate de refacere a stocului de colinesteraze este resinteza acestora, proces care se va produce după câteva săptămâni^(3,4). Ambele tipuri de compuşi inhibitori de colinesterază, organofosforicele şi carbamaţii au efecte toxice şi simptome similare. Diferenţa între ele constă în faptul că, în timp ce organofosforicele determină inhibiţia ireversibilă a acetilcolinesterazei, carbamaţii sunt consideraţi inhibitori reversibili de colinesterază. Tabloul clinic şi gravitatea intoxicaţiilor cu organofosforice şi carbamaţi depind nu numai de tipul de pesticid şi de amploarea expunerii, ci şi de prezenţa solvenţilor în compoziţia lor. Există tot mai multe dovezi că solvenţii din aceste toxice sunt responsabili de morbiditatea şi mortalitatea ridicată⁽⁵⁾. În practica clinică, diagnosticul este indirect, bazat pe dozarea pseudocolinesterazelor plasmatice (PChP) şi a acetilcolinesterazelor eritrocitare (AChE). Dozarea AChE este mai specifică, dar mai dificilă. În practică, aceste două dozări sunt complementare. Ambele permit diagnosticul, AChE testând răspunsul la administrarea reactivatorilor de colinesterază, iar PChP permiţând urmărirea evoluţiei⁽³⁾. Toate cazurile de intoxicaţii cu organofosforice trebuie să fie considerate urgenţe pediatrice şi toţi pacienţii cu mai multe simptome (somnolenţă, bronhoree severă, fasciculaţii crepitante la baza plămânilor, hipotensiune arterială) trebuie să fie admişi într-o secţie de terapie intensivă. Având în vedere efectele toxice ale organofosforicelor asupra sistemului respirator, trebuie acordată o atenţie deosebită stării ventilatorii a pacientului. Bronhoreea necesită administrarea promptă de atropină, al cărei protocol de administrare va fi prezentat ulterior, şi administrare de oxigen. În cazul în care aceste măsuri nu sunt eficiente, pacientul trebuie intubat şi ventilat mecanic⁽⁶⁾. Oximele au rol de reactivare a colinesterazei şi sunt indicate doar în tratamentul intoxicaţiilor cu organofosforice şi contraindicate în cele cu carbamaţi⁽⁷⁾.

Metodă

Am efectuat un studiu retrospectiv în care am evaluat 87 de copii internaţi în Centrul regional de toxicologie al Spitalului Clinic de Urgenţă pentru Copii „Sfânta Maria” din Iaşi, în perioada ianuarie 2011 − decembrie 2017, diagnosticaţi cu intoxicaţii cu inhibitori de colinesterază (organofosforice şi carbamaţi). Datele obţinute din foile de observaţie ale pacienţilor au fost centralizate într-o bază de date SPSS 18.0 şi ulterior prelucrate, apreciindu-se riscul relativ (RR) şi intervalul de încredere de 95% (IC 95%).

Rezultate

Din 87 de intoxicaţii luate în studiu, în 83 de cazuri (95,4%) au fost implicate organofosforicele şi doar în patru cazuri (4,6%) carbamaţii. În 45 de cazuri, intoxicaţiile au fost voluntare, în scop de suicid la copiii mari şi adolescenţi. Alte 42 de cazuri au fost accidentale, la copiii mici, a căror vârstă a fost de 2,86±1,47 ani.

Principalul organofosforic implicat a fost diazinonul (62 de cazuri; 74,6%), iar toate cele patru cazuri de intoxicaţii cu carbamaţi au fost determinate de furadan. În toate cazurile, intoxicaţia s-a produs prin ingestie. În tabelul 1 este prezentată distribuţia cazurilor de intoxicaţii cu inhibitori de colinesterază, în funcţie de sex şi mediul de provenienţă.
 

Intoxicaţiile accidentale au fost mai frecvente la sexul masculin şi la copiii proveniţi din mediul rural. Cele voluntare au predominat la fetele din mediul rural. Principalele simptome prezentate de pacienţii luaţi în studiu sunt redate în tabelul 2.
 

Copiii au prezentat simptome muscarinice, nicotinice şi ale SNC în procente variabile. Dintre cele trei sindroame principale întâlnite în această intoxicaţie, cel mai frecvent a fost sindromul muscarinic.

Diagnosticul a fost stabilit de anamneză (pozitivă în 61 de cazuri), simptomatologia clinic menţionată şi confirmată prin dozarea colinesterazelor serice. Acestea au fost scăzute în toate cazurile, valoarea iniţială fiind 339,58±283,20 u/l.

Ca tratament, toţi pacienţii au primit atropină ca antidot în doză de 0,02-0,05 mg/kg, care a fost repetată la 5-10 minute până au apărut semne de atropinizare (piele uscată, caldă, roşie, midriază, reducere a bronhosecreţiei, tahicardie). Numărul de doze de atropină necesar la lotul de pacienţi este prezentat în tabelul 3.
 

58 de pacienţi au necesitat între 10 şi 50 de doze de atropină.

La 46 de pacienţi a fost efectuată decontaminare gastrointestinală, constând în lavaj gastric şi administrare de cărbune activat. Doar 14,9% din totalul cazurilor au necesitat intubaţie orotraheală (IOT) şi ventilaţie mecanică (VM) − tabelul 4.
 

Niciun caz nu a dezvoltat sindrom intermediar. S-au înregistrat trei decese, rata de mortalitate fiind 3,1%.

Discuţii

Intoxicaţiile acute exogene determinate de substanţe anticolinesterazice reprezintă o cauză importantă de morbiditate şi chiar de mortalitate, atât în cazul celor accidentale la copiii mici, cât şi al celor voluntare (în scop de suicid) la adolescenţi⁽⁸⁾. Compuşii organofosforici sunt utilizaţi pe scară largă, mai ales în zonele rurale, ca produse agricole, pesticide, insecticide şi defolianţi⁽⁵⁾. În acest studiu efectuat pe 87 de pacienţi, am constatat că în marea majoritate a cazurilor (95,4%) au fost implicaţi compuşii organofosforaţi, predominând diazinonul (74,6%), toate cazurile fiind produse prin ingestie. Carbamaţii sunt utilizaţi în multe ţări agricole, unde controlul dăunătorilor devine esenţial, ei fiind o alternativă la organofosforaţi⁽³⁾. În toate cele patru cazuri de intoxicaţii acute produse de carbamaţi a fost implicat furadanul. Conform Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii, acest grup de pesticide reprezintă mijlocul cel important de suicid în toată lumea⁽⁹⁾. Nu au fost diferenţe semnificative în ceea ce priveşte tipul de intoxicaţie. În 42 de cazuri, intoxicaţiile au fost accidentale la copiii mici, la care vârsta medie a fost 2,86±1,47 ani, iar în 45 de cazuri au fost voluntare, în scop de suicid. Intoxicaţiile accidentale au avut un risc estimat de 1,89 de ori mai mare la băieţi faţă de fete (RR=1,89; IC 95%; 1,21-2,97; p=0,008). Aceste rezultate sunt în concordanţă cu cele raportate de alte studii, în care, de asemenea, s-a constatat o frecvenţă mai mare la sexul masculin (56% vs. 44%⁽¹⁰⁾ sau 65% vs. 35%⁽¹¹⁾). Atât intoxicaţiile accidentale, cât şi cele voluntare au fost mai frecvente în mediul rural (30 vs. 12 cazuri la intoxicaţiile accidentale şi 28 vs. 17 cazuri la cele voluntare), dar diferenţa a fost nesemnificativă statistic. Şi în alte studii intoxicaţiile cu organofosforice au fost mai frecvente în mediul rural. Astfel, într-un studiu pe 372 de cazuri, 282 (75,8%) din pacienţi au fost din mediul rural⁽¹¹⁾, iar în altul, din 173 de cazuri, proporţia a fost de 69,4%⁽¹²⁾. Aceasta se explică prin faptul că în multe zone din mediul rural unde se practică agricultura se folosesc frecvent aceste insecticide, care sunt ieftine şi uşor de procurat.

Diagnosticul acestor intoxicaţii se bazează pe anamneză, simptomatologie clinică şi dozarea colinesterazelor. În lotul studiat, anamneza a fost pozitivă în 61 de cazuri (70%). Mioza a fost semnul specific cel mai frecvent întâlnit în cadrul sindromului muscarinic (80 de cazuri; 93,1%), rezultat concordant cu cel din alt studiu, în care mioza a fost raportată în proporţie de 93,6% din 133 de pacienţi⁽¹³⁾. În cadrul aceluiaşi sindrom au mai fost prezente transpiraţiile (89,7%) şi bradicardia (80,5%). Simptomele nicotinice au fost mai rare: tahipnee (32,1%), fasciculaţii (25,2%) şi tahicardie (11,4%). Simptomele neurologice întâlnite au constat în agitaţie (48,2%), convulsii (18,3%) şi comă (16%). 

Dozarea colinesterazelor serice a confirmat diagnosticul. Iniţial ele au fost determinate în Unitatea de Primiri Urgenţe, valoarea lor fiind scăzută în toate cazurile: 339,58±283,20 u/l.

Ulterior, ele au fost determinate periodic pentru a urmări evoluţia.

Tratamentul medical al intoxicaţiilor cu pesticide organofosforice şi carbamaţi constituie o provocare pentru medici. Resuscitarea iniţială, care are scopul de a menţine căile respiratorii, respiraţia şi circulaţia, trebuie asociată cu administrarea de atropină şi oxigen, toate acestea fiind considerate pilonii de bază ai tratamentului⁽¹⁴⁾. La lotul de studiu, tratamentul a fost început conform protocolului elaborat de spital pentru gestionarea acestor intoxicaţii. O proporţie de 14,9% dintre aceşti copii au avut insuficienţă respiratorie, care a necesitat intubaţie endotraheală şi ventilaţie mecanică. Intoxicaţiile accidentale cu inhibitori de colinesterază au avut un risc estimat de necesitate a intubaţiei de 2,60 ori mai mare în comparaţie cu intoxicaţiile voluntare (RR=2,60; IC 95%; 1,07-7,79; p=0,042). 52,8% din pacienţi s-au prezentat în primele două ore de la ingestie, ei beneficiind de decontaminare gastrointestinală, care a constat în lavaj gastric şi administrare de cărbune activat.

Tratamentul specific include ca antidot fiziologic atropina, care are rolul de a inhiba efectele acetilcolinei nehidrolizate asupra receptorilor parasimpatici⁽¹⁴⁾. Toţi cei 87 de pacienţi au primit atropină, necesarul fiind apreciat în funcţie de simptomatologie şi evoluţie. Procentul cel mai mare de pacienţi (66,6%) a necesitat între 10 şi 50 de doze de atropină. În 10,3% din cazuri, necesarul a fost de peste 100 de doze de atropină. Un singur caz a necesitat peste 1.000 de doze de atropină. La tratamentul cu atropină s-au asociat oximele ca reactivatori de colinesterază. Preparatul disponibil a fost toxogoninul, pe care l-am administrat în doză de 4-8 mg/kg/zi.

Rata de mortalitate a fost de 3,1%, pe care o considerăm mică în comparaţie cu rezultatele unor studii efectuate la adulţi, unde a reprezentat 18% dintr-un total de 100 de pacienţi⁽¹⁵⁾ şi chiar 33,3% (42 de pacienţi decedaţi din totalul de 126)⁽¹³⁾.

Concluzii

Intoxicaţiile cu organofosforice şi carbamaţi la copii sunt relativ frecvente şi uneori grave. Diazinonul a fost cea mai frecventă cauză a intoxicaţiilor cu insecticide inhibitorii de colinesterază. Tratamentul prompt cu atropină în toate cazurile, asociat şi cu oxime în cazul organofosforicelor (contraindicate în intoxicaţiile cu carbamaţi), este esenţial. Rata de mortalitate este mai mică în comparaţie cu cea din intoxicaţiile adultului. Apariţia permanentă pe piaţă a noi substanţe toxice din această grupă face ca patologia să rămână de actualitate. Aceasta impune adaptarea permanentă a medicilor practicieni şi perfecţionarea cunoştinţelor lor, plecând de la realitatea din teritoriul deservit.  

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.