ACTUALITĂŢI

Managementul şocului septic la copil: controverse şi certitudini

 The management of septic shock in children: controversies and certainties

Nicolai Nistor, Violeta Ștreangă, Otilia Frăsinariu, Aniela Rugină, Dana Elena Mîndru, Irina-Mihaela Ciomagă

First published: 28 martie 2019

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Pedi.53.1.2019.2348

Abstract

Despite the progress in vaccinology, antibiotic therapy and intensive care, the sepsis and septic shock in children remain a major cause of morbidity and mortality worldwide, mainly in countries with low medical resources. Therefore, efforts have been made for implementation of worldwide protocols considering the management of septic shock in infants. The definitions of sepsis, septic shock and multiple organ dysfunction syndrome (MODS) are similar with the conditions present in adults, the difference consisting in the values of heart rate, respiratory frequency and leukocytes. The management of septic shock in children was detailed in “Surviving Sepsis Campaign” (SSCG) since 2005 and subsequent periodically reviewed. However, most of these recommendations were based on the general agreement of specialists without serious evidence or just based on studies conducted on adults. Therefore, in recent years we witness a change in the management of septic shock at pediatric age, from standardized protocols to a personalized therapy. Moreover, the most recent version of SSCG (2016) has not included the specific recommendations for this age group. In this article we tried to summarize the latest evidence gathered on the management of septic shock in children.

Keywords
septic shock, child, management

Rezumat

În ciuda progreselor înregistrate în vaccinologie, anti­bio­te­­rapie şi terapie intensivă, sepsisul şi şocul septic la copil ră­mân o cauză majoră de morbiditate şi mortalitate la nivel mon­dial, dar mai ales în ţările cu resurse medicale reduse. De aceea, s-au făcut eforturi internaţionale pentru o abordare stan­dardizată prin implementarea unor protocoale privind manage­mentul şocului septic şi la vârsta pediatrică. Definiţiile sep­sisului, şocului septic şi cea a sindromului de disfuncţie or­ganică multiplă sunt similare cu cele de la adulţi, diferenţa con­stând în valorile frecvenţei cardiace, frecvenţei respiratorii şi ale numărului de globule albe. Managementul şocului sep­­tic la copil a fost detaliat în „Surviving Sepsis Campaign” (SSCG) din 2005 şi ulterior revizuit periodic. Însă majoritatea aces­tor recomandări au fost bazate pe consensul experţilor, fără dovezi serioase sau doar pe studii efectuate la adulţi. De aceea, în ultimii ani asistăm la o schimbare a managementului şo­cu­lui septic la această grupă de vârstă, de la protocoale stan­dar­dizate la o terapie individualizată. Mai mult decât atât, cea mai recentă versiune a SSCG (2016) nu a mai inclus re­co­man­dări specifice pentru vârsta pediatrică, referitoare la managementul şocului septic. În acest articol am încercat să rezumăm dovezile acumulate în ultimii ani, referitoare la ma­nage­mentul şocului septic pediatric.

Cuvinte cheie

Introducere

În pediatrie, şocul septic rămâne o cauză importantă de morbiditate şi mortalitate, necesitând costuri de îngrijire ridicate. Managementul şocului septic la copil este departe de a fi optim, ceea ce explică mortalitatea încă ridicată, mai ales în ţările cu resurse medicale reduse(1). El se bazează pe recunoaşterea rapidă a hipoperfuziei tisulare şi restabilirea funcţiei cardiovasculare adecvate, pe eradicarea infecţiei prin administrare precoce de antibiotice şi pe terapia disfuncţiilor de organ. Eforturile de a standardiza strategiile terapeutice pe baza unor protocoale au îmbunătăţit prognosticul şocului septic la copil, dar rămân în continuare multe întrebări cu privire la strategiile terapeutice optime(2). În cele ce urmează vom prezenta unele aspecte controversate, dar şi dovezile certe din ultimii ani referitoare la managementul şocului septic la copil.

1. Resuscitarea volemică în şocul septic pediatric

a. Ce tipuri de lichide trebuie utilizate?

Deoarece şocul septic se caracterizează de obicei prin hipovolemie intravasculară, ca urmare a aportului redus de lichide asociat cu disfuncţie vasculară şi a pierderilor microvasculare, resuscitarea volemică rămâne piatra de temelie în tratamentul iniţial al şocului septic. Protocoalele recomandă soluţii cristaloide (fie soluţie salină 0,9%, fie Ringer lactat). Soluţia salină normală este considerată izotonă, cu osmolaritate mai apropiată de osmolaritatea plasmatică (287 mOsm/kg), având o concentraţie de sodiu de 154 mEq/l şi o concentraţie de cloruri de 1,5 ori mai mare decât concentraţia serică fiziologică. Acesta este motivul pentru care serul fiziologic este considerat o soluţie neechilibrată, putând determina acidoză metabolică hipercloremică, asociată cu leziuni renale şi o mortalitate mai mare(3). Pe de altă parte, soluţia Ringer lactat poate creşte presiunea intracraniană la pacienţii susceptibili sau poate induce tromboze microvasculare. În absenţa unor date certe, în prezent se recomandă serul fiziologic pentru resuscitarea volemică iniţială, însă dacă pH-ul arterial scade sub 7,20 sau valoarea clorului în ser creşte peste 110 mEq/l, trebuie luată în considerare o soluţie mai echilibrată, cum este Ringer lactat(4).

Coloizii sunt substanţe noncristaloide care au o durată relativ mare şi o capacitate de expansiune intravasculară cu volume mai mici. Utilizarea soluţiilor coloidale în resuscitarea volemică iniţială din şocul septic rămâne controversată. Pe de o parte, coloizii pot creşte presiunea oncotică şi astfel restabilesc mai rapid volumul intravascular. Pe de altă parte însă, extravazarea ulterioară a coloizilor administraţi determină accentuarea edemului interstiţial(2). Unele studii au comparat utilizarea de soluţii cristaloide sau coloide. Astfel, un studiu a evaluat rezultatele la un lot de 2.857 de pacienţi la care s-au utilizat cristaloizi sau coloizi. Folosirea cristaloizilor versus coloizi nu a redus mortalitatea la 28 de zile, deşi mortalitatea la 90 de zile a fost mai mică la grupul de pacienţi la care s-au utilizat coloizi(5).

Până când vor fi disponibile date suplimentare, în prezent specialiştii sprijină recomandările actuale ale terapiei cu cristaloide pentru resuscitarea volemică iniţială, dar recunosc că adăugarea de coloizi de tip albumină este o opţiune rezonabilă la copiii cu şoc septic şi hipoalbuminemie persistentă (albumina serică <3 mg/dl), în ciuda administrării a 60 ml/kg de soluţie salină sau Ringer lactat(6).

b. Care este volumul de lichide utilizat iniţial?

În anii trecuţi, ghidurile recomandau o resuscitare lichidiană agresivă, pentru a compensa pierderile capilare masive, care reprezintă principala cauză de hipovolemie în şocul septic. Se preferau bolusuri repetate de 20 ml/kg, la unii pacienţi fiind necesare până la 200 ml/kg pentru a atinge obiectivele terapeutice(7). Însă rezultatele unui studiu au arătat o mortalitate mai mare la pacienţii care au primit mai multe bolusuri de lichide, în comparaţie cu cei care au primit raţia de întreţinere(6). Aceste rezultate sugerează că resuscitarea volemică agresivă nu este cea mai bună strategie terapeutică pentru toţi pacienţii cu şoc septic. Studiul menţionat a lansat mai multe întrebări cu privire la resuscitarea volemică agresivă, care până nu demult era considerată standardul de aur în tratamentul şocului septic. În plus, şi alte studii au sugerat că resuscitarea volemică agresivă este asociată cu supraîncărcarea lichidiană şi creşterea mortalităţii(7,8).

Există studii în curs de desfăşurare care au ca obiectiv compararea rezultatelor după resuscitarea volemică agresivă versus raţia de întreţinere. Până la noi date, se recomandă un prim bolus de 20 ml/kg în 5 minute. Dacă acesta nu este eficient, se repetă bolusul de 20 ml/kg până la un volum total de maximum 60 ml/kg în timp de o oră. Daca nici după această doză nu se obţin rezultatele scontate, se consideră şoc refractar la administrarea de fluide şi se iniţiază medicaţia vasoactivă(9).

c. Cum trebuie evaluat răspunsul pacientului la terapia cu fluide?

Pentru a evalua răspunsul pacientului la terapia cu fluide, pot fi utilizaţi mai mulţi parametri clinici: frecvenţa cardiacă, tensiunea arterială (TA), timpul de recolorare capilară, starea mentală şi diureza, care trebuie să fie mai mare de 0,5 ml/kg/oră. Cu toate că în şocul septic sever sugarii pot prezenta bradicardie, tahicardia, deşi nespecifică, rămâne un indicator comun şi sensibil al hipovolemiei din şoc. O scădere a frecvenţei cardiace la un pacient cu tahicardie peste valorile normale pentru vârstă indică în general o ameliorare a volumului intravascular. În pediatrie trebuie luate în considerare şi alte cauze de tahicardie, inclusiv febra, anxietatea şi disfuncţia cardiacă. Specificul pulsului periferic (imperceptibil, slab palpabil sau puternic) şi timpul de reumplere capilară (normal sau prelungit peste 2-3 secunde) pot ajuta la clasificarea tipului de şoc la copil (şoc „rece” sau „cald”) şi pot ghida terapia suplimentară. O evaluare combinată a ritmului cardiac, a timpului de recolorare capilară şi a TA sistolice s-a dovedit un indicator simplu şi fiabil în şocul septic pediatric(1). Gazometria permite evaluarea stării de oxigenare a pacientului, accentuarea acidozei şi creşterea nivelului lactaţilor, care este un marker important de severitate în faza iniţială. În plus, evoluţia nivelului lactaţilor este o metodă de evaluare a eficacităţii resuscitării lichidiene. Clearance-ul lactaţilor sangvini, definit prin ecuaţia de mai jos, constituie o alternativă simplă la determinarea nivelului saturaţiei în oxigen la nivelul venei cave superioare (Scv O₂) când această metodă nu este disponibilă.

Clearance-ul lactaţilor = [(lactatemie iniţială – lactatemie la 2 ore)/lactatemie iniţială] x 100

Obiectivul vizează diminuarea ≥10% a lactatemiei sau absenţa creşterii ei, dacă aceasta este normală, la două ore de la debutul resuscitării volemice. Dacă acest obiectiv nu este atins, se impune monitorizarea din oră în oră(10).

În prezent sunt disponibile mai multe metode neinvazive sau minim invazive pentru evaluare. Dintre acestea, este utilă monitorizarea prin ultrasunete, care poate aprecia diametrul venelor şi pliabilitatea lor. Ecocardiografia Doppler este o altă metodă utilă de evaluare a eficienţei terapiei cu fluide(2).

2. Medicamentele vasoactive de elecţie în şocul septic refractar la administrarea de fluide

Şocul septic este un proces dinamic, de aceea medicaţia vasoactivă trebuie individualizată, având în vedere că ea are efecte diferite asupra rezistenţei vasculare sistemice şi a contractilităţii miocardice.

Dopamina, precursor natural al adrenalinei şi noradrenalinei, este încă recomandată ca vasopresor de primă intenţie în şocul septic refractar la administrarea de lichide. Efectele sale farmacologice sunt dependente de doză. Dopamina oferă suport inotrop prin stimularea receptorilor -adrenergici, când este administrată în doză de 5-10 µg/kg/min, şi acţiune vasoconstrictoare prin stimularea receptorilor -adrenergici, la doze mai mari (10-20 µg/kg/min)(11).

Adrenalina (epinefrina) este o catecolamină care, în doze mici (0,02-0,1 µg/kg/min), are efecte inotrope puternice şi efecte vasoconstrictoare limitate. La doze mai mari (>0,1 µg/kg/min), efectele vasoconstrictoare devin mai importante. Adrenalina este în principal un beta-agonist şi efectul său asupra TA medii este legat mai mult de avantajul creşterii debitului cardiac decât al creşterii rezistenţei arteriale(1).

Noradrenalina (norepinefrina) este un agent alfa-agonist care determină o restabilire eficace şi rapidă a valorilor TA medii, având slab efect tahicardizant. Există în prezent mai multe studii experimentale şi clinice care demonstrează efectul pozitiv al noradrenalinei asupra perfuziei tisulare. Utilizarea noradrenalinei în şocul septic, ca toate vasopresoarele, necesită o evaluare sistematică a funcţiei cardiace, astfel putându-se ajusta doza de noradrenalină şi eventual asocia o catecolamină cu efecte beta-agoniste mai importante (dopamină, adrenalină). Două studii recente randomizate au raportat superioritatea adrenalinei asupra dopaminei administrate în prima oră în ce priveşte scorul disfuncţiei multiple de organ(12) şi reducerea mortalităţii(13). Bazate pe dovezi recente, ghidurile actuale sprijină utilizarea adrenalinei ca inotrop de primă linie în şocul septic refractar la administrarea de fluide, în doză de 0,05-0,3 mcg/kc/min(14).

În ce priveşte siguranţa administrării periferice a inotropelor, datele recente sugerează că perfuzia pe termen scurt a medicamentelor vasoactive pe o canulă periferică este sigură, cu condiţia unei monitorizări riguroase, şi poate constitui o punte până la stabilirea accesului venos central(15). Dopamina, fiind cel mai mult testată de-a lungul timpului, continuă să fie inotropul cel mai utilizat în practica clinică. Sunt necesare mai multe studii pentru a identifica pacienţii care nu pot răspunde la dopamină şi, în funcţie de asta, să se facă individualizarea terapiei.

Vasopresina (terlipresina) este unul dintre primii hormoni peptidici sintetizaţi utilizaţi în tratamentul diabetului insipid şi al hemoragiilor gastrointestinale. În prezent, este un agent vasopresor promiţător la copiii cu şoc septic refractar. Doza recomandată este 0,0005-0,002 u/kg/min(1).

Milrinona (inhibitor de fosfodiesterază) trebuie avută în vedere în cazurile de şoc septic cu debit cardiac persistent scăzut şi rezistenţă vasculară crescută. Ea, de asemenea, îmbunătăţeşte contractilitatea miocardică şi scade rezistenţa vasculară sistemică. Doza recomandată este de 0,33-0,75 µg/kg/min(16).

3. Importanţa iniţierii antibioterapiei în prima oră de la recunoaşterea şocului septic

Recunoaşterea precoce a şocului septic şi administrarea de antibiotice adecvate sunt elemente importante în managementul pacienţilor cu şoc septic. În unele studii s-a constatat o creştere a mortalităţii cu 7,6% până la 8,5% pentru fiecare oră de întârziere a administrării antibioticelor(17,18). Însă o altă metaanaliză recentă a 8 studii, cuprinzând 11.017 pacienţi adulţi, nu a constatat o creştere semnificativă a mortalităţii cu fiecare oră de întârziere a administrării antibioticelor până la 5 ore de la identificarea şocului septic(19). În ciuda acestor rapoarte controversate, administrarea precoce a antibioticelor pare raţională şi continuă să fie recomandată(16).

4. Rolul steroizilor în şocul septic la copil

Deşi există baza fiziopatologică constând în supresia funcţiei suprarenale în şocul septic, nu există consens pentru eficienţa steroizilor. Ghidurile susţin că hidrocortizonul ar trebui luat în considerare în şocul septic refractar la catecolamine, cu insuficienţă suprarenală suspectată sau dovedită prin testul de stimulare cu corticotrofină. Acesta trebuie administrat în doze-stres de 50-100 mg/m²/24 ore(20). Tratamentul cu hidrocortizon în aceleaşi doze trebuie continuat până când pacientul devine stabil hemodinamic şi nu mai are nevoie de medicaţie vasoactivă, deşi nu există suficiente dovezi pentru a susţine o anumită durată de tratament până la întreruperea lui(2). Însă studiul RESOLVE nu a dovedit niciun beneficiu hemodinamic sau în ce priveşte mortalitatea la copiii şi adolescenţii cu şoc septic care au primit steroizi(21). Alte două studii retrospective la copil nu numai că nu au demonstrat niciun beneficiu al steroizilor, dar au evidenţiat o rată mai mare a culturilor pozitive, durata mai prelungită a tratamentului cu antibiotice şi o mortalitate mai mare(22,23). Ar fi util un studiu randomizat, controlat, privind utilitatea steroizilor în şocul septic la copil şi adolescent, dar o barieră majoră în realizarea lui constă în utilizarea empirică a lor de către medicii curanţi(22).

5. Strategia transfuziei de sânge în şocul septic

În şocul septic erau recomandate transfuzii de sânge având drept ţintă menţinerea unui nivel al Hb >9-10 mg/dl în timpul fazei acute de resuscitare(6). Cu toate aces­tea, în absenţa instabilităţii cardiovasculare şi a livrării ina­dec­va­te de oxigen la ţesuturi, poate fi tolerat un nivel al Hb <9-10 mg/dl. Astfel, într-un studiu randomizat, com­pa­ra­ţia între strategia transfuzională restrictivă (Hb <7 g/dl) şi cea liberală (Hb >9 g/dl) nu a arătat diferenţe în ce priveşte disfuncţia de organ sau mortalitatea(24). De aceea, în prezent există tendinţa de a trece la o strate­gie trans­fu­zio­nală mai restrictivă, pentru a preveni accidentele posttransfuzionale.

6. Metodele noi de tratament utilizate şi perspective terapeutice

În afara celor menţionate, mai există unele terapii promiţătoare pentru viitor. Modularea imunităţii prin utilizarea de imunoglobuline policlonale poate constitui un tratament adjuvant în şocul septic. Indicaţia se bazează pe faptul că ele sunt un modulator cunoscut al răspunsului inflamator prin îmbunătăţirea opsonizării bacteriilor, prevenirea activării complementului şi neutralizarea endotoxinei şi a altor superantigene(2). Un studiu la 103 pacienţi de vârstă pediatrică a constatat că utilizarea imunoglobulinelor a dus la o creştere a ratei de supravieţuire şi la reducerea duratei spitalizării(25). Doza şi durata tratamentului nu sunt stabilite. Un studiu japonez randomizat la adulţi a arătat că o doză unică de 15 g/zi a ameliorat semnificativ nivelul IL-6, al lactatului sangvin şi al scorurilor de severitate faţă de utilizarea dozei de 5 g/zi timp de trei zile(26). Studiile pentru confirmarea beneficiilor imunoglobulinelor în tratamentul şocului septic întâmpină dificultăţi din cauza necunoaşterii statusului imun anterior al pacientului.

Deoarece există interrelaţii între răspunsul inflamator şi coagulare, în unele situaţii este justificată terapia de substituţie cu antitombină III. Părea promiţătoare şi administrarea de proteină C activată (drotrecogin alfa), însă studiile RESOLVE la copii şi PROWES – SHOCK la adulţi nu au confirmat eficienţa şi, având şi efecte secundare manifestate prin hemoragii, au determinat retragerea lor de pe piaţă(27). La copiii cu şoc septic care dezvoltă hemoragii şi/sau purpură este util crioprecipitatul şi concentratul trombocitar, având ca obiectiv menţinerea fibrinogenului peste 100 mg/dl, a numărului de trombocite peste 50000/mm şi a INR >1,5.

În unele cazuri pot fi utile oxigenarea extracorporală arterio-venoasă cu membrane (ECMO) şi/sau terapia de substituţie renală. Un studiu retrospectiv a constatat că ECMO a fost utilizată la 2,3% dintre copiii cu şoc septic, terapia de substituţie renală la 6% şi ambele la 1% dintre cazuri(28). Datele recente sunt încurajatoare în ce priveşte eficienţa lor, rata de supravieţuire ajungând, conform unor studii, la 70-75%(29,30).

Concluzii

Dovezile din ultimii ani fac ca terapia bazată pe protocoale standardizate să treacă într-o nouă eră, care pune mai mult accent pe individualizarea tratamentului în şocul septic la copil. Ne îndepărtăm de resuscitarea volemică agresivă şi de transfuzia de sânge liberală şi ne apropiem de un regim mai restrictiv. Suntem probabil aproape de demontarea mitului că dopamina este vasopresorul de primă alegere în şocul septic la copii şi adolescenţi. Se aşteaptă mai multe răspunsuri privind tipul de fluide utilizat, utilitatea antibioterapiei în prima oră şi a eficienţei steroizilor şi a imunoglobulinei. Terapiile extracorporale sunt tot mai mult utilizate în prezent pentru pacienţii cu şoc septic refractar, având ca rezultat creşterea ratei de supravieţuire.  

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.

Bibliografie

  1. Leclerc F, Le Reun C, Naud J, Leteurtre S. Campagne «survivre au sepsis chez l’enfant». Ann. Fr. Med. Urgence. 2015; 5:176-186.
  2. Martin K, Weiss SL. Initial resuscitation and management of pediatric septic shock. Minerva Pediatr. 2015; 67(2): 141–158.
  3. Kawasaki T. Update on pediatric sepsis: a review. Journal of Intensive Care. 2017; 5 (47): 1-12.
  4. Santi M, Sebastiano A.Lava SAG, Camozzi P, Giannini O, Milani GP, Simonetti GD, Emilio F. Fossali EF et al. The great fluid debate: saline or so-called “balanced” salt solutions? Italian Journal of Pediatrics. (2015) 41 (47): 1-5.
  5. Annane D, Siami S, Jaber S, et al. Effects of fluid resuscitation with colloids vs crystalloids on mortality in critically ill patients presenting with hypovolemic shock: the CRISTAL randomized trial. JAMA. 2013; 310:1809–1817.
  6. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock. Critical Care Medicine. 2013; 41(2):580–637.
  7. Brierley J, Carcillo JA, Choong K, et al. Clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal septic shock: 2007 update from the American College of Critical Care Medicine. Critical Care Medicine. 2009; 37:666–88.
  8. Kleinman ME, Chameides L, Schexnayder SM et al. Pediatric advanced life support: 2010 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Pediatrics. 2010; 126(5):e1361-99.
  9. Inwald DP, Canter R, Woolfall K, Mouncey P, Zohra Zenasni Z, O’Hara C, Carter A et al. Restricted fluid bolus volume in early septic shock: results of the Fluids in Shock pilot trial. Arch Dis Child. 2018:1–6.
  10. Cuche A, Rutz T, Trueb L. Prise en charge initiale du sepsis sévère et du choc septique. Rev Med Suisse. 2014; 10: 1490-1494.
  11. Krastins J. Pediatric sepsis and septic shock: definitions and treatment algorithms. Acta Medica Lituanica. 2012; 19(3): 136–145.
  12. Ramaswamy KN, Singhi S, Jayashree M et al. Double-blind randomized clinical trial comparing dopamine and epinephrine in pediatric fluidrefractory hypotensive septic shock. Pediatr Crit Care Med. 2016;17:e502-12.
  13. Ventura AMC, Shieh HH, Bousso A et al. Double-blind prospective randomized controlled trial of dopamine versus epinephrine as first-line vasoactive drugs in pediatric septic shock. Crit Care Med. 2015; 43:2292-302. 
  14. Davis AL, Carcillo JA, Aneja RK et al. American College of Critical Care Medicine Clinical Practice Parameters for Hemodynamic Support of Pediatric and Neonatal Septic Shock. Crit Care Med. 2017;45:1061-93. 
  15. Patregnani JT, Sochet AA, Klugman D. Short-term peripheral vasoactive infusions in pediatrics: Where is the harm? Pediatr Crit Care Med. 2017;18: 869-875. 
  16. Ismail J, Jayashree M. Advanced in the management of pediatric septic shock: old questions, New Answers. Indian Pediatrics. 2018; 55(15):319-325.
  17. Ferrer R, Martin-Loeches I, Phillips G, Osborn TM, Townsend S, Dellinger RP, Artigas A, Schorr C, Levy MM. Empiric Antibiotic Treatment Reduces Mortality in Severe Sepsis and Septic Shock From the First Hour: Results From a Guideline-Based Performance Improvement Program. Critical Care Medicine. 2014; 42(8):1749-55. 
  18. Whiles BB, Deis AS, Simpson SQ. Increased Time to Initial Antimicrobial Administration Is Associated with Progression to Septic Shock in Severe Sepsis Patients. Crit Care Med. 2017; 45(4): 623-629. 
  19. Sterling SA, Miller WR, Pryor J, Puskarich MA, Jones AE. The Impact of Timing of Antibiotics on Outcomes in Severe Sepsis and Septic Shock: A Systematic Review and Meta-Analysis. Crit Care Med. 2015; 43(9):1907-1915. 
  20. Gibbison B, López-López JA, Higgins JPT, Miller T, Angelini GD, Lightman SL,Annane D. Corticosteroids in septic shock: a systematic review and network meta-analysis. Critical Care. 2017; 21 (78): 1-8. 
  21. Zimmerman JJ. Corticosteroids in Pediatric Septic Shock Are Not Helpful. Critical Care Medicine. 2018; 46(4): 637–639.
  22. Menon K, McNally JD, Choong K et al. A cohort study of pediatric shock: Frequency of corticosteriod use and association with clinical outcomes. Shock. 2015; 44:402-409.
  23. Atkinson SJ, Cvijanovich NZ, Thomas NJ et al. Corticosteroids and pediatric septic shock outcomes: A risk stratified analysis. PLoS ONE. 2014;9:e112702. 
  24. Holst LB, Hasse N, Wetterslev J, Wernerman J, Guttormsson AB, Karlsson S, Johansson PI. Lower versus Higher Hemoglobin Threshold for Transfusion in Septic Shock. N Engl J Med. 2014; 371:1381-1391. DOI: 10.1056/NEJMoa1406617
  25. Kola E, Çelaj E, Bakalli I et al. Efficacy of an IgM preparation in the treatment of patients with sepsis: a double-blind randomized clinical trial in a pediatric intensive care unit. SEEJPH 2014, posted: 09 February 2014. DOI 10.12908/SEEJPH-2014-04.
  26. Hamano N, Nishi K, Onose A, Okamoto A,Umegaki T, Yamazaki E, Hirota K, Ookura H, Takahashi H, Koh Shingu K. Efficacy of single-dose intravenous immunoglobulin administration for severe sepsis and septic shock. Journal of Intensive Care. 2013; 1(4): 1-7.
  27. Ranieri VM, Thompson BT, Barie PS, et al. Drotrecogin alfa (activated) in adult with septic shock. The New England Journal of Medicine. 2012; 366: 2055-2064.
  28. Ruth A, McCracken CE, Fortenberry JD, Hebbar KB. Extracorporeal therapies in pediatric severe sepsis: Findings from the pediatric health-care information system. Crit Care. 2015;19:397.
  29. MacLaren G, Butt W, Best D, Donath S. Central extracorporeal membrane oxygenation for refractory pediatric septic shock. Pediatr Crit Care Med. 2011;12:133-6. 
  30. Bréchot N, Luyt C-E, Schmidt M et al. Venoarterial extracorporeal membrane oxygenation support for refractory cardiovascular dysfunction during severe bacterial septic shock. Crit Care Med. 2013;41:1616-26.