Manifestări extraarticulare în artrita juvenilă idiopatică

Artrita juvenilă idiopatică - fapte

Artrita juvenilă idiopatică (AJI) cuprinde un grup eterogen de boli cu debut în copilărie, care afectează structura țesutului conjunctiv, manifestându-se printr-o sinovită cronică și/sau simptome sistemice extraarticulare.
AJI este o patologie specifică vârstei copilului, referindu-se la pacienți cu vârsta sub 16 ani care prezintă artrită persistentă la una sau la mai multe articulații, timp de cel puțin șase săptămâni, și la care, prin diagnostic diferențial, se elimină alte boli inflamatorii acute, infecțioase sau neoplazice.
În prezent, reumatismul cronic a devenit cea mai frecventă cauză de handicap locomotor și ocular la copil și adolescent. AJI constituie o entitate diferită de artrita reumatoidă a adultului. Dacă în urmă cu peste 30 de ani se credea că artrita cronică cu debut în perioada copilăriei dispare la pubertate, studii recente susțin că 70% dintre pacienții cu poliartrită și 50% dintre cei cu oligoartrită în copilărie (Hoffart, 2010) continuă să aibă o boală activă la vârsta de adult tânăr. Mai mult, studii actuale arată că între 25% și 50% dintre foștii bolnavi cu AJI au nevoie de chirurgie majoră, inclusiv înlocuirea unor articulații mari (genunchi și șold).
Ca patogenie, boala afectează structura țesutului conjunctiv, manifestându-se printr-o sinovită cronică și/sau simptome sistemice extraarticulare. Etiologia și patogenia sunt incomplet elucidate, în ultima perioadă discutându-se despre componenta genetică importantă, realizându-se diverse distincții între entități. Ca rezultat, există clasificările actuale, fiecare cu limitările și caracteristicile sale. Totuși, terminologia adoptată în prezent este realistă și ține cont atât de istoria naturală a bolii, de markerii biologici, cât și de asocierile genetice.
Clasificarea subtipurilor de AJI (Durban, 1997; Edmonton, 2001) este următoarea:
1. artrită sistemică (boala Still) - însoțită sau precedată de febră cotidiană, cu o durată minimă de două săptămâni, asociată cu manifestări extraarticulare;
2. oligoartrita - include afectarea a maximum patru articulații în primele șase luni de la debutul bolii, cu distingerea a două subgrupe: 
a. persistentă, în care de-a lungul evoluției nu sunt afectate mai mult de patru articulații; 
b. extensivă, în care sunt afectate peste patru articulații după șase luni de la debutul bolii;
3. poliartrită (factor reumatoid negativ) - artrită cu durată de peste șase săptămâni, la mai mult de cinci articulații, iar factorul reumatoid (FR) este negativ;
4. poliartrită (factor reumatoid pozitiv) - artrită cu durată de peste șase săptămâni, la mai mult de cinci articulații, iar FR este prezent; 
5. artrită psoriazică - asocierea dintre artrită și psoriazis, cu cel puțin două criterii: 
a. dactilită prezentă; 
b. onicoliză; 
c. psoriazis în familie; 
6. entezita în raport cu artrita (ERA) - artrită și entezită sau entezită cu artrită și cel puțin două criterii:
a. sensibilitate sacro-iliacă;
b. durere rahidiană;
c. HLA-B27 pozitiv;
d. istoric familial cu cel puțin unul dintre următoarele simptome: uveită anterioară acută, spondilartrită, colonopatie;
e. uveită anterioară acută;
f. sex masculin, vârsta de peste 8 ani;
7. altele (nu satisface niciunul dintre criteriile categoriilor 1-6; satisface mai mult de un criteriu din categoriile 1-6).  
Factorii genetici au un rol determinant în patogenia bolii. AJI se asociază cu antigenele Complexului Major de Histocompatibilitate (MHC) clasa II și prezintă un risc de apariție de patru ori mai mare la cei cu o specificitate serologică DR4. În formele de AJI oligoarticulare cu debut tardiv, numeroase cercetări notează prevalența de până la 42% a moleculei HLA-B27. Formele poliarticulare cu factor reumatoid pozitiv și debut tardiv, asemănătoare din punct de vedere clinic poliartritei reumatoide a adultului, au o identitate genetică prin frecvența crescută a moleculei HLA - DR4 față de populația-martor sănătoasă.
Factorii de mediu joacă, de asemenea, un rol deosebit de important. Rolul posibil al infecției în determinarea AJI are ca suport observațiile prin care artrita se întâlnește, în general, la copiii care au mecanisme de apărare deficitare sau imunodeficiențe, cum ar fi hipogamaglobulinemia, deficiența selectivă de IgA sau scăderea fracțiunii C2 a complementului.
Antigenul responsabil de declanșarea bolii ajuns în sinoviala articulară este preluat de celulele prezentatoare de antigen (macrofage, celule dendritice, sinoviocite-like), apoi este supus unui proces de degradare enzimatică, rezultând produșii proteici nucleari modificați, care apoi vor fi exprimați pe suprafața celulei. Complexul trimolecular format din antigen - molecula HLA și receptorul limfocitelor T vor activa limfocitul T-helper și induce exprimarea receptorului pentru factorul de necroză tumorală alfa (TNFα) și apoi a interleukinei-1 (IL-1) la suprafața limfocitelor. Limfocitele T activate vor secreta un număr mare de citokine inflamatorii și o serie de mediatori proinflamatori, care măresc activitatea fagocitară a macrofagelor.
În urma acțiunii sistemului complement, a kininelor, sistemului coagulare-fibrinoliză, leucotrienelor și a prostaglandinelor, se declanșează inflamația acută. Fenomenele inflamatoare locale persistente sub acțiunea citokinelor vor induce un caracter cronic bolii, cu perioade de remisiune și acutizare, fără o cauză bine precizată.
Pe parcursul evoluției, apar patternuri vasculare specifice formei cronice de boală, fenomenele inflamatoare articulare acute se diminuează progresiv și se formează un țesut nou, cu o structură fibroasă (caracter cronic). Erodarea cartilajului, formarea panusului sinovial și reorganizarea articulară defectuoasă au implicații serioase în mobilitate, mișcările din articulație vor deveni lente și dificile, cu un grad de libertate redus; cu timpul, se produc fenomene de organizare ireductibile exprimate prin semiankiloze sau ankiloze totale, împreună cu calcificarea țesutului fibros.
Vasculita reumatoidă (VR) reprezintă afectarea vasculară din artrită, fiind o complicație rară a artritei cu evoluție îndelungată, uneori manifestă clinic abia la vârsta de adult. Un procent de 2-5% dintre pacienții cu artrită prezintă vasculită reumatoidă, existând un interval mediu de 13,6 ani de la debutul artritei până la apariția clinică a vasculitei. VR este corelată cu FR pozitiv cu niveluri crescute persistente, iar infecțiile virale și interacțiunile medicamentoase pot precipita apariția VR. De fapt, substratul patogenic al modificărilor localizate din artrită are la bază o disfuncție vasculară - inflamația vasculară (vasculită). 
Ca prevalență pe vârste, oligoartrita este cel mai comun subtip, întâlnită la 40-50% dintre cazuri, cu distribuție pe sexe feminin/masculin = 3/1. Poliartrita apare în 25-30% dintre cazurile de AJI, tot cu predominanță la sexul feminin, de 5/1. Forma sistemică de boală apare în 5-15% dintre cazurile de AJI, fără diferențe pe sexe.
Vârsta la debut este în funcție de forma de boală. AJI oligoarticulară debutează în jurul vârstei de 2-4 ani, poliartrita prezintă o distribuție bimodală (2-4 ani și 10-14 ani), iar artrita sistemică debutează în general între 1 și 5 ani.
În stabilirea diagnosticului pozitiv de boală, o pondere deosebită o are experiența medicului reumatolog pediatru sau pediatru specialist cu preocupări de reumatologie.
Elementele pentru diagnosticul de AJI includ date anamnestico-clinice coroborate cu parametrii paraclinici. Se vor lua în considerare următorii cinci parametri: 
1. instalarea bolii înainte de vârsta de 16 ani
2. artrita prezentă la nivelul uneia sau mai multor articulații; dacă nu, cel puțin două din următoarele semne:
a. limitare a capacității motorii
b. sensibilitate sau durere sesizată la mișcarea articulației
c. febră
3. durata de evoluție a bolii mai mare de șase săptămâni 
4. tabloul clinic manifest prin:
a. poliartrită - inflamarea a cinci sau mai multe articulații
b. oligoartrită - inflamarea a mai puțin de cinci articulații
c. sistemice - artrită care se însoțește cu semne sistemice (febră, rash cutanat, adeno-hepato-splenomegalie, serozită)
5. excluderea oricărui alt tip de artrită juvenilă.

Atingeri extraarticulare în AJI

Deși AJI este mai frecventă la sexul feminin, manifestările extraarticulare sunt mai frecvente la sexul masculin. Manifestările extraarticulare pot apărea la orice vârstă și pot implica pielea, ochiul, cordul, pulmonul, rinichiul, sistemul nervos central și tractul gastrointestinal. 

Manifestările cutanate

Rash-ul cutanat este caracteristic formelor sistemice de AJI. Este un rash tipic, eritemato-macular, care în mod obișnuit nu apare pe față, dar poate apărea în orice zonă a trunchiului sau membrelor. Este de intensitate variabilă, se poate prezenta ca leziuni difuze, uneori confluente. Erupția cutanată poate fi explicată prin fenomenul Koebner (dezvoltarea de noi leziuni la nivelul unei leziuni cutanate minore). Rash-ul cutanat din AJI necesită diagnostic diferențial atent. 
Spre vârsta de adult apar nodulii reumatoizi, aceștia reprezentând cea mai frecventă manifestare cutanată asociată artritei (20% dintre pacienți), în special la cei cu boală FR pozitivă. În cazul apariției precoce a acestora, boala se însoțește de risc crescut și pentru alte manifestări extraarticulare (episclerită, pleurezie sau pericardită). 
Nodulii subcutanați apar în general pe suprafețele extensorilor, ca rezultat al presiunii externe (antebraț, cot), și doar ocazional în organe (plămâni, cord). Nodulii subcutanați sunt rari în AJI seronegativă.
Histologic, aceștia apar ca formațiuni cu necroză fibrinoidă centrală înconjurată de fibroblaști, de fapt rezultat al vasculitei vaselor mici. Leziunile precoce sunt de necroză fibrinoidă a peretelui vascular, cu infiltrat celular inflamator, iar ulterior leziunile tardive sunt reprezentate de fibroza peretelui arterial. 
Alte manifestări ale vasculitei vaselor mici sunt: spider nevi, infarcte periungveale, ulcere la picior, cangrenă, ulcerații bine delimitate foarte dureroase. Apar în special la nivelul membrelor inferioare sau unde pielea este expusă la presiune. 
Alte leziuni cutanate întâlnite în AJI sunt leziunile ulcerative - ulcerații recurente neinfecțioase asociate, dar și hirsutismul - secundare corticoterapiei îndelungate, la vârstă mică. Leziunile tipice de psoriazis conduc încadrarea în forma respectivă de boală. 

Uveita în artrita juvenilă idiopatică

Reacția uveală asociată AJI reprezintă aproximativ 6% din totalitatea uveitelor la copil, iar AJI reprezintă cea mai frecventă cauză de uveită anterioară la copil. Iridociclitele cronice apar la aproximativ 10-20% dintre pacientii cu AJI. Uveita cronică este de obicei asimptomatică la copiii cu AJI, însă cu evoluții infauste în timp (caracter recurent, progresiv, până la orbire). Uveita reprezintă o cauză majoră de morbiditate în AJI cu debut oligoarticular, 50% dintre copii prezentând scădere marcată a acuității vizuale, 25% vor prezenta cataractă sau glaucom, iar 10% vor orbi în decurs de 10 ani. La debut, ochiul afectat e silențios clinic, totuși 30-40% dintre pacienții cu uveită asociată AJI resimt scăderea marcată a acuității vizuale, drept consecință a manifestărilor inflamatoare oculare prezente. Debutul ocular poate surveni cu mult timp înaintea manifestărilor sistemice sau articulare, de aceea mulți pacienți sunt tratați inadecvat pentru episoadele recurente uveitice, fără a se căuta cauza reală. 
Mai există și alte implicări oculare în AJI, alături de uveită:

• keratoconjunctivita sicca - afectează cel puțin 10% dintre pacienți, de multe ori fiind asociată cu xerostomie în cadrul sindromului Sjögren secundar;
• episclerita (inflamația stratului superficial al sclerei) apare la <1% dintre pacienții cu AJI și este, în general, un proces autolimitat;
• sclerita - este mai agresivă (durere inflamatorie intensă în scleră);
• keratita ulcerativă periferică se dezvoltă ca extensie a inflamației sclerale, cu implicarea corneei, și poate duce la liza corneană.

Având în vedere complexitatea implicării oculare în AJI, examenul oftalmologic periodic este absolut obligatoriu pentru diagnosticul diferențial atent și monitorizarea de specialitate a afectării oculare. Există o multitudine de patologii oftalmologice și complicații specifice la copiii cu AJI. De aceea, tratamentul bolii de bază este însoțit de tratament oftalmologic (medical, chirurgical) de specialitate. 
Febra
Persistența febrei cotidiene este o caracteristică definitorie a formei sistemice de boală. Ca simptom nespecific, febra poate apărea sporadic și în celelalte tipuri de AJI, iar cauzele infecțioase trebuie excluse complet și corect în cadrul diagnosticului diferențial. 

Afectarea creșterii

Hipotrofia staturo-ponderală este întâlnită la pacienți cu boală severă cu debut precoce (prepubertar). Determinanți ai retardului de creștere sunt durata și severitatea bolii active, durata și doza cumulativă de corticoterapie sistemică, statusul hipercatabolic și nutriția suboptimală. Monitorizarea parametrilor antropometrici este absolut obligatorie la copiii cu AJI.

Manifestări orale și gastrointestinale

Ca determinări orale, în AJI se amintesc uscăciunea gurii, tumefacția glandelor salivare și sindromul Sjögren secundar.
Complicațiile gastrointestinale în AJI sunt cel mai frecvent iatrogene. Entitățile patogenice cuprind vasculita mezenterică, infarctul intestinal și sângerarea gastrointestinală care se poate complica cu perforație. 
Nu există relație directă cu activitatea artritei, iar acest tip de complicații sunt corelate cu FR crescut și cu prezența nodulilor subcutanați. Prognosticul este precar și evoluția e frecvent fatală.

Manifestări pulmonare

Implicarea pulmonară în AJI este frecventă și nu întotdeauna recunoscută clinic. Boala pleurală este de obicei asimptomatică, iar în revărsatele pleurale se pot identifica exsudate hipercelulare, hiperproteice și celule gigante multinucleate.
„Plămânul reumatoid” se întâlnește în AJI cu FR pozitiv și cuprinde două entități: pneumonita interstițială limfoidă și bronșiolita obliterantă. Clinic, acestea se manifestă prin tuse productivă, febră, raluri subcrepitante bilateral, iar paraclinic sunt necesare radiografia toracică și CT de înaltă rezoluție (HRCT), care surprinde modificări de tip ground-glass, bronșiectazii, noduli. De asemenea, spirometria arată restricție. Nodulii pulmonari sunt în general asimptomatici și sunt regăsiți la pacienți cu FR pozitiv; pot dezvolta cavități și produce revărsări pleurale. Histopatologic, se descrie zona centrală necrotică înconjurată de o arie proliferativă fibroblastică.

Afectarea cardiacă

Pericardita este cea mai frecventă manifestare cardiacă în AJI. Asimptomatică în majoritatea cazurilor, pe studii necrop­sice se descrie inflamație pericardică la 50% dintre pacienți.
Miocardita asociată prezenței nodulilor reumatoizi și fibrozei miocardice are drept consecințe tulburările de conducere. Ateroscleroza accelerată are risc de evenimente coronariene la vârsta de adult tânăr.
Bolile valvulare sunt deseori întâlnite în AJI, cea mai frecventă fiind insuficiența aortică. Pacienții prezintă insuficiență cardiacă congestivă instalată brusc, după o perioadă de acalmie, urmată de auscultarea suflurilor cardiace. Protezarea valvulară este necesară. Simptomatologia cardiacă în AJI poate debuta între 4 și 17 ani, dar suflurile se auscultă clinic cu cel puțin un an înainte de debutul simptomatologiei specifice.

Afectarea renală

Afectarea renală în AJI este rară. Glomerulonefrita mezangială este cea mai frecventă, iar glomerulonefrita și boala renală interstițială sunt neobișnuite în absența vasculitei. Amiloidoza se poate întâlni la pacienți cu sindrom nefritic. Modificările renale sunt frecvent iatrogene.

Manifestări neurologice

Neuropatia periferică poate lua forma senzitivo-motorie difuză sau de mononevrită multiplex. Vasculita reumatoidă a vasa nervorum duce la modificări neurologice nespecifice, dificil de interpretat în contextul afectării articulare. Mielopatia cervicală este consecința subluxației atlanto-axiale sau a formării de panus (durată mare a bolii).

Manifestări hematologice

Pot apărea în orice moment al bolii, per primam sau ca o consecință a terapiei. Pot apărea anemii, neutropenii, trombocitopenii, trombocitoze, eozinofilii, malignități sangvine.
Anemia este una dintre expresiile extraarticulare cele mai frecvente în AJI de cauză multifactorială: activitatea bolii, indusă medicamentos, nutrițională, sângerare gastrointestinală, eritropoieza ineficientă. Anemia din boala cronică este observată în AJI, unde se corelează cu activitatea bolii, în special cu inflamația articulară. Este o anemie normocromă, normocitară. 
Eozinofilia în AJI semnifică boală activă sau hipersensibilitate medicamentoasă, iar trombocitoza este corelată cu numărul de articulații inflamate (boală activă).
Limfadenopatiile, hepatomegalia și splenomegalia apar uneori în AJI activă și sugerează un conflict imun major și implicare multisistemică. 
Prin urmare, determinismul multiorganic al AJI trebuie foarte bine evaluat de clinician, pentru a confirma forma de boală și pentru a stabili severitatea. Evoluția naturală a pacientului cu AJI prezintă o mare variabilitate și este dificil de prezis - de multe ori, particularitățile evolutive individuale semnează prognosticul.   n