STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII

Urticaria autoimună

 Autoimmune urticaria

Evelina Moraru, Laura Bozomitu, Bogdan A. Stana, Alice Azoicăi

First published: 09 septembrie 2016

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

Abstract

Immune responses in childhood are often unpredictable. The spectrum of pathogenic events is very wide, even with multiple organ implications. Immune cutaneous manifestations are expressed by acute or chronic urticaria, for which multiple mechanisms have been described with the intent to generate effective treatments. Association of autoimmune phenomena complexes this pathology, therefore the management should be more specific and personalized.

Keywords
acute and chronic urticaria, children, autoimmunity

Rezumat

Răspunsurile imune la vârsta copilăriei sunt deseori impredictibile. Spectrul manifestărilor patogenice este deosebit de larg, cu implicații organice multiple. La nivel cutanat manifestările imune se exprimă prin urticarie acută sau cronică, pentru care multiple mecanisme fiziopatogenice au fost descrise, cu intenția de a genera tratamente eficiente. Asocieriea fenomenelor autoimune complexează această patologie, prin urmare abordarea terapeutică trebuie să fie mult mai specifică și personalizată.

Afecţiunile alergice pot fi considerate boli sistemice, având în vedere polimorfismul simptomelor şi afectarea mai multor organe şi sisteme concomitent. De la alergiile alimentare cu impact digestiv şi până la sensibilitatea la aeroalergeni cu marşul atopic spre astmul bronşic, această patologie a suscitat interesul specialiştilor din toate domeniile.

Urticaria reprezintă o afecţiune plurifactorială, cu localizare dermică sau hipodermică, mai frecventă la copii şi tineri. Este o reacţie vasculară cutanată, cu arii edematoase pe pielea glabră sau păroasă, cu durată variabilă, de la 2-3 minute până la 24 de ore. Leziunile sunt circumscrise, superficial-dermice, uneori uşor proeminente, înconjurate de inele variabile de eritem, cu suprafaţă plată sau cu margini proeminente. Pot avea forme şi dimensiuni variabile, în general pruriginoase. Criteriul de urticarie cronică (CU) are în vedere o erupţie localizată sau diseminată, pruriginoasă, de plăci urticariene care apar de cel puţin 6 săptămâni.

Angioedemul este un tip de urticarie care implică dermul profund, ţesutul celular subcutanat, cu leziuni mai puţin sistematizate, care afectează şi mucoasele, preponderent zonele bogate în ţesut conjunctiv (faţa, pleoapele, limba, buzele, extremităţile, zonele genitale). Leziunile sunt tipic dureroase şi nepruriginoase. Degranularea mastocitară superficială induce manifestări de suprafaţă, în timp ce edemul vascular extins este cauzat de activarea mastocitelor profunde.

Preocupări actuale în studiul urticariei

Urticaria cronică a fost studiată în privința mai multor aspecte în ultimul timp, din punctul de vedere al patogenezei, ca boală autoimună sau autoreactivă, stabilindu-se corelația cu factorii genetici (implicarea HLA clasa II în determinismul modificărilor clinice), dar şi o interrelație cu mecanismul coagulării și sistemele de fibrinoliză. Noile antihistaminice de a doua generație, care acționează ca medicamente simptomatice, au apărut pe parcursul ultimului deceniu. Medicamentele vechi şi noi care pot interfera cu fiziopatologia bolii, cum ar fi ciclosporina și omalizumabul, au fost dezvoltate și utilizate pe scară mai largă şi introduse recent şi în practica pediatrică.

Mecanisme imunologice:

Reacţii de tip I

Reprezintă reacţiile imediate în care IgE specifice se leagă de bazofile sau mastocite, având loc degranularea, eliberarea mediatorilor şi apariţia leziunilor specifice, cutanate sau mucoase. Ca factori trigger pot fi incriminaţi alergeni alimentari (proteina laptelui de vacă, ou, peşte, grâu), parazitari, venin de insecte, polenuri, beta-lactamine, latex, enzime.

Reacţii de tip II

Sunt cele în care IgG fixează complementul sau anticorpii de tip IgM, componente C5a. Exemplele elocvente cuprind reacţii de tip hemolitic după transfuzii, administrarea de sulfamide şi imunoglobuline. Mecanismul incriminat în urticaria de etiologie fizică (la frig, colinergică, de tip dermatografism) este tot unul mediat prin reacţii de tip II.

Reacţiile de hipersensibilitate de tip III

Se produc cu participarea CIC, a complementului activat şi a kininelor, în cazul infecţiilor, al urticariei vasculitice, crioglobulinemiei, PAN şi în cadrul bolilor autoimune.

Reacţiile de tip IV

Unii autori obiectivează participarea IL 5 şi IL 3, capabile să activeze atât mastocitele, cât şi eozinofilele în anumite reacţii alergice cu apariţie întârziată.

Mecanismele non-imunologice

Au fost incriminate în alergia la aspirină şi AINS, precum şi în cazul factorilor fizici care determină alergia. Mecanismul de producere este reprezentat de eliberarea de histamină, prin activarea nespecifică a mastocitelor. Stimulii fizici acţionează asupra nociceptorilor din piele, inducând eliberarea neuropeptidelor, astfel explicând apariţia leziunilor la frig, la cald, la presiune etc.

Etiologia infecţioasă include ca factori determinanţi unele hepatite virale, infecţiile digestive cu norovirus, parvovirozele, infestarea cu Entamoeba spp., Blastocystis. Alte infecţii declanşatoare sunt reprezentate de H. Pylori, streptococi, stafilococi, Yersinia, Giardia Lamblia, Mycoplasma pneumoniae. Legătura între infecţiile dentare (preponderent cele cu Veionella) şi apariţia urticariei este încă incertă. Autorii au sugerat că bacteriemia tranzitorie din timpul tratamentului stomatologic poate fi incriminată ca factor declanşator sau chiar unele microorganisme din flora orală de tip Gram-negativ (anafilatoxinele eliberate pot duce astfel la eliberarea de histamină prin efect vasodilatator).

Autoimunitatea şi urticaria

De peste 20 de ani, au fost identificaţi în ser la pacienţii cu urticarie cronică şi alţi factori decât antigenele care duc la eliberarea de histamină. În 1993 au fost identificaţi autoanticorpi direcționați împotriva receptorilor de membrană de înaltă afinitate IgE (FceRI) de pe mastocite, IgG şi mai rar autoanticorpi anti-IgE. Acești anticorpi, de tip IgG, sunt demonstraţi în 30-40% din cazurile pacienţilor cu urticarie cronică, atât la adulți, cât şi la copii. Mecanismul are o patogenie incertă, ca în cazul multor afecţiuni autoimune, astfel că soluţia terapeutică ar putea fi una „imunologică” - plasmafereza, administrarea de imunoglobuline intravenoase, ciclosporină.

Urticaria cronică şi afectarea tiroidiană

La adult sunt raportate prevalențe ale manifestărilor tiroidiene autoimune la 14-33% din cazuri, în timp ce la copil este mult mai scăzută.

Tiroidita Hashimoto şi boala Graves sunt asociate cu anticorpi antitiroidieni care se regăsesc la 27% dintre pacienții cu CU idiopatică și la 19% dintre pacienții cu CU au disfuncţie tiroidiană. În astfel de cazuri de CU, titruri mari de anticorpi antitiroidieni (antithyroglobulin și antiperoxidase) pot fi detectate, în timp ce în populaţia generală prevalența acestora este de doar 3% până la 4%. Apariția simultană a anticorpilor antitiroidieni și anti-FceRla la unii pacienți cu așa-numita urticarie „idiopatică” pare să indice existența unui „status” secundar unui proces autoimun de bază și/sau o întrerupere a reglării imune.

Rottem (2003) consolidează acest concept şi sugerează că nu există date care să susțină o legătură între prezența anticorpilor antitiroidieni și patogeneza CU și că acestea sunt evenimente paralele, cel mai probabil, așa cum se întâmplă cu bolile autoimune. Testele biologice ale funcției tiroidiene trebuie efectuate în toate cazurile pacienţilor cu CU, pentru a putea detecta precoce acele disfuncții tiroidiene care necesită urmărire și tratament.

Testul autolog cutanat

În 1946, Malmros a publicat primul raport privind probabilitatea ca serul autolog (de la pacienți cu urticarie) să declanşeze teste cutanate pozitive. Testul autolog cutanat cu ser (ASST) este un test care măsoară autoreactivitatea individuală in vivo. Aceasta se caracterizează prin formarea de pustule și prurit, ca răspuns la o injecție intradermică cu ser autolog (obținut în timpul exacerbării clinice de urticarie sau al crizei de astm bronşic).

Astfel, autoreactivitatea poate fi un indiciu al activării mastocitelor prin autoanticorpii prezenți în serul autolog al pacienților cu CU și ASST pozitiv. Frecvența de ASST pozitive la adulți cu CU variază de la 4,1% până la 76,5%, în funcție de diferite criterii pentru pozitivitate, inclusiv confirmarea prin testul de eliberare de histamină (HRT) - figura 1.
 

Figura 1. Test pozitiv cu ser autolog
Figura 1. Test pozitiv cu ser autolog

Profil de diagnostic

Profilul de diagnostic cert nu este simplu, fiind situat între criteriul cronologic şi cel de asociere (sau nu) cu angioedemul. Profilul de diagnostic cuprinde şi noţiunea de autoimunitate, care de obicei apare corelată cu rezistenţa la terapia antihistaminică - 30% dintre pacienţi răspund la antihistaminice într-un interval de trei luni, pe când 40% dintre cei cu UC răspund doar la administrare intravenoasă de imunoglobuline.

Mai mulți factori etiologici au fost asociaţi cu CU: boli tiroidiene, pseudoalergeni, alergeni reali, infecția cu Helicobacter pylori, alte infecții sau infestări și autoimunitatea/autoreactivitatea. Hizalet a demonstrat pozitivitatea testului autolog din ser (ASST) concomitent cu niveluri ridicate de IgG împotriva Helicobacter pylori și a concluzionat că legătura dintre autoimunitate și infecția cu HP justifică studii suplimentare. Federman a observat că rezoluția CU a fost mult mai probabilă după ce tratamentul antibiotic al H. pylori a fost finalizat, decât în cazul în care nu a fost eradicat patogenul. Greaves a sugerat că infecţia cu H. pylori ar putea avea un rol indirect în patogeneză, prin reducerea toleranței imune și inducerea formării de autoanticorpi, inclusiv producerea de autoanticorpi la anti-FceRIa.

Pe baza acestor date nu există încă nici un consens în general, în sensul că investigarea infecţiei cu H. pylori trebuie efectuată de rutină sau că, atunci când aceasta este prezentă, tratamentul ar putea influența cursul CU. Tharp a sugerat că gastrina eliberată de celulele G din antrumul gastric și duodenul proximal imediat postprandial este un element important în reacțiile anafilactice și în apariţia urticariei după ingestia anumitor alimente.

În CU recurente se presupune că ar putea exista intoleranţă la histamina cauzată de o doză excesivă de histamină în dietă și/sau printr-un metabolism anormal al histaminei (deficit de diamin-oxidază). Diamin-oxidaza este principala enzimă implicată în degradarea histaminei, acționând predominant în mucoasa intestinală. Unele medicamente pot reduce activitatea acestei enzime, dar pot determina o sensibilitate mai mare la alimente producătoare de histamină. S-a demonstrat prin studii ample relaţia dintre cele două afecţiuni, prin relatarea deficitului de diamin-oxidază în enterocitele pacienţilor cu CU recurentă.

Di Lorenzo remarca o proporție de 1% până la 3% din populație care nu tolerează următoarele substanțe: tartrazină (E102), eritrozină (E127), monosodic benzoat de metil (E211), phydroxybenzoate (E218), metabisulfit (E223) și glutamat monosodic (E620). Autorii au recomandat ca măsură terapeutică diete de excludere și, uneori, efectuarea de teste de provocare cu aditivi alimentari, în cazuri de CU/angioedem refractar, care nu răspund la tratament complet H1-antihistaminic. Consensul general este că, în ceea ce privește CU, aditivii alimentari pot agrava boala, dar aceștia sunt rareori cauza sa exclusivă.

Patogenia urticariei

Un mecanism patogenetic unic pentru toate formele de urticarie nu a putut fi evidenţiat, însă se consideră că mastocitul este celula centrală în patogeneza acestei boli. Manifestările urticariei pot fi produse prin mecanisme imunologice (implicând toate cele patru tipuri de reacții de hipersensibilitate) sau non-imunologice. Cascada citokinică duce în final la generarea diverșilor mediatori vasoactivi, dintre care cel mai cunoscut este histamina. Dintre terapiile anticitokinice au fost încercate cu un succes relativ terapia anti-TNF-a, eficientă la 60% dintre pacienții cu CU spontană care nu au răspuns anterior la terapia anti-H15 și anti-IL-1 în UC asociată sindroamelor autoinflamatorii.

Pe lângă mecanismele patogenice larg cunoscute, trebuie să avem în vedere că, uneori, mastocitele pot fi activate şi prin mecanisme autoalergice/autoimune: anticorpi IgG funcționali se fixează la receptorul IgE (FceRI), conținut predominant din cadrul subclaselor 1 și 3. Reticularea receptorului IgE determină activarea mastocitelor și secreția, apoi, analog, reticularea IgE prin antigen. Secreția de histamină, leucotriene, citokine și chemokine conduce la o reacție asemănătoare cu reacția alergică de fază târzie. Infiltrarea perivasculară este exprimată ca un efect „infiltrativ” de lungă durată (4-36 de ore). Anticorpul legat la receptori IgE cel mai frecvent blochează legarea IgE (în mod competitiv), dar ocazional este necompetitiv (în funcție de locul de interacțiune cu subunitatea a). Autoanticorpii patogeni sunt de tip IgG1 şi/sau IgG3, IgG4 - extrem de rar, iar IgG2 anti-alfa Rc nu eliberează histamina, sunt doar în reacţii fals pozitive.

Biopsia

Ca metodă invazivă de diagnostic, biopsia cutanată obiectivează, în cazul urticariei, infiltrat perivascular non-necrotic, menţinerea integrităţii vasculare, dar şi predominanţa limfocitelor de tip CD4(+), cu celule TH1 şi TH2. Nu vor fi prezente ca elemente definitorii bazofilele, iar un număr mai mare de neutrofile şi eozinofile semnifică mai degrabă o urticarie autoimună decât o urticarie cronică idiopatică.

Sindromul metabolic - element de risc

Adipokinele joacă un rol-cheie în răspunsul imun şi în inflamația asociată cu UC idiopatică (CIU). Această condiţie este asociată cu un răspuns imun alterat, legat de inflamația sistemică cronică. Adiponectina, un veritabil antiinflamator, are un nivel semnificativ inferior în serul pacienților cu CIU, pacienții având astfel un dezechilibru de adipokine pro- și antiinflamatorii. Astfel se explică apariţia urticariei recurente la pacienţii cu exces ponderal şi/sau dislipidemii.

Argumente

Urticaria idiopatică cronică cu argumente pentru urticarie autoimună a fost raportată ca fiind asociată cu o formă de boală mai extinsă şi mai rezistentă la antihistaminice. Astfel, testarea autoimunităţii în unele forme de urticarie idiopatică cronică poate ajuta la identificarea cauzei principale a bolii, dar nu este esențială pentru managementul clinic al urticariei. Studiile au sugerat un mecanism autoimun care stă la baza fiziopatologiei CIU în până la 50% dintre pacienți. Autoanticorpii legaţi la lanțul alfa al receptorului de mare afinitate IgE (Fcer1alfa) au fost cel mai frecvent implicaţi în patogeneza leziunilor.

S-a observat, de asemenea, o asociere între CIU și anticorpii tiroidieni la aproximativ 15-25% dintre pacienți. Deși fiziopatologia din spatele acestei asocieri rămâne neclară, există un consens că, probabil, reprezintă un epifenomen în aceste cazuri. Mulți clinicieni au folosit testul autolog de piele de ser sau al altor markeri, cum ar fi anticorpii antinucleari (ANA) sau anticorpi antitiroidieni (ATA) şi teste multiple de eliberare a histaminei din bazofil, pentru a evidenţia puntea de legătură cu autoimunitatea. S-a emis ipoteza că un screening mai cuprinzător de biomarkeri autoimuni ar spori capacitatea de a prezice severitatea bolii în CIU.

CIU are o prevalență estimată de 0,5% până la 5%, iar impactul ei de 15-25% din populație face ca această afecţiune să nu mai treacă neobservată în practica clinică. Se crede că are cel mai mare impact asupra calității vieții dintre toate bolile alergice și că este similară în severitate cu bolile arterelor coronare. În privinţa terapiei, ghidurile actuale recomandă o abordare etapizată folosind antihistaminice nonsedative-H1 până la o creştere de 4 x doza ca terapie inițială, completată cu antagoniștii H2 și antileucotrienă. Aceste medicamente sunt, în general, bine tolerate şi folosite de majoritatea pacienților pentru a obține controlul simptomatologiei. Un subgrup de pacienţi (sever afectaţi) pot fi refractari la aceste medicamente convenționale. Ei necesită imunomodulatori (ciclosporină, tacrolimus sau micofenolat), corticosteroizi sistemici și, eventual, omalizumab.
 

Asset 1

Este o provocare a determina care pacienţi vor rămâne „controlaţi” sau „refractari” la terapia convențională de la bun început. În acest scop, mai multe studii au încercat să identifice markerii de severitate care pot ajuta la prezicerea cursului bolii.

Mecanismele patogenice

Se împart în două categorii:

1. Imunologice - IgE mediate (alimentară, muşcături de insecte, aeroalergeni), anafilaxia indusă de efort, urticaria fizică (presiune, vibraţii, raze solare, frig) şi non-IgE mediată de CIC, boala serului, infecţii.

2. Non-imunologice - activarea mastocitelor non-IgE mediate, reacţii anafilactice, urticaria cronică idiopatică.

Epidemiologie - populaţie pediatrică

La copii este citată o prevalenţă de 6-7% în populaţia generală, majoritatea exprimând forme acute de boală. Manifestările apar mai ales la copiii de sex masculin de vârstă şcolară şi preşcolară, mult mai rar la sugarii de sub 1 an. Posibila subevaluare rezultă din faptul că, de multe ori, părinţii nu consultă un specialist, observând leziunile şi identificând cauza probabilă în mod greşit.

Urticaria - clasificare în practica clinică

Din punct de vedere clinic, urticaria poate fi încadrată după cum reiese din tabelul 1.
Clasificarea urticariei
Scorul de evaluare a severităţii urticariei

Clasificare etiopatogenică

Implică următoarele tipuri de urticarie, în funcţie de etiologie:

  • Urticaria comună (acută, cronică, episodică).
  • Urticaria fizică (dermografism, urticaria la presiune cu debut întârziat, urticaria colinergică, urticaria la frig, urticaria la soare, urticaria aquagenică).
  • Urticaria vasculitică - angioedemul fără urticarie (deficitul inhibitorului C1-esterază, C1-esterază nefuncţional), urticaria de contact (sindroame autoinflamatorii).

Antihistaminice utilizate în tratamentul CU
Diagnosticul urticariei

Anamneza. Se vor lua în considerare istoricul personal şi familial privind vârsta, circumstanţele de apariţie a erupţiei, durata, caracterul sezonier, modalităţile de evoluţie sub tratament, dacă erupţia urticariană se însoţeşte sau nu de angioedem.

Examenul fizic. Se va remarca un dermografism important la aceşti pacienţi; putem avea în vedere şi efectuarea de teste alergologice (pacientul nu trebuie să fie sub tratament fără antihistaminic sau/şi corticoterapie).

Manifestări clinice

Examinarea tegumentelor şi mucoaselor va descrie tipul, forma, localizarea erupţiei, eventuala prezenţă a angioedemului, dar şi simptomele asociate (urticaria poate fi parte a reacţiei anafilactice - se caută hipotensiunea, stridorul sau wheezingul, dificultăţi de deglutiţie, dureri abdominale, participare articulară).

Scorul de activitate

Poate fi calculat cu o intensitate de la 0 la 6, după cum reiese dintr-un ghid al World Allergy Organization (WAO), având în vedere criterii subiective declarate de pacienţi.

Durata urticariei cronice

Autorii studiilor de specialitate au încercat să stabilească sau, mai bine spus, să estimeze durata urticariei cronice. Concluziile au arătat că până la jumătate din cazuri se vor rezolva (tratate sau nu) în decurs de 6 luni de la debut, alţi 20% din pacienţi vor prezenta ameliorare sau dispariţie a simptomelor la 3 ani, 20% la 5 ani, iar sub 2% vor prezenta simptomatologie şi după 25 de ani de la debutul primelor manifestări.

Investigaţii paraclinice

Cuprind dozarea IgE, testare cutanată sau RAST (dacă se poate asocia cu alimente, medicamente, venin de insecte sau latex), efectuarea de culturi bacteriene (pacienţi cu istoric de febră, odinofagie), profil tiroidian - anticorpi antimicrozomali, antitiroglobulină - la pacienţi cu istoric familial de tulburări endocrine sau semne de hipotiroidism. Dozarea inhibitorului de C1 esterază, C3, C4 se impune la pacienţi cu istoric familial de angioedem. Examenul coproparazitologic la pacienţi care consumă carne insuficient gătită sau la cei cu istoric de contact dovedit cu paraziţi poate elucida uneori etiologia urticariei. Anticorpii antinucleari și sumarul de urină trebuie investigate la pacienţi cu artrită, fotosensibilitate sau alte semne de boală de colagen. Hemograma şi dozarea sindromului inflamator au importanţă în special la pacienţi cu istoric de boală inflamatorie, însă se recomandă recoltarea de rutină a acestor parametri în toate formele de urticarie. Aglutininele la rece sau crioproteinele trebuie investigate la pacienţi cu alergie la frig.

Alte teste utile includ testele de provocare cutanată - pentru alergia la factori fizici - căldură, rece, presiune. Biopsia cutanată, fără a constitui o investigaţie obligatorie, este necesară mai ales în urticaria vasculitică. Jurnalul alimentar ţinut pe 2-4 săptămâni poate confirma sau infirma alergia la anumite alimente, fiind astfel un instrument important şi la îndemână în dovedirea unui factor alimentar determinant al simptomatologiei.
Pacient de 1 an şi 2 luni, cu urticarie recidivantă - formă severă

Diagnostic diferenţial

Se face cu unele forme de vasculită şi poliarterită (pe baza dozării de autoanticorpi, a apariţiei manifestărilor sistemice, durata acestora fiind exclusă ca etiologie). Dermatita herpetiformă (la un copil între 3 și 7 ani, predominant pe umeri, coate, genunchi) este astfel exclusă din diagnostic. Larva migrans cutanată (cu context de expunere la parazit) poate, uneori, să păcălească ochiul clinicianului. Mastocitoza sistemică (ce apare la câteva luni de viaţă şi se caracterizează prin depunerea mastocitelor în derm, măduva hematogenă şi în tractul gastrointestinal) este o afecţiune gravă şi, de regulă, biopsia cutanată elucidează diagnosticul.

Leziuni ce mimează urticaria (pseudourticarie):

  • Exantem maculopapular (viral, medicamentos)
  • Dermatita urticariană
  • Eritemul multiform
  • Reacţii la muşcături de insecte („urticarie papulară”)
  • Vasculita leucocitoclastică (include vasculita urticariană)
  • Erupţii polimorfe la expunere la lumină
  • Sindroame autoinflamatorii (Muckle-Wells).

Tratament

Tratamentul de primă linie al CU se bazează pe antihistaminice de generația a doua; cu toate acestea, la unii pacienți, este necesară asocierea de medicamente antiinflamatoare sau imunosupresoare, pe lângă utilizarea promițătoare a agenților imunobiologic activi, cum ar fi omalizumab.